z-注射用肽微球說(shuō)明書(shū)

藥時(shí)引起的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤發(fā)生率相對(duì)較高。尚不清楚注射用那肽微球在人類(lèi)中是否引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺(MTC)，因?yàn)樯袩o(wú)法確定注射用那肽微球引起嚙齒類(lèi)動(dòng)物甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的人類(lèi)有MTC的個(gè)人或史患者或有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型(MEN2)患者禁用注射用那肽微球。告知患者使用注射用那肽微球時(shí)有發(fā)生MTC的潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)讓患者知曉甲狀腺腫瘤相應(yīng)的癥狀(如頸部腫塊、吞咽、呼吸、持續(xù)聲嘶)。降鈣素常規(guī)監(jiān)測(cè)或甲狀腺超聲波檢查對(duì)接受注射用那肽微球治療患者M(jìn)TC的檢測(cè)價(jià)值尚不確定(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。商品名稱：百英文名稱：ExenatideMicrospheresfor漢語(yǔ)拼音：ZhusheyongAisainatai注射用那肽微球活性成份為那肽分子量：4186.6注射用那肽微球：乙交酯丙交酯共聚物（50：50），蔗糖注射用溶劑：羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、聚山梨酯20

用于改善2型患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺脲類(lèi)以注射用那肽微球注射用那肽微球(2mg)應(yīng)每7天(每周)皮射一次?？稍谝惶熘械?注射用那肽微球由患者自行給藥 告知患者在同一區(qū)域注射時(shí)，每周選擇不同的部位。靜脈注射或肌肉注射。用那肽注射液的適宜患者決定開(kāi)始使用注射用那肽微球，其應(yīng)停用艾塞那肽注射液。從那肽注射液換用注射用那肽微球的患者可能出現(xiàn)一那肽(注射用那肽微球和那肽注射液)臨床數(shù)據(jù)源包含18項(xiàng)安慰那肽(注射用那肽微球和那肽注射液)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要與胃腸道相關(guān)(、、腹瀉和便秘)。報(bào)告頻率最高的單項(xiàng)不良反應(yīng)是惡心，該反應(yīng)與治療刺激有關(guān)，并隨時(shí)間減少。另外還發(fā)生了注射部位反應(yīng)(癢、硬結(jié)、紅斑)、低血糖(與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)用)和頭痛。伴隨注射用那肽微在各系統(tǒng)中，將不良反應(yīng)按絕對(duì)頻率高低以MedDRA首選術(shù)語(yǔ)分類(lèi)列出，分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)如下：十分常見(jiàn)(≥1／10)；常見(jiàn)(≥1／100<1／10)；偶見(jiàn)／1000，1／100)；罕見(jiàn)(≥1／10000，<1／1000)；十分罕見(jiàn)(<1／10000)和不詳()。