盧彥平產(chǎn)前診斷相關(guān)技術(shù)及其臨床應(yīng)用簡(jiǎn)介

遺傳病的分類(lèi)染色體?。?/p>

多基因病單基因病：孟德?tīng)栠z傳病非典型遺傳方式的單基因病

數(shù)目結(jié)構(gòu)常規(guī)核型可見(jiàn)微缺失，微重復(fù)現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三染色體病數(shù)目異常整倍體：四倍體：92XXXX，92XXXY…三倍體：69XXX，69XYY，69XXY非整倍體：?jiǎn)误w型：45,X;45XX,-21三體型：21-三體,18-三體13-三體,47XXY(Klinefelter綜合征)四體型：48,XXXX;48XXXY…..現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三染色體病結(jié)構(gòu)異常倒位（inv）：9號(hào)染色體臂間倒位缺失（del）：貓叫綜合征（5p-重復(fù)（dup）易位（t）：有無(wú)遺傳物質(zhì)的丟失插入（ins）環(huán)形染色體（r）環(huán)形染色體（r）雙著絲粒染色體：（dic）假雙著絲粒染色體（psudic）現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三染色體病的篩查與診斷環(huán)形染色體（r）

篩查血清學(xué)的篩查無(wú)創(chuàng)胎兒非整倍體檢測(cè)

（NIPT)診斷取胎兒細(xì)胞進(jìn)行核型分析絨毛取樣取羊水取臍帶血基因芯片（CMA）全基因組測(cè)序現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三核型分析適用范圍主要針對(duì)染色體數(shù)目異常、大的結(jié)構(gòu)異常核型分析是產(chǎn)前診斷的基礎(chǔ)。需要對(duì)胎兒細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)（包括絨毛、羊水、臍帶血）,其是羊水細(xì)胞培養(yǎng)有一定的難度。優(yōu)點(diǎn)：價(jià)格便宜，直觀、可以檢查染色體數(shù)目異常及大的結(jié)構(gòu)異常（≥5Mb）無(wú)法判斷染色體上微小片段的缺失及重復(fù)異?！，F(xiàn)在是5頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三嚴(yán)重智力低下：100%，小頭畸形50%枕骨扁平53-82%發(fā)際低80%頸部皮膚贅生皺褶80%無(wú)意識(shí)做鬼臉90%眼距寬，外眼角上斜80%伸舌各種先心病手短、寬通貫手（雙手）小耳朵鼻根低平21三體CompanyLogo現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三21-三體NT≥6mm鼻骨缺失/發(fā)育不全長(zhǎng)骨短腎盂積水，單獨(dú)不作為穿刺指征心臟缺陷腸道強(qiáng)回聲：約7%21-三體患兒CompanyLogo現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三21三體：NT厚，心臟畸形301現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三新生嬰兒中的發(fā)生率為1∶3500-8000，父、母親高齡女孩比男孩發(fā)生率高，約為3-4∶1壽命平均70天

18三體綜合征常為多發(fā)畸形18-三體CompanyLogo現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三18三體-多發(fā)畸形顏面部：小下頜畸形、小眼、小嘴、小耳、耳位低顱腦畸形：草莓頭45%，顱后窩池?cái)U(kuò)大、Dandy-walker畸形、小腦小、脈絡(luò)叢囊腫肢體畸形：特殊握拳姿勢(shì)、撓骨發(fā)育不良、撓骨缺如、拇指發(fā)育不良、并指等腹部畸形：小的臍膨出、膈疝腎臟：腎囊性發(fā)育不良、馬蹄腎、腎積水心臟畸形：室缺，房室共道畸形、右室雙出口其他：

