心功能不全治療的進(jìn)展朱俊

心功能不全治療的進(jìn)展朱俊第1頁(yè)/共107頁(yè)心功能不全治療的進(jìn)展第2頁(yè)/共107頁(yè)有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展第3頁(yè)/共107頁(yè)有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展第一階段（解剖學(xué)階段）：

——20世紀(jì)70年代以前

——認(rèn)識(shí)形成心衰的疾病

——心衰是心肌收縮功能不足所致

——治療：強(qiáng)心藥（洋地黃）和利尿第二階段（血流動(dòng)力學(xué)階段）：

——20世紀(jì)70年代至90年代

——認(rèn)識(shí)心衰的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制

——心衰中前后負(fù)荷的作用

——治療：血管擴(kuò)張劑和非洋地黃正性肌力藥物第4頁(yè)/共107頁(yè)有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展第三階段（神經(jīng)體液階段）：

——20世紀(jì)90年代以后

——認(rèn)識(shí)交感、副交感系統(tǒng)在心衰中的作用

——認(rèn)識(shí)RAS系統(tǒng)在心衰中的作用

——認(rèn)識(shí)許多新的內(nèi)分泌因子

——認(rèn)識(shí)到心衰的代償因素的持續(xù)存在會(huì)走向反面，成為預(yù)后的不利因素

——治療：對(duì)ACEI治療心衰的重新認(rèn)識(shí)，β-阻滯劑的臨床應(yīng)用第四階段（分子生物學(xué)階段？）：

——基因在心衰中的改變

——基因治療？心肌細(xì)胞移植?第5頁(yè)/共107頁(yè)有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展有關(guān)心衰的研究向兩個(gè)方面發(fā)展：微觀方面：心衰發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制及基因治療宏觀方面：大規(guī)模臨床試驗(yàn)(循證醫(yī)學(xué))——新藥的臨床評(píng)價(jià)

——老藥的重新評(píng)價(jià)

——新治療方法的評(píng)價(jià)

——觀察重點(diǎn)為預(yù)后指標(biāo)：總死亡率、心臟病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活質(zhì)量等第6頁(yè)/共107頁(yè)急性左心衰治療中的一些問(wèn)題第7頁(yè)/共107頁(yè)急性左心衰治療中的一些問(wèn)題藥物治療的選擇一般措施：吸氧，體位，嗎啡等利尿劑：在三大類藥物中首選

——作用：利尿，血管擴(kuò)張（靜脈為主），減輕前負(fù)荷

——制劑：襻利尿劑，如速尿40～200mg血管擴(kuò)張劑：無(wú)禁忌癥時(shí)立即應(yīng)用

——硝酸甘油：用于冠心病心衰，小劑量減輕前負(fù)荷，大劑量也可降低后負(fù)荷

——硝普鈉：用于其它心衰，冠心病心衰單用硝酸甘油效果不好，合并高血壓等情況，可與硝酸甘油合用第8頁(yè)/共107頁(yè)急性左心衰治療中的一些問(wèn)題藥物治療的選擇洋地黃制劑：用于收縮功能不全，竇性心律時(shí)應(yīng)放在血管擴(kuò)張劑后使用，在快速房顫或房撲時(shí)應(yīng)早用（房撲效果可能不好）非洋地黃類正性肌力藥物：在前述措施無(wú)效時(shí)使用

——擬交感胺：多巴胺，多巴酚丁胺

——磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)其它：氨茶堿類，激素類等第9頁(yè)/共107頁(yè)急性左心衰治療中的一些問(wèn)題急性心肌梗死并左心衰中洋地黃的應(yīng)用問(wèn)題動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在冠狀動(dòng)脈閉塞早期，洋地黃無(wú)增加心室功能的作用

——正常心肌已處于最大被刺激狀態(tài)

——缺血心肌對(duì)洋地黃不起反應(yīng)

——正常心肌與缺血心肌運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)

——梗死數(shù)日后可顯示滿意的作用臨床應(yīng)用指征：

——AMI合并心衰和快速房顫（房撲）

——AMI合并心衰但為竇律時(shí)不宜應(yīng)用

——遠(yuǎn)期應(yīng)用較急性期作用明顯，但不改善預(yù)后第10頁(yè)/共107頁(yè)急性左心衰治療中的一些問(wèn)題急性左心衰的特殊療法氣管插管并終末正壓通氣:——機(jī)制：防止肺泡塌陷，增加氣體交換，減少間質(zhì)水腫

——適應(yīng)癥：經(jīng)藥物治療無(wú)效的急性肺水腫，伴有明顯CO2潴留，經(jīng)各種治療后PAWP＞18mmHg，經(jīng)呼吸器50%氧通氣后PaO2＜60mmHg——終止標(biāo)準(zhǔn)：50%O2,PEEP=0,PaO2>80mmHg;PAWP<18mmHg

——不利作用：胸腔內(nèi)壓上升，靜脈回流受阻，心排血量下降，血壓下降第11頁(yè)/共107頁(yè)急性左心衰治療中的一些問(wèn)題急性左心衰的特殊療法血液濾過(guò)（CAVH，CVVH）：