腎功能改變，包括急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎功能損害，肌酐升高見(jiàn)【注意事(INR)3升高見(jiàn)【藥1依據(jù)注射用那肽微球已完成的長(zhǎng)期有效性和安全性研究得出的比率(總計(jì)n=2868)(磺脲類(lèi)注射用那肽微球與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)的低血糖發(fā)生率增加(24.0%在接受二甲雙胍治療的受試者中(3%vs19%)磺脲類(lèi)藥物治療的受試者中(20%vs.42%)，聯(lián)用注射用那肽微球的低血糖發(fā)在11項(xiàng)注射用那肽微球的研究中，大多數(shù)低血糖(99.9%,n=649)程度輕微,且在口服碳水化合物后治愈。一例受試者由于血糖值低(2.2mmol/l)被報(bào)最常報(bào)告的不良反應(yīng)是。在接受注射用那肽微球治療的受試者中，大約20%的人報(bào)告至少發(fā)生一起，那肽注射液每日2次治療的受試者中則為34%。大多數(shù)為輕度到中度。繼續(xù)治療后，大多數(shù)開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)的受試者的反應(yīng)頻率隨時(shí)間降低。在為期30周的對(duì)照試驗(yàn)期間由于不良退出的發(fā)生率：注射用那肽療組中導(dǎo)致退出的最常見(jiàn)不良均為和。注射用那肽微球治療的受試者中由于或退出的發(fā)生率<1%，那肽注射液每日2次治療中的注射部位反應(yīng)發(fā)生率(17.1%)高于那肽注射液治療組(12.7%)、甘精胰島素劑量調(diào)整治療組(1.8%)，也高于基礎(chǔ)上添加安慰劑組(10.6%)、吡格用那肽微球治療組中，與抗體受試者(3.1%)相比，抗體陽(yáng)性受試者意事項(xiàng)】。那肽注射液治療組中，抗體陽(yáng)性受試者(5.8%)和抗體受試者(7.0%)的注射部位反應(yīng)發(fā)生率相似。注射用那肽微球治療組中有1%的受使用注射用那肽微球可能發(fā)生皮射部位結(jié)節(jié)。在一項(xiàng)收集和分析153124(77%)受試者出現(xiàn)至少一個(gè)注射部位結(jié)節(jié)；2例(6.5%)受試者報(bào)告伴局部癥狀。平均持續(xù)時(shí)間為27天。結(jié)節(jié)的形成符合注射用那肽微球中使用的微球制劑的在注射用那肽微球的5項(xiàng)藥物對(duì)照研究中，在預(yù)先設(shè)定的時(shí)間間隔(4-14周)測(cè)定了所有注射用那肽微球治療患者(N=918)的抗那肽抗體。在這5項(xiàng)試驗(yàn)中，452例注射用那肽微球治療患者(49%)在試驗(yàn)期間的任何時(shí)間檢測(cè)出低滴度的那肽抗體(≤125)，405例注射用那肽微球治療患者(45%)在試驗(yàn)結(jié)束(24-30周)時(shí)檢測(cè)出低滴度的那肽抗體?？傮w上，這些患者中的血糖控制水平與379例無(wú)抗體滴度的注射用那肽微球治療患者(43%)中觀察到的水平相當(dāng)。另有107例注射用那肽微球治療患者(12%)在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)檢測(cè)出更高滴度的抗體。其中，50例(6%)對(duì)注射用那肽微球的血糖反應(yīng)【見(jiàn)注意事項(xiàng)】。在為期30周的試驗(yàn)中，在基線時(shí)和從第6周至第30周每隔4周進(jìn)行抗那肽抗體評(píng)估，注射用那肽微球治療患者中的平均抗那肽抗體滴度在第6周達(dá)到峰值，之后在第30峰值降低56%。接受注射用那肽微球治療的受試者，在為期30周及26周的臨床研究期9%。這些反應(yīng)在抗體受試者中(4%)較抗體陽(yáng)性受試者中(13%)少見(jiàn)，抗體滴度越高此反應(yīng)發(fā)生率越高。