羊水過(guò)多，胎盤(pán)小，單臍動(dòng)脈、臍帶囊腫、臍靜脈瘤、

FGRCompanyLogo現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三18-三體301301301現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三13三體綜合征（Pateau綜合征）發(fā)生率1/5000多合并重要畸形顱腦畸形：小頭畸形、前顱無(wú)裂畸形、Dandy-walker畸形、顏面部畸形：獨(dú)眼、長(zhǎng)鼻、正中唇裂、雙側(cè)唇裂肢體畸形：多指（趾）畸形心臟畸形：室缺、房室共道畸形、左心發(fā)育不良、心室內(nèi)強(qiáng)回聲腹部畸形：臍疝、腎積水、多囊腎其他：FGR、羊水過(guò)多、胎兒水腫、NT厚CompanyLogo現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三

13-三體30歲23周B超發(fā)現(xiàn)畸形：

前腦無(wú)裂、正中唇裂、心臟畸形（右心大、左心?。文殑?dòng)脈、臍疝、多趾畸形核型分析13-三體

301CompanyLogo現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三性染色體異常Turner綜合征：45，X

1/2500，女?huà)胩卣鳎篎GR頸部水囊瘤原發(fā)性閉經(jīng)、不孕，短頸、頸蹼、發(fā)跡低、身材矮小、肘外翻，15-50%合并心血管畸形現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三性染色體異?？耸险鳎╧linefeltersyndrome):47,XXY

男性新生兒發(fā)病率為1/600-800，與母親高齡有關(guān)

表現(xiàn)：出生時(shí)表現(xiàn)正常，隱睪發(fā)生率高，身高較高，青春期中期出現(xiàn)睪丸功能紊亂，高促性腺激素性性腺功能低下，睪酮減少，除極個(gè)別情況外基本不育?，F(xiàn)在是15頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三超雌（47，XXX；48，XXXX；49，XXXXX）

發(fā)病率1/1000女?huà)?，與母親高齡相關(guān)。

特征：外表正常，身材較高，智商較同胞稍低，語(yǔ)言能力差，社會(huì)適應(yīng)能力差超Y:47，XYY，48，XYYY，49，XYYYY1/1000男嬰

特征：出生時(shí)無(wú)異常，從2歲開(kāi)始發(fā)育速度加快，身高比正常人高，智商略低于同胞，但在正常范圍。部分脾氣暴躁，有對(duì)抗性行為，犯罪主要與低智商有關(guān)。可生育正常后代。

性染色體異?，F(xiàn)在是16頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三微缺失重復(fù)的檢測(cè)BoBs基因芯片全基因組測(cè)序現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Wolf-Hirschhorn綜合征-4p16.3缺失具有特殊面容：頭小而長(zhǎng)．前額突出。中線頭皮缺陷。眼距寬．內(nèi)眥贅皮，鷲形鼻，高眉弓直通眉心，人中深、短．下頜小而后縮。耳大且低，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單掌紋復(fù)雜，腳趾不規(guī)則生長(zhǎng)發(fā)育障礙、智力低下、肌張力減退、癲癇、先心病、骨骼畸形等各種異?，F(xiàn)在是18頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Williams-beuren(7q11.23)spanning1.5millionto1.8millionbasepairsandcontaining26to28genes.臨床表型包括心血管疾病、特殊面容、神經(jīng)行為異常和一過(guò)性嬰兒期高鈣血癥特征性面容：張嘴凸唇，鼻梁扁平，鼻孔朝天，長(zhǎng)人中，小下頜，星狀虹膜和斜視，牙齒缺失，牙釉質(zhì)缺陷，牙齒稀疏，咬合不正。非凡的音樂(lè)才能現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Langer-Giedion（）（毛發(fā)-鼻-指（趾）綜合征）現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Prader-Willi綜合征隱睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征