——機(jī)制：體外除去過(guò)多的細(xì)胞外液，降低前負(fù)荷

——適應(yīng)癥：經(jīng)藥物、PEEP或IABP后PAWP＞18mmHg；伴有嚴(yán)重浮腫；稀釋性低鈉；伴有腎功能不全機(jī)械輔助循環(huán)：

——IABP：用于AMI并嚴(yán)重心衰和心源性休克，手術(shù)后低心排血量

——左心輔助泵：當(dāng)PAWP＞18mmHg，CI＜1.8L/min.kg，平均動(dòng)脈壓＜65mmHg時(shí)考慮應(yīng)用第12頁(yè)/共107頁(yè)關(guān)于洋地黃在心衰中的應(yīng)用第13頁(yè)/共107頁(yè)關(guān)于洋地黃在心衰中的應(yīng)用至今已應(yīng)用200余年心臟病的病種已經(jīng)發(fā)生了明顯的變化洋地黃對(duì)竇性心律的作用不一致，無(wú)法用心率來(lái)判定藥物有無(wú)作用，而伴有竇性心律的心衰已經(jīng)占了主導(dǎo)地位已經(jīng)認(rèn)識(shí)到收縮功能不全和舒張功能不全的區(qū)別，有了比較可靠的區(qū)別二者的檢測(cè)方法需要對(duì)洋地黃在竇性心律心衰中的作用進(jìn)行重新評(píng)價(jià)第14頁(yè)/共107頁(yè)洋地黃研究組實(shí)驗(yàn)（DIG）

NEngJMed1997;336:525-533目的：評(píng)價(jià)地高辛對(duì)竇性心律心衰病人死亡率和發(fā)病率的作用觀察疾病:充血性心力衰竭設(shè)計(jì):隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心試驗(yàn)病人：6800例LVEF≤0.45，988例LVEF＞0.45，所有病人都是竇性心律，都有心衰治療：地高辛或安慰劑隨訪：37個(gè)月（28～58個(gè)月）伴隨治療：鼓勵(lì)用轉(zhuǎn)換酶抑制劑第15頁(yè)/共107頁(yè)洋地黃研究組實(shí)驗(yàn)（DIG）

結(jié)果:LVEF≤0.45組第16頁(yè)/共107頁(yè)洋地黃研究組實(shí)驗(yàn)（DIG）在LVEF＞0.45組，二組死亡率相同結(jié)論：在心衰（LVEF≤0.45）中，地高辛使住院率和因心衰惡化住院率降低。死亡率、心肌缺血和心律失常的發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)異目前的看法：地高辛可以用于收縮功能不全，可用于改善癥狀和生活質(zhì)量。不宜用于舒張功能不全第17頁(yè)/共107頁(yè)非洋地黃正性肌力藥物第18頁(yè)/共107頁(yè)非洋地黃正性肌力藥物分類：擬交感胺：多巴胺、多巴酚丁胺、對(duì)羥苯心胺、吡丁醇、舒喘寧、左旋多巴磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)胰高血糖素1.6-二磷酸果糖第19頁(yè)/共107頁(yè)非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺機(jī)制：作用于心肌的β1受體而發(fā)揮正性肌力作用腎上腺素、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素因正性速率作用，強(qiáng)烈的血管收縮或血管舒張作用，不利于心衰的治療

第20頁(yè)/共107頁(yè)非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺多巴胺：

——作用機(jī)制：有劑量依賴性

——指征：各種心衰，包括手術(shù)后低心排血量，但不主張用于急性腎衰無(wú)尿的治療

——用法：根據(jù)指征決定用量，可與硝普鈉，硝酸甘油，氨力農(nóng)，多巴酚丁胺合用第21頁(yè)/共107頁(yè)非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺多巴酚丁胺：

——機(jī)制：作用于心肌的β1受體和α受體，無(wú)多巴胺受體作用

——作用：提高心排血量，減低外周阻力，心率增加作用較輕，無(wú)腎動(dòng)脈擴(kuò)張作用

——指征：各種心衰，包括手術(shù)后低心排血量

——用法：2.5μg/分.公斤開(kāi)始，逐漸加量，最大可達(dá)15μg/分.公斤，可與多巴胺、硝普鈉、氨力農(nóng)等同用

——副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜長(zhǎng)時(shí)間使用第22頁(yè)/共107頁(yè)非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺其他β1受體興奮劑

——對(duì)羥苯心安：靜脈15μg/分.公斤，口服30～200μg/日

——吡丁醇：口服20mgtid——舒喘寧：口服4～8mgtid——間羥舒喘寧：口服2.5～5mgtid——左旋多巴：0.25tid，同時(shí)服用VitB610mgtid

以上藥物均無(wú)確切的療效和副作用評(píng)價(jià)，目前已基本不用第23頁(yè)/共107頁(yè)非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑作用機(jī)制：抑制細(xì)胞膜上的磷酸二酯酶F-III，cAMP降解減少，cAMP增加，心肌內(nèi)鈣內(nèi)流增加而產(chǎn)生正性肌力作用氨力農(nóng)：

——作用：心臟：正性肌力作用，降低心肌氧耗量，對(duì)心率、心電圖無(wú)影響。血管：直接擴(kuò)張作用

——血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)：PAWP↓，CO↑。SVR↓，PVR↓，右房壓↓，血壓輕度↓。作用在用藥后120分鐘最明顯第24頁(yè)/共107頁(yè)非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)：