那肽注射液和注射用那肽微球的臨床試驗(yàn)中共有246例患者檢測(cè)出與內(nèi)源性GLP-1或胰高血糖素有交叉反應(yīng)的那肽在一項(xiàng)為期30周的研究中，大約3%(n=4/148)接受注射用那肽微球超過(guò)1.5kg/周)。在注射用那肽微球的匯集臨床研究中，觀察到心率(HR)自基線每分鐘平均升高2.6次。15%的注射用那肽微球治療的患者心率平均升有甲狀腺(MTC)個(gè)人或史患者或有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2(MEN2)患者禁用注射用那肽微球用注射用那肽微球藥時(shí)引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤(腺瘤和/或癌)的發(fā)生率增加，其增加呈劑量相關(guān)和治療時(shí)間依賴性(見(jiàn)【藥理毒理】)。雌性大鼠接受相當(dāng)于25倍臨床量的注射用那肽微球時(shí)，觀察到其惡性甲狀腺C細(xì)胞癌發(fā)生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，并注意到所有治療組的雄性大鼠在≥2倍臨床量時(shí)的甲狀腺C細(xì)胞癌發(fā)生率高于對(duì)照組。未評(píng)價(jià)注射用那肽微球在小鼠中誘發(fā)C細(xì)胞腫瘤的可能性。其他GLP-1受體激動(dòng)劑也可以在臨床相關(guān)量的條件下誘發(fā)雄性和雌性小鼠、大鼠的甲狀腺C細(xì)胞腺瘤和癌。注射用那肽微球是否能誘導(dǎo)人的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤包括甲狀腺尚不確定，因?yàn)槠湓趪X類(lèi)動(dòng)物誘發(fā)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的結(jié)果并不能在中驗(yàn)證。后已有報(bào)告，這些報(bào)告中的數(shù)據(jù)不足以確定或排除人的MTCGLP-1受體激動(dòng)劑用間的因果關(guān)系。注射用那肽微球禁用于有TC個(gè)人史或史的患者或患有EN2的患者。告知患者使用注射用那肽微球時(shí)有發(fā)生甲狀腺的潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)讓患者知曉甲狀腺腫瘤相應(yīng)的癥狀(如頸部腫塊、吞咽、呼吸困難、持續(xù)聲嘶)。接受注射用那肽微球治療的患者中，為早期發(fā)現(xiàn)MTC而進(jìn)行常規(guī)降鈣素檢測(cè)對(duì)MTC的低特異性，所以不必要的監(jiān)測(cè)可能增加風(fēng)險(xiǎn)。降鈣素顯著升高可能提示MTC的發(fā)生，并且通常MTC患者的降鈣素值>50ng/L。如果測(cè)量降鈣素并發(fā)現(xiàn)升高，患者應(yīng)交由醫(yī)生做進(jìn)一步評(píng)價(jià)。在體格檢查或的發(fā)生與使用那肽有關(guān)。開(kāi)始使用注射用那肽微球后，仔細(xì)觀察患者不伴)。如懷疑胰腺炎，應(yīng)及時(shí)停用注射用那肽微球并進(jìn)行適當(dāng)處理。如確診胰腺炎，則不應(yīng)重新開(kāi)始注射用那肽微球治療。有胰腺炎史的患者應(yīng)考慮除注射用那肽微球外的其他降糖治療。低血糖(聯(lián)合使用胰島素促分泌藥物或胰島素時(shí)當(dāng)那肽聯(lián)合胰島素促分泌藥物(如磺脲類(lèi))或胰島素時(shí)會(huì)增加低血糖于發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)，不能很好地耐受單劑量5μg那肽注射液。