①大部分(70％)有15q11．q13父源缺失②母源單親二倍體（UPD）約占25％③少數(shù)(<5％)存在甲基化過(guò)程異?；騿我恢虏〉挠∮浕蛲蛔兲卣鳎号R床以多食、肥胖、身材矮小、發(fā)育遲緩、出生后低張力、性腺功能低下以及生長(zhǎng)激素缺乏為特征糖尿病面容：頜小畸形，耳畸形，牙齒缺損，齒列異?，F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Angelman綜合征快樂(lè)木偶綜合征，天使綜合征母源15q11.2-13缺失(約70％)父源單親二倍體現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Miller-Dieker綜合征（17p13.3）無(wú)腦回、巨腦回胼胝體缺如面部異常小頭、前額高低不平小鼻，伴鼻孔前傾，上唇有細(xì)小的朱紅邊線，耳位低，或后移隱睪、藏毛竇、第5指彎曲現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Smith-Magenis綜合征染色體17p11．2微缺失或RAI基因雜合性突變自我傷害行為、痛閾低下；褪黑素分泌異常、晝夜睡眠顛倒、生物鐘紊亂；喜將外物插入身體有孔部位，易怒。現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三AgeprogressionoffemalesubjectswithSMS.TypicalSMSinfantphenotypewith'tented'upperlipanddepressednasalbridgeatbirth(a),atage4months(b),andwithhand-claspingbehavioratage1year(c)isshown.Awhitepatchonthedorsumofleftforearmduetoskinpickingisillustratedinatoddler(alsohandclasping)atage2years(d).Thesameindividualatages13years(e)and20years(f),andphotosat21yearsofageillustratingopenwoundsandscarringonforearmsfromskinpicking(g),brachydactylyandnail-yankinglesionsonhands(h),andfeetwithbrachydactylyandnailsdamagedfromnailyanking現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Digeorge綜合征22q11.2缺失特殊面孔，如眼眶距離增寬，耳廓位置低且有切跡，上唇正中縱溝短頜小和鼻裂。常存在大血管異常，如法洛四聯(lián)癥和主動(dòng)脈弓右位現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三染色體微陣列技術(shù)(CMA)

CMA在全基因組水平進(jìn)行掃描

可檢測(cè)染色體不平衡的拷貝數(shù)變異(copynumbervariant，CNV)，尤其是對(duì)于檢測(cè)染色體組微小缺失、重復(fù)等不平衡性重排等具有突出優(yōu)勢(shì)?？蓹z測(cè)從幾十到上千kb的基因組缺失或重復(fù)。其檢測(cè)水平由所用探針序列大小及兩種探針序列間的距離決定

基于比較基因組雜交的微陣列(array-CGH)

基于單核苷酸多態(tài)性的微陣列(SNParray)。

可以檢出單親二倍體和三倍體現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三產(chǎn)科、產(chǎn)前診斷領(lǐng)域的應(yīng)用范圍．

對(duì)自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、新生兒死亡等妊娠產(chǎn)物的遺傳學(xué)檢測(cè)。對(duì)產(chǎn)前診斷中核型分析結(jié)果異常，但無(wú)法確認(rèn)異常片段的來(lái)源和性質(zhì)者進(jìn)行DNA水平的更精細(xì)分析。

對(duì)產(chǎn)前超聲檢查異常而染色體核型分析結(jié)果正常的胎兒進(jìn)一步行遺傳學(xué)檢測(cè)?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三局限性無(wú)法可靠地檢出低水平的嵌合體無(wú)法檢出平衡性染色體重排和大多數(shù)的基因內(nèi)點(diǎn)突變aCGH檢測(cè)平臺(tái)無(wú)法檢出三倍體CMA的陽(yáng)性檢出率仍然較低，對(duì)于超聲檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常但胎兒染色體核型正常的病例，目前CMA增加檢出致病性CNV的比例<10％臨床意義不明的CNV的判讀和解釋存在困難。對(duì)胎兒父母樣本進(jìn)行檢測(cè)、綜合家系分析對(duì)VOUS結(jié)果的判讀和解釋有一定幫助

產(chǎn)前CMA檢測(cè)前和檢測(cè)后，進(jìn)行恰當(dāng)?shù)倪z傳咨詢(xún)十分重要現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三SNP-array1號(hào)染色體2號(hào)染色體3號(hào)染色體現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三SNP-array21-三體現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三33