——指征：各種心衰，包括術(shù)后低心排血量

——用法：負(fù)荷量：0.5～1.0mg/kgiv

維持量：5～10μg/min.kg

無(wú)口服制劑

——副作用：少數(shù)病人有低血壓，室性心律失常，長(zhǎng)期用血小板減少第25頁(yè)/共107頁(yè)非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)：第二代產(chǎn)品

——作用：與氨力農(nóng)相似。作用比氨力農(nóng)強(qiáng)15～20倍，半衰期僅2小時(shí)

——血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)：與氨力農(nóng)相似，心率輕度上升，作用在用藥后15分鐘最明顯

——指征：同氨力農(nóng)

——用法：負(fù)荷量：25～75μg/kgiv

維持量：0.375～0.75μg/min.kgiv——有口服制劑，但目前已不提倡使用第26頁(yè)/共107頁(yè)P(yáng)ROMISE

NEngJMed1991;325:1468-1475目的：評(píng)價(jià)米力農(nóng)在嚴(yán)重慢性心衰病人中對(duì)生存的作用觀察疾?。撼溲孕牧λソ咴O(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)病人：1088例慢性心衰病人，心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)，LVEF≤0.35隨訪：1天～20月，平均6.1月治療：米力農(nóng)10mgqid或安慰劑第27頁(yè)/共107頁(yè)P(yáng)ROMISE結(jié)果

——總死亡率：米力農(nóng)組30%，安慰劑組24%，米力農(nóng)使死亡率增加28%（p=0.038）

——米力農(nóng)組心臟病死亡率增加34%（p=0.016）

——米力農(nóng)組住院明顯多于安慰劑組（44%vs39%，p=0.041）

——任何亞組分析中均未見(jiàn)到米力農(nóng)對(duì)生存有有益作用

——米力農(nóng)組心血管副作用（低血壓，暈厥等）明顯多于安慰劑組（8%vs3.8%，p=0.002），在Ⅳ級(jí)心功能者副作用明顯多于安慰劑組結(jié)論：長(zhǎng)期米力農(nóng)治療增加嚴(yán)重心衰病人的死亡率和發(fā)病率第28頁(yè)/共107頁(yè)非洋地黃正性肌力藥物目前應(yīng)用情況：

——僅使用擬交感藥物和磷酸二酯酶抑制劑

——僅使用靜脈制劑

——僅用于急性心衰或慢性心衰的短期治療

——一般不作為首選，在利尿，血管擴(kuò)張劑，洋地黃的基礎(chǔ)上使用第29頁(yè)/共107頁(yè)轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用第30頁(yè)/共107頁(yè)轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用機(jī)制：

——抑制AgI轉(zhuǎn)變成AgII，抑制緩激肽的降解，增加前列環(huán)素的水平。效應(yīng)為擴(kuò)張外周小動(dòng)脈和靜脈系統(tǒng)，減輕心臟的前后負(fù)荷

——抑制AgII的不利作用：如局部組織的纖維化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡

——減少醛固酮的分泌，改善水鈉潴留，長(zhǎng)期應(yīng)用有利尿作用，減少醛固酮受體所致的小動(dòng)脈收縮作用

——有助于糾正心衰患者的低血鉀，低血鎂，降低心律失常的發(fā)生率

——抑制局部組織的RAS系統(tǒng)，可使肥厚的心肌回縮，防止心室構(gòu)型重塑

——抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，降低兒茶酚胺水平

——長(zhǎng)期應(yīng)用可穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)，改善內(nèi)皮功能，降低循環(huán)內(nèi)皮素和其他血管收縮物質(zhì)的水平第31頁(yè)/共107頁(yè)轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用ACEI在心肌梗死后應(yīng)用的裨益：

——LVEDP下降，改善內(nèi)膜下灌注

——影響冠脈張力，減少缺血事件

——冠脈壁增厚減慢

——抑制膠原的早期增長(zhǎng)，減少構(gòu)型重塑第32頁(yè)/共107頁(yè)轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用早期的臨床試驗(yàn)CONSENSUSI

(NEngJMed1987;316:1429-1435)——253例心功能Ⅳ級(jí)病人，隨機(jī)應(yīng)用依那普利或安慰劑，隨訪188天

——用藥組總死亡率下降27%（39.4%vs54.0%，p=0.003）V-HeFTII（NEngJMed1991;325:303-310)

——804例病人，隨機(jī)應(yīng)用依那普利或消心痛加肼苯達(dá)嗪，隨訪2年

——依那普利組總死亡率下降28%（18%vs25%，p=0.016）第33頁(yè)/共107頁(yè)轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用早期的臨床試驗(yàn)SOLVD（NEngJMed1992;327:685-691)——2569例病人，用依那普利（10mgbid）或安慰劑，隨訪41.4月