由于注射用那肽微球可能引起、伴一過(guò)性低血容量，故治療可能造成腎已有使用那肽出現(xiàn)腎功能改變的上市后報(bào)告(包括肌酐升高、腎功能損害、慢性腎衰加重和急性腎衰)，有時(shí)需要進(jìn)行血液透析或腎移植。其中有些發(fā)生在接受一種或多種已知會(huì)影響腎功能或脫水狀態(tài)的藥物(例如血管緊轉(zhuǎn)化酶抑制劑、非甾體抗炎藥和利尿劑)的患者中。有些發(fā)生在出現(xiàn)惡心、或腹瀉(伴或不伴脫水)的患者中。在給予支持治療并停用可能為誘因的藥物(包括那肽)后，觀察到許多病例的腎功能改變是可逆的。在臨床前現(xiàn)。尚未在嚴(yán)重胃腸道疾病(包括胃輕癱)患者中進(jìn)行那肽研究。患者在使用那肽時(shí)通?？沙霈F(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，包括、和腹瀉。不推薦有嚴(yán)重胃腸道疾病的患者使用注射用那肽微球?；颊咴诮邮茏⑸溆媚请奈⑶蛑委熀罂赡艹霈F(xiàn)那肽抗體。在6項(xiàng)期24-305項(xiàng)測(cè)定了注射用抗在用患者中，抗體形成與血糖反應(yīng)減弱有關(guān)。如血糖控制療效降低或未能達(dá)到血糖控。已有接受那肽治療患者發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)(如過(guò)敏反應(yīng)和血管水腫)繼續(xù)，有效性可能至少部分持續(xù)直到那肽水平下降。注射用那肽微球尚無(wú)妊娠婦女的足夠資料和良好的對(duì)照臨床研究。在大鼠主要的形成期給予注射用那肽微球，出現(xiàn)胎鼠生長(zhǎng)遲滯和與效應(yīng)有關(guān)的骨骼骨化缺陷；注射用那肽微球在大鼠中沒(méi)有致畸性。在動(dòng)物發(fā)育研究中，注射用那肽微球的活性成分那肽引起腭裂、不規(guī)則骨骼骨化和新生鼠數(shù)增加。因此，只有當(dāng)注射用那肽微球?qū)Φ臐撗獫{濃度的2.5%。尚不清楚那肽是否在人分泌。由于許多藥物都在人分泌，而且動(dòng)物研究中注射用那肽微球顯示潛在致腫瘤性，因此需要根據(jù)藥物對(duì)哺乳婦女的重要性，以決定是否停止哺乳或停用注射用那肽微那肽微球治療期間應(yīng)采取措施。至少應(yīng)在計(jì)劃懷孕前3個(gè)月停用注射用那肽微球。524-30132例(16.6%)652075歲的患者中對(duì)注射用那肽微球進(jìn)行研究。這些老年患者和年輕患者間沒(méi)有觀察到安全性(N152)和療效(N=52)的差異，但是由于≥75歲的患者樣本量在2型患者中，注射用那肽微球不會(huì)對(duì)口服對(duì)乙酰氨基酚的吸未進(jìn)行注射用那肽微球與相互作用的研究。在一項(xiàng)藥物相互作用研究中，那肽注射液對(duì)INR沒(méi)有顯著影響(見(jiàn)【藥理毒理】)。有那肽注射液與合并使用時(shí)INR升高的上市后報(bào)告，有時(shí)伴有(見(jiàn)【不良反應(yīng)】)。在使用的患者中，開(kāi)始注射用那肽微球后應(yīng)增加INR監(jiān)測(cè)頻率。當(dāng)INR值穩(wěn)定后，可按照通常推薦的間隔對(duì)使用的患者進(jìn)行INR在注射用那肽微球的5項(xiàng)24-30周藥物對(duì)照研究中沒(méi)有報(bào)告藥物量。在臨床研究中，那肽注射液過(guò)量的影響有重度、重度和血糖注射用那肽微球的長(zhǎng)期臨床研究結(jié)果顯示如下，這些研究包括1628例受試者(804例接受注射用那肽微球治療)，54%為，46%為女性，281例受試者(其中141例接受注射用那肽微球治療)≥65歲。在兩項(xiàng)研究中，注射用那肽微球2mg每周一次與那肽注射液起始一項(xiàng)研究為期30周(n=295)并有一個(gè)隨后的開(kāi)放的延長(zhǎng)期，在延長(zhǎng)期研究中所有患者(n=243)均接受注射用那肽微球2mg每周一次治療共22周。