7號(hào)染色體長(zhǎng)臂存在缺失0.18Mb，15號(hào)染色體長(zhǎng)臂存在重復(fù)2.03Mb，X染色體整體發(fā)生缺失病例：頸部淋巴囊腫伴全身水腫，胸腔積液，胎死宮內(nèi)，染色體核型分析失敗CompanyLogo現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三病例：超聲提示平滑腦，雙側(cè)腭裂，NT厚，雙眼球小，左腎缺如，單臍動(dòng)脈胎兒全基因組測(cè)序，4號(hào)染色體部分缺失，13號(hào)部分重復(fù)現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三單親來(lái)源現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三流產(chǎn)組織-69XXY現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三顯示1p36．33(a)和1q21．3-q22(b)區(qū)域均存在重復(fù)現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三目前可以參考國(guó)際公共病理性CNVs數(shù)據(jù)庫(kù)[theDatabaseofChromosomalImbalanceandPhenotypeinHumansusingEnsemblResources(DECIPHER，http：／／www．sanger．a(chǎn)c．uk／PostGenomics／decipher)]與國(guó)際公共良性CNVs數(shù)據(jù)庫(kù)[theDatabaseofGenomicVariants(http：／／www．projeets．tcag．ca／variation／)

現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三NIPT1997年發(fā)現(xiàn)孕婦血漿中存在游離DNA2008年發(fā)明通過(guò)生物計(jì)算的方法篩查21三體2012年中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三

開(kāi)展了無(wú)創(chuàng)檢測(cè)胎兒非整倍體的研究共檢測(cè)5300余例發(fā)現(xiàn)染色體異常39例，其中包括21三體34例（其中28例行羊穿），18三體6例（其中5例行羊穿），均符合緩解了羊水穿刺的壓力，提高了穿刺的陽(yáng)性率羊水穿刺21三體陽(yáng)性率約為3.03%，21三體和18三體的總陽(yáng)性率約為3.83%NIPT現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三單基因病目前認(rèn)為人類(lèi)約有2萬(wàn)5千個(gè)基因現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三單基因病的診斷第一代測(cè)序技術(shù)及其應(yīng)用

l977年，第一代測(cè)序技術(shù)問(wèn)世（Sanger測(cè)序法)

基因測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)極大地推動(dòng)了分子生物學(xué)的發(fā)展。利用該技術(shù)，投入幾十億美元，耗時(shí)13年，完成了人類(lèi)遺傳密碼30億對(duì)堿基序列的測(cè)定

現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三單基因病分類(lèi)常染色體顯性遺傳：軟骨發(fā)育不全常染色體隱性遺傳：PKU，脊髓性肌萎縮癥SMAX-連鎖顯性遺傳：2型色素失調(diào)癥X-連鎖隱性遺傳：假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良DMDY-連鎖遺傳？現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三單基因病的非典型遺傳方式基因組印跡：某些遺傳病的出現(xiàn)或嚴(yán)重程度取決于這些基因是來(lái)自父方還是母方，這種不同親本來(lái)源的某些染色體特異位置上的同源基因在子代中差異表達(dá)的現(xiàn)象叫基因組印跡15q11-q13缺失Prader-Willi綜合征---父源缺失Angelman綜合征-----母源缺失現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三單基因病的非典型遺傳方式單親二體型：一個(gè)個(gè)體的兩條同源染色體來(lái)源于同一親本，缺乏另一親本來(lái)源的同源染色體，這種個(gè)體稱(chēng)為單親二體。Prader-Willi綜合征----母源單親二體Angelman綜合征-----父源單親二體巨舌-臍膨出綜合征（BWS）現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三單基因病的非典型遺傳方式嵌合體：三核苷酸重復(fù)—脆X綜合征，男性發(fā)病率1/1200，F(xiàn)MR-1CpG島內(nèi)CGG重復(fù)序列有關(guān)，正常人低于50次，患者超過(guò)200次