——用藥組總死亡率下降16%（35.2%vs39.7%，p=0.0036）

——心血管死亡下降18%（p=0.002），心衰死亡下降26%（p＜0.0001）

——因心衰死亡+住院減少40%第34頁(yè)/共107頁(yè)SAVE

NEngJMed1992;327:669-677目的：觀察開(kāi)博通是否降低心肌梗死后伴左室功能不全病人的死亡率和發(fā)病率病人：2231例急性心肌梗死3～16天病人，LVEF≤0.40，無(wú)活動(dòng)心肌缺血和明顯心衰癥狀隨訪：24～60月，平均42月治療：開(kāi)博通12.5mgtid開(kāi)始，逐漸加至50mgtid，或安慰劑。病人可以接受溶栓、阿司匹林或β-阻滯劑第35頁(yè)/共107頁(yè)SAVE結(jié)果：

——用藥組總死亡率下降19%（20%vs25%，p=0.019）

——用藥組心血管死亡降低21%（p=0.014）

——用藥組心衰死亡降低36%（p=0.032）

——對(duì)洋地黃和利尿劑無(wú)效的心衰用藥組減少37%（p＜0.001）

——用藥組再梗死降低25%（11.9%vs15.2%，p=0.015）結(jié)論：在急性心肌梗死后無(wú)癥狀的左室功能不全者中，不論病人是否接受溶栓、β-阻滯劑或阿司匹林，長(zhǎng)期開(kāi)博通治療死亡率及發(fā)病率均較低第36頁(yè)/共107頁(yè)轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用CONSENSUSII試驗(yàn)得出陰性結(jié)果：

——6090例急性心肌梗死者隨機(jī)用依那普利或安慰劑，隨訪6個(gè)月

——試驗(yàn)提前結(jié)束

——總死亡率用藥組10.2%，安慰劑組9.4%（p=0.26）

——因心衰死亡者用藥組4.3%，安慰劑組3.4%——因心衰加重需換藥者用藥組達(dá)30%，低血壓副作用明顯高于安慰劑組第37頁(yè)/共107頁(yè)轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用其他試驗(yàn)結(jié)果第38頁(yè)/共107頁(yè)轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用目前應(yīng)用狀況：

——適用于所有左室收縮功能不全，不論有無(wú)癥狀

——適用于舒張功能不全（特別是高血壓所致者）

——特別適用于交感活性高和AgII水平高者

——應(yīng)與利尿劑合用

——強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期應(yīng)用的效益第39頁(yè)/共107頁(yè)轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用注意的問(wèn)題：

——低血壓的不良作用。應(yīng)調(diào)整利尿劑和其他血管擴(kuò)張劑的劑量，盡量不要減少ACEI的劑量

——不要用于單純瓣膜狹窄性疾病

——腎功能損害。輕度穩(wěn)定的Cr↑，可在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)用藥

——咳嗽發(fā)生率20%，5%需停藥第40頁(yè)/共107頁(yè)血管緊張素受體拮抗劑與心衰在動(dòng)物和心衰病人中，AT1受體拮抗劑產(chǎn)生的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)與ACEI相似無(wú)緩激肽增加的作用，但在心衰中是有利還是不利不詳避免了某些ACEI類藥物的副作用，特別是咳嗽對(duì)部分藥物進(jìn)行了治療心衰的試驗(yàn)，結(jié)果不完全一致第41頁(yè)/共107頁(yè)ELITE1

Lancet1997;349:747-752比較洛沙坦和開(kāi)博通在老年心衰病人中的療效和安全性722例65歲以上心衰病人，隨機(jī)接受洛沙坦或開(kāi)博通洛沙坦組總死亡率明顯低于開(kāi)博通組（4.8%vs8.7%，p=0.035）洛沙坦明顯減少總住院率（22.2%vs29.7%，p=0.014）因不良反應(yīng)停藥者洛沙坦組明顯少，無(wú)因咳嗽停藥者心功能改善和猝死率二組相似本試驗(yàn)的初級(jí)終點(diǎn)不是總死亡率；洛沙坦減少死亡+心衰的作用只有統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)意義（p=0.075）第42頁(yè)/共107頁(yè)ELITE2

Lancet2000；355:1568-9

目的是證實(shí)在心衰患者中，洛沙坦在改善生存和耐受性方面是否優(yōu)于開(kāi)博通3152例60歲以上，心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)病人，LVEF≤0.40，隨機(jī)接受洛沙坦或開(kāi)博通。平均隨訪555天總死亡率二組無(wú)異（11.7%vs10.4%，p=NS）猝死或心臟驟停二組無(wú)異（9.0%vs7.3%）洛沙坦組因副作用停藥者明顯少于開(kāi)博通組（9.7%vs14.4%，p＜0.001），咳嗽明顯少于開(kāi)博通（0.3%vs2.7%）第43頁(yè)/共107頁(yè)Val-HeFT

待發(fā)表目的：接受常規(guī)治療（ACEI，利尿劑，β-阻滯劑）基礎(chǔ)上加用血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，與安慰劑比較在降低心衰患者死亡率、病殘率及癥狀、體征和生活質(zhì)量方面的差異病人：5010例，在16個(gè)國(guó)家300個(gè)臨床中心隨訪27個(gè)月。其中93%接受ACEI治療結(jié)果：

