心境穩(wěn)定劑在雙相障礙管理中的價(jià)值

心境穩(wěn)定劑在雙相障礙管理中的價(jià)值第1頁/共41頁主要內(nèi)容波動(dòng)性心境是雙相障礙的主要特征心境穩(wěn)定劑是減少心境波動(dòng)的基礎(chǔ)主要心境穩(wěn)定劑比較第2頁/共41頁主要內(nèi)容波動(dòng)性心境是雙相障礙的主要特征心境穩(wěn)定劑是減少心境波動(dòng)的基礎(chǔ)主要心境穩(wěn)定劑比較第3頁/共41頁雙相障礙是一種多維度的疾病亞癥狀的躁狂(輕躁狂)

躁狂發(fā)作抑郁發(fā)作躁狂發(fā)作緩解期亞癥狀的抑郁(惡劣心境)第4頁/共41頁雙相障礙起病癥狀多樣KoukopoulosA,etal.JAffectDisord.

2013;151(1):105-10.抑郁發(fā)作起始躁狂/輕躁狂發(fā)作起始發(fā)生率第5頁/共41頁雙相障礙的心境極性波動(dòng)頻率高BirmaherB,etal.DevPsychopathol.

2006;18(4):1023-35.每年心境極性波動(dòng)頻率超過5次患者超過60%每年心境極性波動(dòng)頻率（次/年）患者百分比第6頁/共41頁雙相障礙患者2年隨訪中各種狀態(tài)的時(shí)間百分比TohenM.AmJPsychiatry2003;160:2099-107.2年隨訪中一半時(shí)間存在癥狀波動(dòng)第7頁/共41頁病程中抑郁癥狀占大多數(shù)146例雙相Ⅰ型患者，隨訪12.8年83例雙相Ⅱ型患者，隨訪13.4年占周數(shù)%Judd

LL,etal.ArchGenPsychiatry.

2002.59(6):530-7.Judd

LL,etal.ArchGenPsychiatry.

2003;60(3):261-9無癥狀抑郁輕躁狂/躁狂快速循環(huán)/混合第8頁/共41頁雙相抑郁間接經(jīng)濟(jì)成本更為顯著2009年美國的雙相患者直接和間接費(fèi)用的估算表明，雙相障礙給個(gè)人和社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且間接費(fèi)用約為直接費(fèi)用的4倍。MillerS,etal.JAffectDisord.2014;169Suppl1:S3-11間接費(fèi)用（生產(chǎn)力喪失）：$120billion(79%)直接費(fèi)用：$31billion(21%)對(duì)間接費(fèi)用的影響：抑郁相>躁狂/輕躁狂相對(duì)直接費(fèi)用的影響：躁狂/輕躁狂相>抑郁相第9頁/共41頁不使用心境穩(wěn)定劑是雙相抑郁患者

心境波動(dòng)的重要原因中國58.9%的精神科醫(yī)生認(rèn)為不使用心境穩(wěn)定劑是雙相抑郁患者轉(zhuǎn)躁的重要原因針對(duì)我國大陸具有副高或正高職稱的精神科醫(yī)生的調(diào)查，n=56金衛(wèi)東,等.山東精神醫(yī)學(xué),2004,17(3):129-32.58.9%第10頁/共41頁延遲使用心境穩(wěn)定劑增加自殺風(fēng)險(xiǎn)Nery-FernandesF,etal.JAffectDisord.

2012;136(3):1082-7.自殺比例從第一次發(fā)作到第一次使用心境穩(wěn)定劑的時(shí)間（年）第11頁/共41頁主要內(nèi)容波動(dòng)性心境是雙相障礙的主要特征心境穩(wěn)定劑是減少心境波動(dòng)的基礎(chǔ)主要心境穩(wěn)定劑比較第12頁/共41頁心境穩(wěn)定劑有效抗躁狂一項(xiàng)薈萃分析，納入18項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究，涉及14256例診斷為雙相障礙Ⅰ型患者，旨在觀察包括心境穩(wěn)定劑在內(nèi)的抗躁狂藥物對(duì)急性躁狂的療效，心境穩(wěn)定劑包括鋰鹽、雙丙戊酸、卡馬西平等。主要有效性評(píng)估指標(biāo)為急性躁狂評(píng)分和有效率。YildizA,etal.PsycholMed.2015.45:299-317躁狂癥狀評(píng)分下降的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差有效率

第13頁/共41頁心境穩(wěn)定劑有效抗抑郁心境穩(wěn)定劑治療急性抑郁抑郁癥狀量表評(píng)分下降明顯，有效率顯著高于安慰劑組SelleV,etal.Pharmacopsychiatry.2014;47(2):43-52.