亨廷頓?。患顾栊∧X性共濟(jì)失調(diào)；強(qiáng)直性肌萎縮線粒體遺傳：16569個(gè)堿基對(duì)，37個(gè)基因

母系遺傳，異常線粒體超過(guò)閾值致病現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Sanger測(cè)序法基本方法為對(duì)某個(gè)基因的外顯子及其相鄰的內(nèi)含子區(qū)域設(shè)計(jì)引物，以測(cè)序引物進(jìn)行延伸反應(yīng)，并由帶有四色熒光標(biāo)記產(chǎn)物通過(guò)毛細(xì)管電泳進(jìn)行分離和檢測(cè)單次可獲得800bp以上的序列。該傳統(tǒng)的基因測(cè)序技術(shù)為基因測(cè)序工作帶來(lái)了極大的便利。目前確認(rèn)基因突變的金標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)在是47頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三致病基因的篩選根據(jù)表型確定致病基因

候選基因設(shè)計(jì)引物PCR

測(cè)序連鎖分析—依靠家系分析現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Sanger測(cè)序法限制一代測(cè)序的高成本和低通量的缺陷限制了其在大規(guī)模測(cè)序中的應(yīng)用。我們進(jìn)行胎兒短肢畸形的研究，涉及的基因很多FGFR3、COL1A1、COL1A2、TRIP11、SLC26、SOX9等多個(gè)基因，在診斷不明的情況下需要對(duì)涉及的候選基因一一檢測(cè)，有些基因很大，要設(shè)計(jì)數(shù)十對(duì)甚至上百對(duì)引物才能檢測(cè)完成，費(fèi)時(shí)費(fèi)力費(fèi)錢(qián)。

盧彥平,程靜,汪龍霞,汪淑娟,熊莉華,高志英,袁慧軍,李亞里,胎兒短肢畸形的基因突變位點(diǎn)篩查。中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2012年8期

現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三新一代測(cè)序技術(shù)技術(shù)特點(diǎn)邊合成邊測(cè)序高通量、低成本、海量的數(shù)據(jù)。生物學(xué)信息分析成為分子生物學(xué)領(lǐng)域的重要內(nèi)容產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用：

染色體?。篘IPT

，微缺失重復(fù)

單基因?。褐虏』蚝Y查

現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三外顯子組測(cè)序

外顯子組測(cè)序：全基因組外顯子區(qū)域DNA捕捉并富集后進(jìn)行高通量測(cè)序外顯子區(qū)域包含著合成蛋白質(zhì)所需要的信息，涵蓋了與個(gè)體表型相關(guān)的大部分功能性變異單基因病，不必再依賴(lài)于完整的家系。自于不同家系的樣本一起研究，耗時(shí)明顯縮短海量的數(shù)據(jù)分析是一難題?，F(xiàn)在是51頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三目標(biāo)區(qū)域測(cè)序目標(biāo)區(qū)域捕獲測(cè)序是利用針對(duì)感興趣的基因組區(qū)域定制的探針與基因組DNA進(jìn)行芯片雜交或溶液雜交，將目標(biāo)基因區(qū)域DNA富集后再利用高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)行測(cè)序的研究策略。目標(biāo)區(qū)域測(cè)序大幅縮小了測(cè)序區(qū)域，在保證獲得足量目標(biāo)基因變異信息的前提下，極大地降低了樣品的測(cè)序成本可訂制目標(biāo)外顯子捕獲panel，用于特定的研究?，F(xiàn)在是52頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三目標(biāo)外顯子測(cè)序的臨床應(yīng)用---我們的工作骨骼畸形目標(biāo)外顯子捕獲初級(jí)纖毛相關(guān)疾病目標(biāo)外顯子捕獲現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三例1：孕18周，雙頂徑4.0cm，股骨長(zhǎng)1.1cm，顱骨骨化差，胸腔狹窄，腹部膨隆，四肢短小，肱骨粗短