——纈沙坦組死亡+病殘率較安慰劑組下降13.3%（28.8%vs32.1%，p=0.009）

——纈沙坦明顯減少心衰住院率達(dá)27.5%（13.9%vs18.5%，p=0.00001）

——纈沙坦明顯改善患者的生活質(zhì)量，延緩心衰的進(jìn)展，明顯改善NYHA分級(jí)第44頁(yè)/共107頁(yè)轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用心衰時(shí)醛固酮拮抗劑的應(yīng)用：心衰時(shí)醛固酮的不利作用

——鈉潴留

——鉀、鎂缺失

——心肌膠原增生

——心室肥厚

——心肌去甲腎上腺素釋放

——內(nèi)皮功能異常

——HDL-C下降第45頁(yè)/共107頁(yè)轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用心衰時(shí)醛固酮拮抗劑的應(yīng)用：應(yīng)用ACEI時(shí)可發(fā)生醛固酮“逃逸”現(xiàn)象：

——非AgII依賴

——可能的影響因素：促腎上腺皮質(zhì)激素、心房利鈉肽、血鉀、HDL降低使用醛固酮拮抗劑螺旋內(nèi)酯可能有益經(jīng)過(guò)初步試驗(yàn)，即使小劑量螺旋內(nèi)酯也能產(chǎn)生作用（25mg/日）第46頁(yè)/共107頁(yè)RALES

NEnglJMed1999;341:709-7171663例嚴(yán)重心衰病人，LVEF≤0.35。病人均使用ACEI、襻利尿劑，多數(shù)使用洋地黃治療：隨機(jī)使用安體舒通（25mgqd）或安慰劑觀察終點(diǎn)：總死亡率隨訪時(shí)間：24個(gè)月試驗(yàn)提前結(jié)束第47頁(yè)/共107頁(yè)RALES

NEnglJMed1999;341:709-717結(jié)果：

——用藥組總死亡率（包括疾病逐漸進(jìn)展死亡和猝死）下降30%（35%vs46%，p＜0.001）

——因心衰惡化住院用藥組下降35%——用藥組NYHA分級(jí)明顯改善

——男性乳房增生或乳房疼痛用藥組10%——高血鉀發(fā)生率二組無(wú)異結(jié)論：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用醛固酮拮抗劑螺旋內(nèi)酯可減少嚴(yán)重心衰病人的發(fā)病率和死亡率第48頁(yè)/共107頁(yè)β-阻滯劑在心衰中的應(yīng)用第49頁(yè)/共107頁(yè)β-阻滯劑治療心衰的機(jī)制心衰時(shí)，交感張力增高，β-受體密度下調(diào)，心肌內(nèi)源兒茶酚胺合成減少。β-阻滯劑可逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程第50頁(yè)/共107頁(yè)心衰患者與健康人1

、2密度比較1

806040200健康人心衰患者******P0.05**P=NS

2受體密度（fmol/mg)Bristowetal1990第51頁(yè)/共107頁(yè)β-阻滯劑治療心衰的機(jī)制β-阻滯劑可減慢心率，保證充盈β-阻滯劑可降低心肌氧耗量，使缺血改善β-阻滯劑有降壓作用，可用于高血壓合并心衰β-阻滯劑有一定抗心律失常作用第52頁(yè)/共107頁(yè)β-阻滯劑治療心衰的機(jī)制心衰時(shí)，交感張力增高，可激活RAS系統(tǒng)，產(chǎn)生不利作用。β-阻滯劑可逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程β-阻滯劑可改善舒張功能第53頁(yè)/共107頁(yè)β-受體阻滯劑在心衰中的應(yīng)用情況Waagstein于1975年第一次報(bào)告在7例病人中普萘洛爾靜注改善心衰的癥狀I(lǐng)kram于1981年第一次進(jìn)行了雙盲交叉試驗(yàn),觀察擴(kuò)張性心肌病中β-阻滯劑治療的經(jīng)驗(yàn)

80年代初，在B-HAT試驗(yàn)中，首次觀察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛爾可減少死亡率和猝死率第54頁(yè)/共107頁(yè)B-HAT試驗(yàn)?zāi)康模杭毙孕募」Ｈ蟪Ｒ?guī)服用普萘洛爾 是否可明顯降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天隨機(jī)分為 普萘洛爾組和安慰劑組隨訪：27個(gè)月治療：普萘洛爾劑量：180-240mg/日第55頁(yè)/共107頁(yè)B-HAT試驗(yàn)結(jié)果第56頁(yè)/共107頁(yè)MDC

Lancet1993;342:1441-1446第一個(gè)關(guān)于β-阻滯劑的隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心試驗(yàn)病人：383例擴(kuò)張型心肌病治療：美托洛爾5mgbid開(kāi)始，逐漸加至100～150mg/日，或安慰劑結(jié)果：

——初級(jí)終點(diǎn)（死亡+心臟移植）治療組較安慰劑組降低34%（p=0.058）

——二組死亡率相差不大（10%vs11.9%）

——治療組LVEF明顯增加，生活質(zhì)量明顯改善結(jié)論：美托洛爾可被很好耐受，可改善癥狀和心功能，但不降低死亡率第57頁(yè)/共107頁(yè)β-受體阻滯劑在心衰中的應(yīng)用情況先后有美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、布新洛爾等進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)對(duì)死亡率的影響不一大多數(shù)試驗(yàn)證實(shí)β-阻滯劑可減少心衰病人猝死第58頁(yè)/共107頁(yè)心衰病人應(yīng)用β-受體阻滯劑