兩項(xiàng)研究中無(wú)論背景降糖治療如何，注射用那肽微球和那肽注射液治療組均觀察到HbA1c的改善有臨床意義。與那肽注射液相比，注射用那肽微球治療后HbA1c降低達(dá)到≤7%或<7%的受試者，且差異有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別是p<0.05，p≤0.0001)。與基線相比，兩個(gè)治療組的體重均降低，但組間差異不顯著(2)。在30周對(duì)照研究和22對(duì)照延長(zhǎng)期研究中，觀察到HbA1c進(jìn)一步降低以及體重持續(xù)減輕。延長(zhǎng)期研究結(jié)束時(shí)，從那肽注射液改用注射用那肽微球的可評(píng)價(jià)患者(n=121)HbA1c52周注射用那肽微球治療的患者相同，降低2.0%。表2：二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物聯(lián)用以及二甲雙胍和/或噻唑烷二酮聯(lián)用的基礎(chǔ)上，加用注射用那肽微球?qū)Ρ饶请淖⑸湟旱膬身?xiàng)研究結(jié)果(意向N相比基線的變化兩組間相比基線變化的平均差異(95%-0.67(-0.94,-0.39)HbA1c7%的患者-1.4(±0.4兩組間相比基線變化的平均差異(95%-0.95(-1.91,NHbA1c相比基線的變化兩組間相比基線變化的平均差異(95%-0.33(-0.54,-0.12)≤相比基線的變化兩組間相比基線變化的平均差異(95%-0.08(-1.29,在一項(xiàng)為期26周比較注射用那肽微球2mg每周一次與甘精胰島素每日一次的研究中，注射用那肽微球在HbA1c的改善優(yōu)于甘精胰島素。平均體重與甘精胰島素相比有顯著降低，且低血糖較少(表3)。15626周中期報(bào)告中的既往結(jié)果一致。與甘精胰島素治療相比，注射用那肽微球治療持續(xù)顯著改善了血糖控制和體重控制。156周時(shí)的安全性結(jié)果與26周告的一致。表3：二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)上，加用注射用那肽微球?qū)Ρ雀示葝u素的一項(xiàng)26周研究的結(jié)果(意向治療患者)NHbA1c-1.5(±0.1-1.3(±0.1兩組間相比基線變化的平均差異(95%-0.16(-0.29,-空腹葡萄糖的變化(mmol/l)(±-2.1(±0.2-2.8(±相比基線的變化-2.6(±0.2兩組間相比基線變化的平均差異(95%-4.05(-4.57,-3.52)SE標(biāo)準(zhǔn)誤，CI=置信區(qū)間，*14.0-5.5mmol/l(72-100mg/dl)26周的雙盲研究中，在使用二甲雙胍的受試者中加用注射用艾塞那肽微球，與每日最大劑量的和吡格列酮進(jìn)行比較。所有治療組的HbA1c相比基線均顯著降低。注射用那肽微球的HbA1c相比基線的變化優(yōu)于和吡格列酮，體重降低也顯著優(yōu)于和吡格列酮組(表4)。表4：與二甲雙胍聯(lián)用的基礎(chǔ)上，加用注射用那肽微球?qū)Ρ?、吡格列酮的一?xiàng)為期26周的研究的結(jié)果(意向治療患者)10045NHbA1c相比基線的變化-1.4(±0.1-0.8(±0.1-1.1(±0.1注射用那肽微球?qū)Ρ攘型。€變化的平均差異(95%-0.63(,-0.89,-注射用那肽微球?qū)Ρ冗粮窳型?，相比基線變化的平均差異(95%CI)-0.32(-0.57,-空腹葡萄糖的變化(±-1.8(±0.2-0.9(±0.2-1.5(±0.2相比基線的變化-2.3(±0.3-0.8(±0.3+2.8(±0.3注射用那肽微球?qū)Ρ攘型?