進(jìn)行了FGFR3全外顯子及SLC26A2，Trip11基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)致病基因突變現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三突變基因轉(zhuǎn)錄本編號(hào)外顯子編號(hào)核苷酸變化氨基酸變化突變位置測(cè)序深度Hom/Het遺傳類(lèi)型COL1A1NM_000088exon45c.3307G>Ap.G1103Schr17-4826529914/14(0.50)hetAD二代測(cè)序結(jié)果301醫(yī)院現(xiàn)在是55頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三例2:孕23+5，雙頂徑5.6，股骨長(zhǎng)2.7cm,股骨彎曲，四肢短小301醫(yī)院現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三例5：30+3，胎兒股骨偏短，羊水過(guò)多，雙頂徑8.2，股骨長(zhǎng)5.1EVC基因在復(fù)合雜合現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三初級(jí)纖毛相關(guān)遺傳病分布在脊椎動(dòng)物的多數(shù)細(xì)胞表面9+0結(jié)構(gòu)，細(xì)胞天線感受到多種類(lèi)型的信號(hào)，如光、機(jī)械能、滲透壓、溫度及激素等結(jié)構(gòu)和功能改變可引起多種疾病現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三罕見(jiàn)的一類(lèi)遺傳病涉及人體多種器官，如腎臟、腦部、四肢、眼部、耳、肝臟、骨骼等。包括多囊腎、肝膽疾病、多指/趾、胼胝體缺失、認(rèn)知障礙、視網(wǎng)膜退化、后顱窩缺陷、骨骼異常、肥胖等初級(jí)纖毛相關(guān)遺傳病現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三

初級(jí)纖毛相關(guān)遺傳病現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Mechel綜合征胎兒大體所見(jiàn)

顯示枕骨缺損腦組織膨出，頸背部水腫現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三

Meckel綜合征胎兒大體解剖III-3

III-4MKS3基因突變現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Meckel綜合征--TCTN2基因突變

301醫(yī)院現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Joubert綜合征臨床癥狀包括肌張力減退、共濟(jì)失調(diào)、精神發(fā)育遲緩及動(dòng)眼運(yùn)動(dòng)障礙、新生兒呼吸異常等。腦部核磁標(biāo)志性特征為“磨牙征”(小腦吲部發(fā)育不全或缺失，小腦上腳增寬，后顱窩加深的征象)。Joubert綜合征相關(guān)病癥Joubert并不同程度的累及其它器官，主要是腎和眼，尚有多指、肝臟纖維化等。現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三Joubert綜合征(JBTS)case：第一孩兒童醫(yī)院診斷Joubert綜合征二代測(cè)序找到突變（CEP290)再次懷孕超聲提示胎兒小腦蚓部缺失引產(chǎn)同時(shí)基因檢測(cè)證實(shí)與先證者攜帶相同的基因突變現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三多囊腎嬰兒型多囊腎：PKHD1多囊腎可以是其它初級(jí)纖毛疾病的表型之一

case：

孕期胎兒雙側(cè)多囊腎，羊水少，懷疑嬰兒型多囊腎，引產(chǎn)基因檢測(cè)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PKHD1突變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AHI1基因突變，此基因可以引起Joubert綜合征及Meckel綜合征提示發(fā)現(xiàn)多囊腎時(shí)要仔細(xì)檢查其他部位，尤其是腦部現(xiàn)在是66頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三全外顯子組測(cè)序

先天性關(guān)節(jié)攣縮病例

兩個(gè)異常孩子死亡，沒(méi)有留下DNA？1500個(gè)基因，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常

全外顯子組？現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三

/pubmed/?term=Harris%20DJ[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=23261301AmJMedGenetA.2015Apr;167A(4):731-43.doi:10.1002/ajmg.a.37018.Epub2015Feb23.

ECEL1mutationcausesfetalarthrogryposismultiplexcongenita.

