胰島素抵抗及藥物治療

胰島素抵抗及藥物治療

精選課件糖尿病的癥狀多尿多飲皮膚搔癢體重減輕多食疲乏精選課件

定義糖尿病(Diabetesmellitus)一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用引起的臨床綜合征以胰島素分泌和胰島素作用缺陷或兩者同共引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等代謝紊亂以高血糖為主要臨床特征急性高血糖易引起酮癥酸中毒或高滲性昏迷長(zhǎng)期慢性高血糖可引起多器官損害、功能失調(diào)，尤其是眼、腎、神經(jīng)、心臟和血管精選課件2型糖尿病的高危人群缺乏運(yùn)動(dòng)肥胖遺傳

生產(chǎn)過(guò)重嬰兒的母親老年精選課件糖尿病的危害急性并發(fā)癥： 主要由于血糖過(guò)高或其它代謝紊亂所致，包括酮癥酸中毒等。慢性并發(fā)癥： -各種感染 -血管病變微血管病變大血管病變精選課件2型糖尿病與嚴(yán)重的微血管和

大血管并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)視網(wǎng)膜病,青光眼或白內(nèi)障腎病神經(jīng)病變微血管病變大血管病變腦血管疾病冠狀動(dòng)脈疾病外周血管疾病WorldHealthOrganization/InternationalDiabetesFederation,1999.DiabetesCare2001;24(Suppl1):S5–S20.慢性并發(fā)癥的危害2型糖尿病患者與正常人群各類(lèi)嚴(yán)重疾病的患病率比較

心腦血管疾病失明尿毒癥截肢3倍

25倍

17倍

5-7倍

精選課件

糖尿病的慢性并發(fā)癥

是對(duì)糖尿病患者的生命和生活質(zhì)量的最大威脅！精選課件糖尿病前期——糖調(diào)節(jié)受損（IGR）

精選課件糖調(diào)節(jié)受損（IGR）有兩種狀態(tài)：空腹血糖受損（ImpairedFastingGlucose,IFG)及糖耐量受損(ImpairedGlucoseTolerance,IGT，原稱(chēng)糖耐量減退或糖耐量低減)。IFG及IGT可單獨(dú)或合并存在精選課件IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)

（靜脈血漿糖值）7.8-<11.1<6.1IGT<7.86.1-<7.0IFG≥11.1≥7.0糖尿病7.8-<11.16.1-<7.0IFG+IGTIGR<7.8<6.1正常2小時(shí)血漿糖(mmol/l)空腹血漿糖(mmol/l)精選課件糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)

兒童的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人一致3.口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)2.空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)或1.糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)或精選課件診斷標(biāo)準(zhǔn)的解釋糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時(shí)間或OGTT中2小時(shí)血糖值空腹指至少8小時(shí)內(nèi)無(wú)任何熱量攝入任意時(shí)間指一日內(nèi)任何時(shí)間，無(wú)論上次進(jìn)餐時(shí)間及食物攝入量OGTT是指以75克無(wú)水葡萄糖為負(fù)荷量，溶于水內(nèi)口服(如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克)精選課件IFGIFG+IGTIGT7.06.17.811.1DM空腹血糖mmol/l負(fù)荷后2小時(shí)血糖mmol/l糖調(diào)節(jié)受損

（ImpairedGlucoseRegulation，IGR)精選課件第二相第一相（急性）基礎(chǔ)時(shí)間正常胰島素分泌曲線精選課件正常人的胰島素分泌特點(diǎn)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰腺胰島素分泌pmol/min時(shí)間精選課件CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時(shí)間(分鐘)2型糖尿病的病理生理學(xué):

餐時(shí)胰島素分泌不足nmol/L精選課件血糖評(píng)價(jià)指標(biāo)空腹血糖 FPG餐后血糖 PPG糖基化血紅蛋白 HbA1c精選課件血糖控制目標(biāo)（亞太地區(qū)2002第三版）血糖(mmol/L)HbA1c(%)

空腹：4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5

理想尚可差（ADA2003年）餐前：<6.15.0–7.2<5.0或>8.3

睡前：<6.76.1–8.3<6.1或>10.0<6.0<7.0>8.0血糖(mmol/L)HbA1c(%)正常目標(biāo)調(diào)整治療方案精選課件胰島素抵抗和-細(xì)胞功能減退造成了2型糖尿病胰島素抵抗(機(jī)體對(duì)胰島素的反應(yīng)減退)2型糖尿病(高血糖)-細(xì)胞功能減退(機(jī)體胰島素生成不足)過(guò)早死亡,