，基線變化的平均差異(95%-1.54(-2.35,-注射用那肽微球?qū)Ρ冗粮窳型?，相比基線變化的平均差異(95%CI)-5.10(-5.91,-SE標(biāo)準(zhǔn)誤，CI=置信區(qū)間，*p0.05，**p<在注射用那肽微球所有研究中均觀察到體重相比基線下降。無(wú)論是否發(fā)生，其中發(fā)生的患者體重平均下降2.9kg到5.2kg，未發(fā)生的患者體重平均下降2.2kg2.9kg。HbA1c70-79%(HbA1c88-注射用那肽微球治療使得空腹血漿/葡萄糖濃度顯著下降，早在4水平改善可一直持續(xù)到52周。采用穩(wěn)態(tài)模型(HOMA-B)進(jìn)行評(píng)估，臨床研究表明注射用那肽微球可改善β細(xì)胞功能。對(duì)β細(xì)胞功能的影響可持續(xù)52周。期30周以那肽注射液為對(duì)照的研究中，注射用那肽微球和那肽注射液治療患者的收縮壓與基線相比均顯著降低分別為4.7±1.1mmHg和3.4±1.1mmHg)，兩治療組間無(wú)顯著差異。血壓的改善可持續(xù)52周?？诜堤撬幬飭嗡幹委?二甲雙胍、磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi))或聯(lián)合治療(二甲雙胍加磺脲類(lèi)、二甲雙胍加噻唑烷二酮類(lèi)或磺脲類(lèi)加噻唑烷二酮類(lèi))血糖控制不佳的2型用球2g每周一次或那肽注射液10μg每日二次的有效性和安全性。治療第26周時(shí)，注射用那肽微球和那肽注射液組HbA1c較基線水平均顯著下降(-1.43%vs.-1.12%)，且注射用那肽微球組顯著優(yōu)于那肽注射液組(HbA1c差異0.31%，p<0.001)(表5)。注射用那肽微球組達(dá)到HbA1c≤7.0%的受試者比例顯著高于那肽注射液組(46.7%vs.35.7%，p=0.003)，但體重降低幅度小于那肽注射液組。表5：口服降糖藥物單藥(二甲雙胍、磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi))或聯(lián)合治療(二甲加用注射用那肽微球或那肽注射液治療26周的亞洲研究結(jié)果(意向性N相比基線的變化兩組間相比基線變化的平均差異(95%-0.31(-0.49,-0.14)HbA1c7%的患者-1.63-2.45(±0兩組間相比基線變化的平均差異(95%0.82(0.39,1.25)腸促胰島素激素。那肽與GLP-1受體特異性的相互作用，通過(guò)cAMP和/或注射用那肽微球和那肽Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為。于人最大臨床推薦劑量2mg/AUC的148倍），未見(jiàn)對(duì)力的顯著影雌性大鼠于妊娠第6、9、12和15天，皮射給予注射用那肽微球0.3、1、3mg/kg（按量計(jì)算，相當(dāng)于人最大臨床推薦劑量2mg/AUC3、717倍），2次/日，在所有劑量水平均可見(jiàn)胎仔生長(zhǎng)遲滯，在大于等雌性小鼠自妊娠第6至15天，連續(xù)皮射給予那肽6、68、460、推薦劑量2mg/AUC）可見(jiàn)胎仔腭裂、肋骨和頭骨不規(guī)則骨化。兔自妊娠第6至18天（發(fā)生期），連續(xù)皮射給予那肽0.、、 人最大臨床推薦劑量2mg/AUC）可見(jiàn)出生后2-4天的新生仔鼠率增