多中心臨床試驗(yàn)中死亡率結(jié)果第59頁(yè)/共107頁(yè)β-受體阻滯劑

多中心臨床試驗(yàn)中猝死的發(fā)生率第60頁(yè)/共107頁(yè)

1995年以來(lái)，已有5個(gè)大系列隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，有4個(gè)在美國(guó)，1個(gè)在澳大利亞-新西蘭，評(píng)價(jià)了卡維地洛對(duì)1500名心衰患者治療6~18個(gè)月的療效。大多數(shù)患者在接受了利尿劑、ACEI和地高辛的基礎(chǔ)上使用卡維地洛，均取得顯著療效卡維地洛治療心衰的臨床試驗(yàn)第61頁(yè)/共107頁(yè)卡維地洛心衰試驗(yàn)

NEngJMed1996;334:1349-1355觀察疾?。撼溲孕牧λソ吣康模涸u(píng)價(jià)卡維地洛在慢性心衰病人中對(duì)生存和住院的影響設(shè)計(jì)：隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心試驗(yàn)病人：1094例，應(yīng)用利尿劑、ACEI≥2月，心衰癥狀持續(xù)≥3月，LVEF≤0.35隨訪：6個(gè)月治療：卡維地洛6.25mgbid開(kāi)始，12.5～50mgbid或安慰劑第62頁(yè)/共107頁(yè)卡維地洛心衰試驗(yàn)

結(jié)果：①開(kāi)放期5.6%因副作用退出②總死亡率安慰劑組7.8%，卡組3.2%，降低65%（p＜0.001）③心衰死亡安慰劑組3.3%，卡組0.7%④猝死安慰劑組3.8%，卡組1.7%⑤住院安慰劑組19.6%，卡組14.1%，減少27%（p=0.036）⑥死亡+住院安慰劑組24.6%，卡組15.8%，降低38%（p＜0.001）結(jié)論：在接受地高辛、利尿劑和ACEI的心衰病人中，卡維地洛減少死亡的危險(xiǎn)和因心血管原因的住院第63頁(yè)/共107頁(yè)新近的β受體阻滯劑評(píng)價(jià)生存試驗(yàn)（BEST）并未觀察到β受體阻滯劑布新洛爾對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能與布新洛爾（和美托洛爾及卡維地洛不同）有內(nèi)在擬交感活性作用有關(guān)在MERIT－HF研究中，NYHAIV級(jí)心衰患者的病死率雖然在美托洛爾組顯著低于安慰劑組（15.9％對(duì)21.1％），但死亡和住院率的綜合終點(diǎn)在美托洛爾組卻比安慰劑組更高（47.8％對(duì)43.4％）

β受體阻滯劑治療嚴(yán)重心衰的療效尚不肯定β-阻滯劑治療嚴(yán)重心衰第64頁(yè)/共107頁(yè)COPERNICUS觀察疾?。簢?yán)重心力衰竭目的：觀察卡維地洛在嚴(yán)重心衰病人中的作用設(shè)計(jì)：隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心試驗(yàn)病人：缺血和非缺血性嚴(yán)重心力衰竭（NYHAIV級(jí)，LVEF<0.25）患者2289例，隨機(jī)分成卡維地洛組（n=1156）和安慰劑組（n=1133）隨訪：29個(gè)月治療：卡維地洛起始劑量為3.125mgBid，每?jī)芍軇┝考颖吨?.25mgBid,12.5mgBid,或若能耐受直至目的劑量25mgBid第65頁(yè)/共107頁(yè)COPERNICUS結(jié)果：①死亡率：安慰劑組病死率為18.5％，卡維地洛組為11.4％，降低35％（P<0.0002）②1000例嚴(yán)重心衰患者接受卡維地洛治療3年，可挽救200例患者的生命③亞組分析結(jié)果一致，特別是對(duì)一極高危亞組（LVEF<0.15，多次住院）患者，卡維地洛也同樣有效④獨(dú)立的資料安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議該研究于2000年3月提前結(jié)束結(jié)論：卡維地洛可明顯降低嚴(yán)重心衰病人的死亡率。建議所有心衰病人都應(yīng)試用β-阻滯劑，且劑量應(yīng)達(dá)到本試驗(yàn)的目標(biāo)第66頁(yè)/共107頁(yè)

-受體阻滯劑治療心衰的適應(yīng)癥

所有因左心室收縮功能障礙造成的

心衰患者，如果沒(méi)有用藥禁忌或不能耐受藥物治療，都應(yīng)該接受

受體阻滯劑(另加ACE抑制劑)的治療可用于舒張功能不全80–85%

心衰患者可以接受

受體阻滯劑治療第67頁(yè)/共107頁(yè)心衰時(shí)應(yīng)用-受體阻滯劑的注意事項(xiàng)

在利尿劑，ACE抑制劑（洋地黃）的基礎(chǔ)上使用選擇具有脂溶性和α-受體阻滯作用而無(wú)內(nèi)源性擬交感作用者

從小劑量開(kāi)始，逐漸加至靶劑量

在病人能夠耐受的基礎(chǔ)上堅(jiān)持治療，要有長(zhǎng)期打算。

用β-阻滯劑后出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩的問(wèn)題第68頁(yè)/共107頁(yè)心功能不全與心律失常第69頁(yè)/共107頁(yè)心功能不全與心律失常