主要由心血管疾病引起精選課件胰島素抵抗肝糖生成內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖內(nèi)源性胰島素IGT

4—7年“診斷糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000顯性糖尿病2型糖尿病的自然病程微血管大血管精選課件2型糖尿病的發(fā)展

2型糖尿病IGT糖代謝受損正常血糖代謝胰島素敏感性胰島素分泌大血管疾病

30%50-100%50%

50%70-100%40%

70%150%10%

100%100%Adaptedfrom:Groop.Etiologyofnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.HormoneRes.1997;22:131-156精選課件總之，胰島素抵抗可發(fā)生在非常早階段，并貫穿疾病整個(gè)過(guò)程。精選課件什么是胰島素抵抗?胰島素抵抗指的是機(jī)體對(duì)胰島素的生物反應(yīng)減退1胰島素抵抗是大多數(shù)2型糖尿病患者的主要病因2胰島素抵抗

減慢了

脂肪和骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取速度但

增加了

肝臟的葡萄糖釋放和脂肪組織的游離脂肪酸釋放

1.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21(2):310–3142.Beck-NielsenH,GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–17213.BloomgardenZT.ClinTher1998;20(2):216–231精選課件如何測(cè)胰島素抵抗鉗夾試驗(yàn)HOMA-IR精選課件Euglycemic-HyperglycemicClampMinutesPlasmaGlucose(mmol/L)PlasmaInsulin(μU/mL)0306090120Glucoseinfusionrate(Mg/kg/min)Insulinaction=steadystateglucoseinfusionrate精選課件HomeostasisOptimalModelAssessmentforInsulinAction

HOMAIR

insulin(U/ml)xglucose(mmol/L)Insulinresistance=------------------------------------------------- 22.5

精選課件磺酰脲類(lèi)與苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰島素脂肪血糖胃腸道胰腺肌肉肝臟胰島素傳統(tǒng)的治療方法

不能直接針對(duì)胰島素抵抗二甲雙胍抑制肝糖分解-糖苷酶抑制劑延緩胃腸道碳水化合物的消化和吸收精選課件目前治療不能維持血糖的長(zhǎng)期控制UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837–853.傳統(tǒng)治療強(qiáng)化治療高于正?；€6.2%觀察年份0 3 6 9 121598760HbA1c(%)精選課件大量研究表明，大約92%2型糖尿病病人中發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗任何形式的治療均只能使之部分逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗可出現(xiàn)于2型糖尿病的早期胰島素抵抗可以作為2型糖尿病的預(yù)測(cè)因子胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵精選課件文迪雅全新的胰島素增敏劑精選課件文迪雅:馬來(lái)酸羅格列酮中國(guó)糖尿病治療領(lǐng)域第一個(gè)國(guó)家級(jí)一類(lèi)新藥2000年4月獲得國(guó)家專(zhuān)利局批準(zhǔn)的化合物及合成方法兩項(xiàng)專(zhuān)利,保護(hù)期均為20年精選課件文迪雅作用機(jī)理示意圖在非糖尿病患者，胰島素與受體的結(jié)合可以使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)存在胰島素抵抗時(shí)，由于GLUT-4（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子）數(shù)量的減少，細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取減少水平降低文迪雅在細(xì)胞核中結(jié)合并激活PPARγ受體，增強(qiáng)了胰島素在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)，使GLUT-4的數(shù)量增加導(dǎo)致葡萄糖攝取增加，循環(huán)中的血糖和胰島素精選課件00.050.10.150.20.250.30.350.4較基值的平均變化(umol葡萄糖/分鐘/kgFFM/mU/L)安慰劑n=17RSG4mgbdn=14誤差柱=SEp=0.002p=0.988+91%文迪雅提高胰島素敏感性(正常血糖鉗夾)治療:16周CareyD.DiabResClinPract2000;50(suppl1):P311精選課件文迪雅增加胰島素敏感性