一項(xiàng)薈萃分析，納入24項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究，涉及7456例診斷為雙相Ⅰ型或Ⅱ型的成年患者，對(duì)包括心境穩(wěn)定劑在內(nèi)的治療雙相抑郁藥物的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。心境穩(wěn)定劑包括雙丙戊酸、鋰鹽、卡馬西平等。主要評(píng)估指標(biāo)為MADRS或HDRS治療前后差值和有效率。第14頁/共41頁使用心境穩(wěn)定劑，有效減少心境波動(dòng)宋梓祥,等.精神醫(yī)學(xué)雜志.2008.21(1):9-11.聯(lián)合心境穩(wěn)定劑患者比例P<0.01未轉(zhuǎn)相患者聯(lián)合心境穩(wěn)定劑比例顯著高于轉(zhuǎn)相患者聯(lián)合心境穩(wěn)定劑比例一項(xiàng)臨床研究，納入150例接受抗抑郁劑治療的雙相抑郁患者，旨在比較不同抗抑郁劑在雙相抑郁治療過程中轉(zhuǎn)相率的差異。結(jié)果顯示，抗抑郁治療中聯(lián)合使用心境穩(wěn)定劑有助于預(yù)防轉(zhuǎn)相。第15頁/共41頁

使用心境穩(wěn)定劑有效減少發(fā)作時(shí)間抑郁相起始使用心境穩(wěn)定劑治療期間，雙相障礙發(fā)作時(shí)間<50%的患者比例高躁狂相起始一項(xiàng)臨床研究，納入855例雙相障礙Ⅰ型或Ⅱ型患者，旨在觀察首發(fā)抑郁或躁狂發(fā)作后病程的變化。結(jié)果顯示，使用心境穩(wěn)定劑治療可以有效減少癥狀發(fā)作時(shí)間。KoukopoulosA,etal.JAffectDisord.

2013;151(1):105-10.第16頁/共41頁基于強(qiáng)有力的循證支持

心境穩(wěn)定劑被納入多國指南指南組織機(jī)構(gòu)發(fā)布年份中國中華醫(yī)學(xué)會(huì)2015；2007CANMAT&ISBD加拿大心境和焦慮治療指導(dǎo)組聯(lián)合國際雙相障礙學(xué)會(huì)2013APA美國精神病學(xué)學(xué)會(huì)2002；概覽2005WFSBP世界生物精神病學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)2012更新TMAP德克薩斯藥物治療規(guī)范2007NICE英國國立健康與臨床優(yōu)化研究所2006BAP英國精神藥理學(xué)協(xié)會(huì)2009PCN日本精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)會(huì)2012第17頁/共41頁心境穩(wěn)定劑貫穿雙相障礙治療全程中華醫(yī)學(xué)會(huì).雙相障礙防治指南,2015.全病程治療急性期鞏固期維持期藥物治療原則急性期：以藥物治療為主鞏固治療期：主要治療藥物(如心境穩(wěn)定劑)劑量應(yīng)維持急性期治療水平不變；配合心理治療十分必要；維持治療期：確診患者在第二次發(fā)作緩解后即可給予維持治療；密切觀察下適當(dāng)調(diào)整藥物劑量；去除潛在社會(huì)心理不良因素及施以心理治療由于雙相障礙幾乎終生以循環(huán)方式反復(fù)發(fā)作，其發(fā)作的頻率遠(yuǎn)較抑郁障礙為高，尤以快速循環(huán)病程者為甚。因此，雙相障礙常是慢性過程障礙，其治療目標(biāo)除緩解急性期癥狀外，還應(yīng)堅(jiān)持全病程治療原則以阻斷反復(fù)發(fā)作。中國雙相障礙防治指南第18頁/共41頁癥狀緩解后維持期

指南建議減/停非心境穩(wěn)定劑1.方貽儒,等.雙相障礙抑郁發(fā)作藥物治療專家建議.中國神經(jīng)精神疾病雜志.2013;39(7):385-90.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì).雙相障礙防治指南,2015.指南關(guān)于維持期減/停藥的建議第19頁/共41頁CANMAT2013指南對(duì)心境穩(wěn)定劑的推薦急性期治療首選躁狂單藥治療：鋰鹽，丙戊酸鹽，雙丙戊酸鹽緩釋劑，奧氮平，利培酮，喹硫平，喹硫平緩釋劑型，阿立哌唑，阿塞那平，帕利哌酮緩釋劑型與鋰鹽或丙戊酸鹽聯(lián)合治療：利培酮，喹硫平，奧氮平，阿立哌唑，阿塞那平抑郁單藥治療：鋰鹽，拉莫三嗪，喹硫平，喹硫平緩釋劑型聯(lián)合治療：鋰鹽或丙戊酸鹽+SSRI，鋰鹽+丙戊酸鹽，鋰鹽或丙戊酸鹽+安非他酮，奧氮平+SSRI維持期治療首選單藥治療：鋰鹽，拉莫三嗪（預(yù)防躁狂療效有限），丙戊酸鹽，奧氮平，喹硫平，利培酮長效制劑，阿立哌唑與鋰鹽或丙戊酸鹽聯(lián)合治療：喹硫平，利培酮長效制劑，阿立哌唑，齊拉西酮加粗字體為新推薦或推薦等級(jí)變化的藥物；CANMAT：加拿大心境和焦慮治療指導(dǎo)組；SSRI，選擇性血清素再吸收抑制劑YathamLN,etal.BipolarDisorders.2013;15:1-44.第20頁/共41頁主要內(nèi)容波動(dòng)性心境是雙相障礙的主要特征心境穩(wěn)定劑是減少心境波動(dòng)的基礎(chǔ)主要心境穩(wěn)定劑比較第21頁/共41頁探尋心境穩(wěn)定治療藥物