早孕晚期超聲已經(jīng)診斷

全外子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)ECEL1基因突變.Arthrogryposismultiplexcongenita(AMC)isadescriptorfortheclinicalfindingofcongenitalfixationofmultiplejoints.WepresentaconsanguineoushealthycouplewithtwopregnanciesdescribedwithAMCduetocharacteristicfindingsonultrasonographyoffixatedkneeextensionandreducedfetalmovementatthegestationalageof13weeks+2daysand12weeks+4days.Bothpregnancieswereterminatedandpostmortemexaminationswereperformed.ThepostmortemexaminationsconfirmedAMCandsuggestedadiagnosisofcentronuclearmyopathy(CNM)duetocharacteristichistologicalfindingsinmusclebiopsies.Wholeexomesequencing(WES)wasperformedonallfourindividualsandtheoutcomewasfilteredbyapplicationofmultiplefiltrationparameterssatisfyingarecessiveinheritancepattern.Onlyonegene,ECEL1,waspredicteddamagingandhadpreviouslybeenassociatedwithneuromusculardiseaseorAMC.ThevariantfoundECEL1isamissensemutationinahighlyconservedresidueandwaspredictedpathogenicbypredictionsoftware.現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三ExpandingthephenotypicspectrumofECEL1-relatedcongenitalcontracturesyndromes.ShaabanS1,DuzcanF,YildirimC,ChanWM,AndrewsC,AkarsuNA,EngleEC.Usingacombinationofhomozygositymappingandwhole-exomesequencing(WES),weidentifiedanovelmissensec.1819G>Amutation(G607S)intheendothelin-convertingenzyme-like1(ECEL1)geneinaconsanguineouspedigreeofTurkishoriginpresentingwithasyndromeofcamptodactyly,scoliosis,limitedkneeflexion,significantrefractiveerrorsandophthalmoplegia.ECEL1mutationswererecentlyreportedtocauserecessiveformsofdistalarthrogryposis.ThisreportexpandsonthemolecularbasisandthephenotypicspectrumofECEL1-associatedcongenitalcontracturesyndromes.現(xiàn)在是69頁(yè)\一共有74頁(yè)\編輯于星期三AbstractSendto:

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AmJHumGenet.2013Jan10;92(1):150-6.doi:10.1016/j.ajhg.2012.11.014.Epub2012Dec20.MutationsinECEL1causedistalarthrogryposistype5D.McMillinMJ1,BelowJE,ShivelyKM,BeckAE,GildersleeveHI,PinnerJ,GogolaGR,HechtJT,GrangeDK,HarrisDJ,EarlDL,JagadeeshS,MehtaSG,RobertsonSP,SwansonJM,FaustmanEM,MeffordHC,ShendureJ,NickersonDA,BamshadMJ;UniversityofWashingtonCenterforMendelianGenomicsAbstractSendto:

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AmJHumGenet.2013Jan10;92(1):150-6.doi:10.1016/j.ajhg.2012.11.014.Epub2012Dec20.MutationsinECEL1causedistalarthrogryposistype5D.McMillinMJ1,BelowJE,ShivelyKM,BeckAE,GildersleeveHI,PinnerJ,GogolaGR,HechtJT,GrangeDK,HarrisDJ,EarlDL,JagadeeshS,MehtaSG,RobertsonSP,SwansonJM,FaustmanEM,MeffordHC,ShendureJ,NickersonDA,BamshadMJ;UniversityofWashingtonCenterforMendelianGenomicsAbstractSendto:

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AmJHumGenet.2013Jan10;92(1):150-6.doi:10.1016/j.ajhg.2012.11.014.Epub2012Dec20.MutationsinECEL1causedistalarthrogryposistype5D.McMillinMJ1,BelowJE,ShivelyKM,BeckAE,GildersleeveHI,PinnerJ,GogolaGR,HechtJT,GrangeDK,HarrisDJ,EarlDL,JagadeeshS,MehtaSG,RobertsonSP,SwansonJM,FaustmanEM,MeffordHC,ShendureJ,NickersonDA,BamshadMJ;UniversityofWashingtonCenterforMendelianGenomicsAmJHumGenet.2013Jan10;92(1):150-6.MutationsinECEL1causedistalarthrogryposistype5D.Distalarthrogryposis(DA)syndromesarethemostcommonoftheherit