-HOMA分析PatelJ,WestonW&HemyariP.EndocrineSociety81stAnnualMeeting1999;470:AbstractP3–153.-10-5051015202530胰島素敏感性的變化(%)25%-8%文迪雅8mg/天安慰劑精選課件文迪雅單藥治療精選課件精選課件-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5***與安慰劑相比HbA1c的平均變化-100-80-60-40-20020-75.9-57.7-1.54-1.21Pateletal.Diabetes1998;47(Supplement1):A17(Abstract0067).*P=0.0001與安慰劑相比*文迪雅4mg/天文迪雅8mg/天文迪雅單獨(dú)治療可顯著降低

空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c與安慰劑相比FPG的平均變化(mg/dl)精選課件Charbonneletal.Diabetes1999;48(Supplement1):A114–A115.文迪雅長(zhǎng)期持續(xù)控制血糖水平

的效果優(yōu)于格列本脲治療周數(shù)格列本脲平均FPG(mg/dl)0246812162638520120140160180200220文迪雅8mg/天*P=0.033精選課件Cranmeretal.Diabetologia1999,inpress文迪雅改善肥胖和

非肥胖患者的血糖控制>27kg/m2<27kg/m2安慰劑FPG的平均變化(mg/dl)20-60-50-40-30-20-10010文迪雅4mg/天文迪雅8mg/天精選課件加用文迪雅患者的血糖控制明顯優(yōu)于磺酰脲類(lèi)或二甲雙胍單藥治療精選課件文迪雅與二甲雙胍合用可改善

血糖控制-HbA1C

-0.50.00.51.0N=33926周*-1.0HbA1C(%)平均變化-1.5-0.560.45-0.78二甲雙胍+安慰劑二甲雙胍+文迪雅4mg/天二甲雙胍+文迪雅8mg/天FonsecaV,BiswasN&SalzmanA.Once-dailyrosiglitazone(RSG)incombinationwithmetformin(MET)effectivelyreduceshyperlycemiainpatientswithtype2diabetes.Diabetes1999;48(Supplement1):A100(Abstract0431)*同二甲雙胍+安慰劑組比P<0.0001*精選課件文迪雅與磺酰脲類(lèi)合用可改善血糖控制-HbA1C21-1-0.50N=531-1.5HbA1C(%)同基礎(chǔ)值相比的變化(%)-2-1.4-0.4-1.9磺脲類(lèi)+安慰劑磺脲類(lèi)+文迪雅4mg/天磺脲類(lèi)+文迪雅8mg/天P=0.0021P<0.0001P<0.0001Zhux,etal.Avandia132Study.abstractposter(0624)ICE2000精選課件文迪雅長(zhǎng)期控制血糖全新的作用機(jī)理，直接降低胰島素抵抗，改善β細(xì)胞功能文迪雅單藥治療提供長(zhǎng)期良好血糖控制加用文迪雅,患者的血糖控制明顯優(yōu)于磺酰脲類(lèi)或二甲雙胍單藥治療精選課件RaskinP,etal.DiabetesCare2001;24:1226–1232.胰島素+安慰劑(HbA1c

基線8.9%;n=103)胰島素+文迪雅4mg/天(HbA1c

基線9.1%;n=106)胰島素+文迪雅8mg/天(HbA1c

基線9.0%;n=103)與對(duì)照比較與基線水平比較誤差線=SE–2.0–1.5–1.0–0.50.00.51.0HbA1c與基線水平的變化(%)P<0.0001P<0.0001–2.0–1.5–1.0–0.50.00.51.0胰島素組HbA1c與基線水平的變化(%)P=0.2032P<0.0001P<0.00011.5文迪雅/胰島素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)HbA1c的控制精選課件文迪雅

減少并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素

并具有延緩糖尿病進(jìn)程的潛力

精選課件BalkauB&Eschw?geE.Diabetes,ObesityandMetabolism1999;1(Supplement1):S23–S31.正常男性2型糖尿病男性患者死于冠心病相對(duì)危險(xiǎn)性2型糖尿病男性患者心血管疾病

死亡危險(xiǎn)性是正常者2-3倍43.532.521.510.50Whitehallstudyn=10,086Parisstudyn=6,908Helsinkistudyn=655精選課件心臟疾病神經(jīng)病變腎臟疾病眼疾患AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:296–309.2型糖尿病并發(fā)癥的治療花費(fèi)01,0002,0003,0004,0005,0006,0007,0008,000百萬(wàn)(美元)美國(guó)1997:1000億美元占醫(yī)療花費(fèi)10%精選課件HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998診斷后的年數(shù)?-Cell