從上世紀(jì)40年代已開始起步我國將鋰鹽作為治療躁狂癥的重要藥物1940’sCade首先發(fā)現(xiàn)碳酸鋰能治療躁狂癥1970’s美國FDA將鋰鹽作為治療躁狂的標(biāo)志性藥物1980’s我國將鋰鹽作為治療躁狂癥的重要藥物至今臨床研究證實(shí)對(duì)急性躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作均有效，長期使用能預(yù)防復(fù)發(fā)第22頁/共41頁鋰鹽預(yù)防雙相

發(fā)作最有效MiuraT,etal.LancetPsychiatry.2014;1(5):351-9.

深藍(lán)色為任何心境事件復(fù)發(fā)，綠色為躁狂/混合發(fā)作復(fù)發(fā)，淺藍(lán)色為抑郁復(fù)發(fā)，深紅色為耐受性，淺紅色為接受度第23頁/共41頁雙相障礙維持治療：鋰鹽顯著優(yōu)于奧氮平、丙戊酸鹽、喹硫平

1995-2013年5089名雙相障礙患者的分析。以治療失敗為標(biāo)準(zhǔn)（定義為停藥或者聯(lián)用其他藥物），當(dāng)75%的患者治療失敗所需時(shí)間為：鋰鹽（2.05年）、奧氮平（1.13年）、丙戊酸鹽（0.98年）、喹硫平（0.84年）HayesJF,etal.WorldPsychiatry.2016;15(1):53-8.第24頁/共41頁藥物濃度安全范圍窄3致畸風(fēng)險(xiǎn)潛在的腎毒性甲狀腺及甲狀旁腺毒性鋰鹽治療雙相障礙存在局限與風(fēng)險(xiǎn)1.KupkaRW,etal.JClinPsychiatry.2003;64(12):1483-94.2.DelGrandeC,etal.JournalofPsychopathology2014;20:6-10.3.GeddesJR.TheLancet,2013,381(9878):1672-1682.研究表明，鋰鹽的預(yù)防作用在快速循環(huán)患者中僅為34%

1研究表明，鋰鹽治療混合型發(fā)作有效率僅為42.9%2第25頁/共41頁18年的研究發(fā)現(xiàn)：鋰與腎功能損害、甲狀腺功能減退、血鈣增高有關(guān)

60歲以下的女性更容易發(fā)生

ShineB,etal.Lancet.2015;386(9992):461-8.√第26頁/共41頁ShineB,etal.Lancet.2015;386(9992):461-8.從1982-2014年的研究發(fā)現(xiàn)：

鋰與腎功能損害、甲狀腺功能減退、血鈣增高有關(guān)

60歲以下的女性更容易發(fā)生

√第27頁/共41頁雙丙戊酸鹽是理想的心境穩(wěn)定劑1.BurtonBS.AmChemJ.1882;3:385-395.2.LempérièreT.Encephale.2001;27(4):365-72.1882年Burton首次合成11967年Meunier和Carraz發(fā)現(xiàn)丙戊酸的抗驚厥作用21968-71年Lambert證實(shí)其具有抗躁狂和預(yù)防興奮的作用1980-85年Enrich和VonZerssen在德國進(jìn)一步驗(yàn)證了這一作用1985-95年大量對(duì)照研究證實(shí)丙戊酸單藥治療躁狂的療效第28頁/共41頁中國臨床使用意向高：一項(xiàng)國內(nèi)研究顯示接受心境穩(wěn)定劑治療的雙相障礙患者中，丙戊酸鈉的使用率最高，達(dá)47.4%，鋰鹽為25.9%1嚴(yán)保平,等