美國(guó)300萬(wàn)心衰患者，死亡率20萬(wàn)/年，其中40%為猝死

心功能不全時(shí)復(fù)雜室性心律失常的發(fā)生率很高

復(fù)雜心律失常是心衰患者的獨(dú)立死亡預(yù)告因子第70頁(yè)/共107頁(yè)心功能不全與心律失常心衰時(shí)心律失常發(fā)生的機(jī)制：

——心肌缺血

——心肌炎癥

——室壁運(yùn)動(dòng)異常：室壁瘤對(duì)猝死的預(yù)告價(jià)值高于LVEF——神經(jīng)-激素的激活：交感神經(jīng)系統(tǒng)活性↑，RAS系統(tǒng)活性↑，抗利尿激素分泌↑

第71頁(yè)/共107頁(yè)心功能不全與心律失常心衰時(shí)心律失常發(fā)生的機(jī)制：

——低鉀，低鎂：血鉀3.1～4.1，室顫發(fā)生率與血鉀負(fù)相關(guān)。血鉀＜3.1，30%有室顫。服利尿劑患者65%心肌內(nèi)鎂含量下降——藥物因素：利尿劑：RAS活性↑，低鉀，交感活性↑洋地黃：各種心律失常非洋地黃類正性肌力藥物：可引起室性心律失常第72頁(yè)/共107頁(yè)心功能不全與心律失常心衰時(shí)抗心律失常藥物作用的變化

——藥效學(xué)：療效隨左心功能不全程度而降低。LVEF＜0.30，很少有預(yù)期療效，不能預(yù)防猝死

——藥代動(dòng)力學(xué)：吸收減少，分布下降，清除減慢，半衰期可成倍延長(zhǎng)，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間延長(zhǎng)，穩(wěn)態(tài)血濃度增高。有些藥物與洋地黃有相互作用，與低血鉀協(xié)同

——促心律失常作用第73頁(yè)/共107頁(yè)CAST

NEnglJMed,1991,324:781-788

NEnglJMed,1992,327：227-233

觀察疾?。汗谛牟〔⑹倚孕穆墒СＤ康模涸谛募」Ｋ啦∪酥?，評(píng)價(jià)抑制無(wú)癥狀或輕癥室性心律失常是否可降低心律失常死亡設(shè)計(jì)：隨機(jī)，開(kāi)放-雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心試驗(yàn)病人：2309例心肌梗死后6天～2年，室早≥6次/小時(shí)，梗死后90天以上者要求LVEF≤0.40治療：開(kāi)放期15天，使用3種抗心律失常藥中的一種（英卡尼，氟卡尼或莫雷西嗪），使室早減少≥80%，室速減少≥90%，然后進(jìn)入隨機(jī)第74頁(yè)/共107頁(yè)CAST結(jié)果（1）

——1498例被分配在英卡尼和氟卡尼或安慰劑組

——總死亡率安慰劑組3.0%，用藥組7.7%，RR=2.5——心律失常死亡安慰劑組1.2%，用藥組4.5%，RR=3.6——用藥組因心臟驟停需心肺復(fù)蘇者是安慰劑組的2.38倍

——任何亞組分析均揭示用藥組死亡率高于安慰劑組第75頁(yè)/共107頁(yè)CAST結(jié)果（2）

——1374例進(jìn)入莫雷西嗪試驗(yàn)

——14天心臟驟停安慰劑組0.5%，用藥組2.6%，RR=5.6——2年生存率二組無(wú)異

——莫雷西嗪組非致命性副作用明顯多于安慰劑組第76頁(yè)/共107頁(yè)CAST結(jié)論：在心肌梗死半輕度室性心律失?；颊咧?/p>

——英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但卻使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高

——莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，長(zhǎng)期服用對(duì)預(yù)后無(wú)任何益處第77頁(yè)/共107頁(yè)心功能不全與心律失常胺碘酮的臨床應(yīng)用：

——70年代初作為抗心絞痛藥物問(wèn)世

——70年代中期發(fā)現(xiàn)其抗心律失常作用

——70年代末在歐洲上市

——80年代初美國(guó)發(fā)現(xiàn)大劑量應(yīng)用的不可接受的副作用，包括肺間質(zhì)纖維化

——80年代中期，胺碘酮跌入谷底

——CAST試驗(yàn)后，對(duì)其進(jìn)行了重新評(píng)價(jià)，開(kāi)始大規(guī)模應(yīng)用

——2000年國(guó)際心肺復(fù)蘇指南，確立了本藥的地位：在心衰時(shí)作為心律失常的首選藥第78頁(yè)/共107頁(yè)ATMA總死亡率研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)總括相關(guān)性檢驗(yàn)P=0.030異源性檢驗(yàn)P=0.058比數(shù)比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.87(95%Cl0.78~0.99)第79頁(yè)/共107頁(yè)心律失常/猝死研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)總括相關(guān)性檢驗(yàn)P=0.00026異源性檢驗(yàn)P=0.24比數(shù)比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.71(95%Cl0.59~0.85)ATMA第80頁(yè)/共107頁(yè)ATMA