功能(%)UKPDS中患者的?-細(xì)胞功能變化-12-10-8-6-4-20246020406080100精選課件胰島素抵抗可促使b-

細(xì)胞功能進(jìn)行性下降b-細(xì)胞功能紊亂

高血糖(“葡萄糖毒性”)胰島素抵抗

FFA和

TG(“脂毒性”)精選課件文迪雅減少人類(lèi)2型糖尿病中的

游離脂肪酸(ITT,LOCF,ErrorBars=SE)治療周數(shù)024681216263852平均游離脂肪酸(mmolL-1)0.00.60.70.80.91.0文迪雅4mg文迪雅8mg格列本脲Dataonfile.SmithKlineBeecham精選課件文迪雅1年單藥治療與SU對(duì)比:內(nèi)源胰島素水平的變化JonesNPetal.Diabetologia1999;42(Suppl1):A229,Abs859胰島素胰島素原32–33裂解胰島素原*

P<0.0001格列本脲最適劑量(n=203)文迪雅4mg(n=195)文迪雅8mg(n=189)平均內(nèi)源胰島素和胰島素原(%由基線改變)-40-30-20-100102030******Intent-to-treatpopulation精選課件傳統(tǒng)的心血管疾病危險(xiǎn)因素體重與脂肪分布血脂血壓內(nèi)皮功能與微量蛋白尿精選課件文迪雅使內(nèi)臟脂肪下降–45–40–35–30–25–20–15–10–50內(nèi)臟脂肪下降(cm2)KelleyDE,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A35.患者接受治療4個(gè)月MET2g/天(n=12)文迪雅8mg/天

(n=11)精選課件HDL預(yù)測(cè)心血管危險(xiǎn)性退伍軍人高密度脂蛋白研究(VA-HIT):6%HDL 22%心梗或冠心病死亡

31%甘油三酯對(duì)結(jié)局沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值A(chǔ)daptedfromMillerM.AmJCardiol2000;86(Suppl1):23–27.n=45HDL基線=46.6mg/dl文迪雅治療后的患者8mg/天治療時(shí)間(周)平均HDL(mg/dl)012284052647688100042444648505254565860誤差線=SE20%文迪雅對(duì)HDL的長(zhǎng)期影響GlaxoSmithKline.Dataonfile.精選課件AdaptedfromStJohnSuttonM,etal.DiabetesCare2002;25:2058–2064.收縮壓舒張壓與GLY相比，24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓的變化(mmHg)–3–2–101234文迪雅(8mg/天)n=63GLY(平均10.5mg/天)

n=665n=203；52周*P<0.05與GLY相比**誤差線=SD文迪雅：

治療2型糖尿病超過(guò)52周對(duì)血壓的影響精選課件UKPDS6.DiabetesRes1990;13:1–11.MogensenC.Diabetologia1999;42:263–285.WestonW.Diabetes2001;50(Suppl2):A134.2型糖尿病中微量白蛋白尿的意義白蛋白尿和微量蛋白尿是腎病的表現(xiàn)，是心血管疾病的重要預(yù)測(cè)因素微量蛋白尿與心血管疾病危險(xiǎn)增加和死亡增加密切相關(guān)微量蛋白尿和內(nèi)皮功能障礙相關(guān)精選課件文迪雅對(duì)尿白蛋白/肌酐比值的影響格列苯尿(meandose10.5mg/天)文迪雅(8mg/天)誤差線=95%CI治療52周AdaptedfromBakrisG.JHumHypertens[inpress].所有患者

(n=121)–30–25–20–15–10–50ACR的平均變化(%)ACR52周時(shí)的平均變化(%)–60–50–40–30–20–100–35–40–45–70–80基線微量蛋白尿的患者(n=30)總結(jié)：