中國神經(jīng)精神疾病雜志.2014;40(4):241-244.1995年2001年至今美國FDA批準(zhǔn)雙丙戊酸鹽治療躁狂發(fā)作，成為治療躁狂發(fā)作的首選抗驚厥藥中國SFDA批準(zhǔn)復(fù)方丙戊酸鈉（/丙戊酸）緩釋片近40年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，120多個(gè)國家廣泛應(yīng)用病例報(bào)告、開放研究和前瞻性對(duì)照研究一致公認(rèn)丙戊酸鹽的治療作用雙丙戊酸是理想的心境穩(wěn)定劑第29頁/共41頁BowdenCL,etal.IntClinPsychopharmacol.2010;25(2):60-7.臨床緩解：YMRS≤12，CGI-BP減分≥2P=0.025臨床有效率(%)雙丙戊酸鹽對(duì)雙相障礙躁狂相的臨床有效率顯著高于鋰鹽一項(xiàng)隨機(jī)、開放、平行的非劣效性研究，268例經(jīng)歷過躁狂或混合發(fā)作的雙相I型障礙患者隨機(jī)接受雙丙戊酸鹽(n=122，起始劑量為20mg/kg/d)或鋰鹽(n=135，800mg/d)治療12周，比較兩組藥物治療的療效和安全性，主要終點(diǎn)指標(biāo)是YMRS評(píng)分變化，在初始三周的治療上，兩者有效率相當(dāng)，在治療三月的有效率上雙丙戊酸鹽優(yōu)于鋰鹽（P=0.025）。第30頁/共41頁起始使用雙丙戊酸治療1周

即顯著改善雙相障礙患者情緒狀態(tài)WinsbergME,etal.JAffectDisord.

2001;67(1-3):207-12.抑郁

P<0.0001躁狂

P<0.05周情緒等級(jí)一項(xiàng)開放、試點(diǎn)臨床研究，納入19例雙相障礙Ⅱ型患者，旨在觀察雙丙戊酸起始治療（882mgqhs）雙相障礙的療效，為期12周。結(jié)果顯示，雙丙戊酸起始治療1周顯著改善雙相II型抑郁和躁狂情緒狀態(tài)。第31頁/共41頁雙丙戊酸有效減少雙相障礙患者情緒波動(dòng)分?jǐn)?shù)躁狂量表抑郁量表一項(xiàng)臨床研究，納入1例67歲患48小時(shí)快速循環(huán)多年的雙相障礙患者，比較治療前和使用雙丙戊酸治療4周后（1800mg/天）患者在情緒、激素和行為等方面的變化，結(jié)果顯示，雙丙戊酸有效減少雙相障礙患者躁狂和抑郁的情緒波動(dòng)。JuckelG,etal.JClinPsychiatry.

2000;61(8):585-93.

第32頁/共41頁雙丙戊酸有效減少雙相障礙患者行為波動(dòng)加速反轉(zhuǎn)數(shù)天數(shù)Dep：抑郁日Man：躁狂日雙丙戊酸治療未用藥治療手寫動(dòng)作一項(xiàng)臨床研究，納入1例67歲患48小時(shí)快速循環(huán)多年的雙相障礙患者，比較治療前和使用雙丙戊酸治療4周后（1800mg/天）患者在情緒、激素和行為等方面的變化，結(jié)果顯示，雙丙戊酸有效減少雙相障礙患者手寫運(yùn)動(dòng)的波動(dòng)。手寫運(yùn)動(dòng)JuckelG,etal.JClinPsychiatry.

2000;61(8):585-93.

第33頁/共41頁雙丙戊酸有效減少雙相障礙患者

激素水平的波動(dòng)皮質(zhì)醇人生長激素腎上腺素天數(shù)Dep：抑郁日Man：躁狂日雙丙戊酸治療未用藥治療一項(xiàng)臨床研究，納入1例67歲患48小時(shí)快速循環(huán)多年的雙相障礙患者，比較治療前和使用雙丙戊酸治療4周后（1800mg/天）患者在情緒、激素和行為等方面的變化，結(jié)果顯示，雙丙戊酸有效減少雙相障礙患者激素水平的波動(dòng)。JuckelG,etal.JClinPsychiatry.

2000;61(8):585-93.

第34頁/共41頁雙丙戊酸較鋰鹽治療躁狂/混合發(fā)作：

臨床治愈率更高BowdenCL,etal.IntClinPsychopharmacol.2010，25（2）：60-67.P=0.025一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放性實(shí)驗(yàn)，分組：雙丙戊酸組（N=122），鋰鹽組（N=135），療程為12周。入組標(biāo)準(zhǔn)：雙相Ⅰ型。療效評(píng)價(jià)：主要指標(biāo)為YMRS差值

，次要指標(biāo)為有效率、治愈率、MADRS差值

、CGI-BP差值。有效：YMRS減分≥50%，治愈：YMRS≤12，CGI-BP減分≥2。第35頁/共41頁雙丙戊酸應(yīng)用靈活，聯(lián)合治療證據(jù)充分1.KatagiriH,etal.CurrMedResOpin.2012;28(5):701-13.2.OuyangWC,etal.IntJPsychiatr