結(jié)論：對(duì)新近有心肌梗塞或心力衰竭的患者預(yù)防性應(yīng)用胺碘酮可減少其心律失常/猝死的發(fā)生率，并減少13%的總死亡率第81頁(yè)/共107頁(yè)目的：評(píng)價(jià)低劑量胺碘酮治療嚴(yán)重充血性心衰的臨床療效

設(shè)計(jì)：多中心、前瞻性的隨機(jī)研究研究對(duì)象：516例常規(guī)治療的慢性充血性心衰病人(左室射血分?jǐn)?shù)≤0.35)研究方法：隨機(jī)分成二組：

——胺碘酮組260例：除一般抗心衰治療外，負(fù)荷量600mg/日×14天，維持量300mg/日2年

——對(duì)照組256例：接受一般抗心衰治療隨訪時(shí)間：2年GESICA

Lancet1994；344：493-498

第82頁(yè)/共107頁(yè)結(jié)果：總死亡率

——胺碘酮顯著降低總的死亡危險(xiǎn)28%

GESICA090180270360450540630720隨訪時(shí)間（天）存活率胺碘酮安慰劑Log-ranktestp=0.0240.400.450.500.550.600.650.700.750.800.850.900.951.00第83頁(yè)/共107頁(yè)GESICA結(jié)果：因心衰惡化的死亡和猝死

——胺碘酮降低因心衰惡化的死亡危險(xiǎn)23%(圖A)

——胺碘酮降低猝死的危險(xiǎn)27%(圖B)隨機(jī)分組后天數(shù)Bp=0.16胺碘酮安慰劑0180360540720Ap=0.16安慰劑胺碘酮0.650.700.750.800.850.900.951.000180360540存活率第84頁(yè)/共107頁(yè)結(jié)果：亞組人群死亡

——胺碘酮降低無(wú)室速人群死亡危險(xiǎn)24.5%(圖A)

——胺碘酮降低室速人群死亡危34%(圖B)GESICAA0.30.40.50.60.70.80.910180360540720存活率

p=0.16胺碘酮安慰劑0.30.40.50.60.70.80.910180360540720Bp=0.05胺碘酮安慰劑隨機(jī)分組后天數(shù)第85頁(yè)/共107頁(yè)結(jié)果：

——

胺碘酮改善心功能至少一個(gè)級(jí)別(P<0.03)

——

胺碘酮降低死亡和心衰住院的危險(xiǎn)31%(P<0.01)胺碘酮早期、持續(xù)地降低嚴(yán)重心衰病人的死亡率和住院率。GESICA第86頁(yè)/共107頁(yè)SWORD觀察疾病：充血性心力衰竭目的：在心肌梗死后伴左室功能不全的病人中評(píng)價(jià)d-索他洛爾降低死亡率的作用設(shè)計(jì)：隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心試驗(yàn)病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF≤0.40，心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)隨訪：平均148天治療：d-索他洛爾100～200mgbid或安慰劑第87頁(yè)/共107頁(yè)SWORD結(jié)果：第88頁(yè)/共107頁(yè)SWORD結(jié)果：

——非致命性心臟事件二組發(fā)生率相當(dāng)

——索他洛爾的副作用在LVEF0.31～0.40的病人中較LVEF≤0.30的病人常見(jiàn)

——因d-索他洛爾使死亡率增加，試驗(yàn)提前結(jié)束結(jié)論：在心肌梗死和左室射血分?jǐn)?shù)下降的病人中，d-索他洛爾增加總死亡率和心臟死亡，可能系心律失常死亡所致第89頁(yè)/共107頁(yè)心功能不全與心律失常心衰時(shí)心律失常的治療

——早期預(yù)防：AMI后及時(shí)溶栓，PTCA，心肌炎抗炎治療等

——消除促發(fā)因素：減少缺血，降低交感興奮性，抑制RAS系統(tǒng)，防止低血鉀

——減少藥物促發(fā)的心律失常

——酌情使用抗心律失常藥第90頁(yè)/共107頁(yè)心功能不全與心律失常室性心律失常從預(yù)后的角度分為：

——良性：不伴有器質(zhì)性心臟病的室性心律失常

——潛在惡性：有器質(zhì)性心臟病，心律失常為室早，短陣室速

——惡性：有器質(zhì)性心臟病，心律失常為持續(xù)室速或室顫第91頁(yè)/共107頁(yè)心功能不全與心律失常良性室性心律失常的治療原則：

——可以不治療

——若有緊張或焦慮癥狀，可用對(duì)癥或用β-阻滯劑

——可短期用抗心律失常藥，控制癥狀，以利病人逐漸適應(yīng)。不宜用胺碘酮等藥物

——對(duì)特發(fā)室速可考慮介入治療第92頁(yè)/共107頁(yè)心功能不全與心律失常潛在惡性室性心律失常的治療原則：

——注意基礎(chǔ)疾病的治療

——如無(wú)禁忌癥，從β-阻滯劑開(kāi)始治療

——若心律失常明顯，可考慮胺碘酮

——不宜用Ⅰ類抗心律失常藥惡性室性心律失常的治療原則：