文迪雅有效改善代謝綜合征降低胰島素抵抗持續(xù)、有效控制血糖降低血壓改善脂質(zhì)代謝異常增加HDL增加大而有疏松的LDL改善脂質(zhì)分布降低微量蛋白尿精選課件非傳統(tǒng)的心血管疾病危險(xiǎn)因素PAI-1的增加與心血管疾病相關(guān)急性心?；颊逷AI-1活性增加凝血因子的增加與代謝綜合征相關(guān)2型糖尿病血小板聚集和粘附增加ReavenG.PhysRev1995;75:473–486.DavidsonM.AmJMed1995;99:420–426.FreedM.Diabetologia2000:43(Suppl1):A267.精選課件PAI-1增加預(yù)測(cè)心血管疾病的危險(xiǎn)性Th?gersenAM,etal.Circulation1998;98:2241–2247.PAI-1(范圍e,g/L)心梗的相對(duì)危險(xiǎn)度(與PAI-15.8g/l相比)403215.85.9–7.98.0–13.513.6n=234P=0.002t檢驗(yàn)精選課件2型糖尿病PAI-1增加AdaptedfromFestaA,etal.ArteriosclerThrombVascBiol1999;19:562–568.誤差線=SEn=1,551*P<0.001所有對(duì)比PAI-1抗原(ng/ml)35030252015105葡萄糖耐量正常葡萄糖耐量異常2型糖尿病***文迪雅對(duì)PAI-1的效果AdaptedfromFreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.26周的平均變化(%)SU+安慰劑SU+文迪雅8mg/天PAI-1活性–40–30–20–10010203040n=114*P=0.006與安慰劑相比*誤差線=95%CIKullerLH,etal.AmJEpidemiol1996;144:537–547.RidkerPM,etal.NEnglJMed1997;336:973–979.LiuzzoG,etal.NEnglJMed1994;331:417–424.PradhanAD,etal.JAMA2001;286:327–334.RidkerPM,etal.NEnglJMed2002;347:1557-1565.C反應(yīng)蛋白(CRP)的重要性是心血管疾病的危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)未來(lái)的心肌梗死預(yù)測(cè)不穩(wěn)定性心絞痛的不良臨床結(jié)局預(yù)測(cè)2型糖尿病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素CRP較LDL預(yù)測(cè)心血管疾病事件的危險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)精選課件安慰劑n=95文迪雅8mg/天n=134文迪雅4mg/天n=124治療26周C-反應(yīng)蛋白–60基線水平的平均變化(%)0–10–20–30–40–50誤差線=95%CI*P<0.05與所有基線和安慰劑比較文迪雅對(duì)2型糖尿病C反應(yīng)蛋白的影響AdaptedfromHaffnerS,etal.Circulation2002;106:679–684.精選課件動(dòng)脈粥樣硬化的其他危險(xiǎn)因素反應(yīng)性活化氧簇(ROS)：氧化“生物學(xué)大分子”的分子，導(dǎo)致氧化應(yīng)激預(yù)示內(nèi)皮功能障礙與動(dòng)脈粥樣硬化單核細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)物蛋白-1(MCP-1)：對(duì)單核細(xì)胞特異的化學(xué)誘導(dǎo)物早期動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素刺激氧化型LDL的產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)：斑塊脆性的標(biāo)志，破裂危險(xiǎn)增加纖維帽結(jié)構(gòu)變?nèi)酰z原崩潰精選課件MohantyP,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A109.文迪雅參與降低動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中

的相關(guān)因素n=11*P<0.05與基線比較文迪雅4mg/天治療6周–40–30–20–100基線水平的變化(%)生成活性氧簇(ROS)MCP-1CRP***精選課件文迪雅降低MMP-9誤差線=95%CIHaffnerS.Circulation2002;106:679–684.*P<0.05與安慰劑比較安慰劑n=88文迪雅4mg/天or8mg/天n=24826周基線水平的變化(%)–24–20–16–12–8–404812*精選課件AdaptedfromLawRE,etal.Circulation.2000;101:1311-1318.0204060801003H-合成胸腺嘧啶脫氧核苷(%bFGF-刺激)bFGF0.11510文迪雅(μmol/L)*???n=4*P<0.05單獨(dú)與bFGF相比?P<0.001單獨(dú)與bFGF相比bFGF=基本成纖維因子文迪雅對(duì)人類(lèi)冠脈平滑肌細(xì)胞

增殖的作用精選課件1HaffnerS,etal.Circulation2002;106:679–684.2FreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.3NataliA,etal.