性在一項(xiàng)大鼠104周性試驗(yàn)中，雄性和雌性大鼠每周1次皮射給予照組（雄性13%和雌性7%）相比，所有劑量下雌性（27%至31%）和1.0、3.0mg/kg劑量下雄性（46%47%）的C細(xì)胞腺瘤發(fā)生率顯著增加。與對(duì)照組（雄性和雌性均為0%）相比，高劑量組雌性大鼠（6%）C細(xì)胞癌發(fā)生率顯著增加，低中高劑量組雄性大鼠中C3%、7%、4%，相比對(duì)照組未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雄性大鼠皮射給予那肽3mg/kg后，注塞那肽、、μg/kg/天（按量計(jì)算，相當(dāng)于人系統(tǒng)量AUC的14%、11%、23%8%和在一項(xiàng)小鼠104周性試驗(yàn)中，雌性和雄性小鼠連續(xù)皮射給予那肽、、g/kg/天（按量計(jì)算，相當(dāng)于人最大臨床推薦劑量2mg/AUC的16倍），未見(jiàn)腫瘤發(fā)生。注射用那肽微球單次給藥后，那肽從微球釋放歷時(shí)約10周。初期為表面結(jié)合的那肽的釋放，接著是微球內(nèi)的那肽逐漸釋放，所以在第2周和第6-7周左右會(huì)先后出現(xiàn)兩個(gè)那肽血漿濃度峰值，分別代表了微球的注射用那肽微球每7天(每周)給藥一次，每次2mg，開(kāi)始給藥后6-7周內(nèi)，觀察到血漿那肽濃度逐漸升高。6-7周之后，按照每7天(每周)一次的給藥間隔，那肽的平均血漿濃度大約保持在300pg/mL，表明已達(dá)到穩(wěn)態(tài)。皮射單劑那肽注射液后，那肽的平均表觀分布容積為28.3L，預(yù)計(jì)注射用那肽微球的平均表觀分布容積與其相同。非臨床研究顯示，那肽主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)消除然后通過(guò)蛋白水解降解。中那肽的平均表觀清除率為9.1L/h，且與劑量無(wú)關(guān)。停用注射用那肽微球治療后大約10周，那肽血漿濃度降至最低可測(cè)濃度(10在注射用那肽微球治療(每周2mg)14給予1000mg對(duì)乙酰氨基酚片(空腹或進(jìn)食時(shí)服用)AUC與對(duì)照期相比出現(xiàn)顯著變Cmax16%(空腹)5%(進(jìn)食)，Tmax1小時(shí)增加為1.4小時(shí)(空腹)和1.3小時(shí)(進(jìn)食)。塞那肽微球的潛在藥物相互作用與那肽注射液相似。口服地高辛(0.25mg每日一次)30分鐘前，合用重復(fù)劑量的那肽注射Cmax17%，Tmax2.5小時(shí)；但總體穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)量(如AUC)無(wú)改變。與單獨(dú)服用洛伐他汀相比，洛伐他汀(40mg、單劑量)口服給藥前30分鐘給予那肽注射液(10g每日二次)，使洛伐他汀AUC和Cmax分別降低約40%和28%，Tmax延遲約4小時(shí)。在一項(xiàng)為期30周的那肽注射液對(duì)照臨床研究中，已服用HMG-CoA還原酶抑制劑的患者使用那肽注射液，對(duì)血脂水在服用恒定劑量普利(5-20mg/天)的輕、中度高血壓患者中，合用那肽注射液(10μg每日二次)不改變普利穩(wěn)態(tài)Cmax或AUC，Tmax延遲2小時(shí)?；颊?4小時(shí)平均收縮和舒張壓沒(méi)有改變。在健康女性受試者中進(jìn)行了那肽注射液(10μg每日二次)對(duì)單劑量和多劑量口服聯(lián)用(30μg炔雌醇加150μg左炔諾孕酮)的影響的研究。與單獨(dú)服用口服相比，在那肽注射液給藥后30分鐘重復(fù)給予口服(OC)Cmax45%27%，炔雌醇和左炔諾孕酮的Tmax分別延遲了3.0小時(shí)和3.5小時(shí)。與單獨(dú)給予OC相比，那肽注酮的平均Cmax無(wú)顯著變化。對(duì)于這兩種方案，那肽注射液不改變每日重復(fù)給予口服后左炔諾孕酮的平均谷濃度。但是，與單獨(dú)給予OC相比，那肽注射液注射后30分鐘給予OC，炔雌醇的平均谷濃度升高20%。在此項(xiàng)研究中，食物對(duì)OC可能的影響干擾了那肽注射液對(duì)OC藥代動(dòng)力學(xué)的在健康中，重復(fù)劑量的那肽注射液(給藥第1-2天：5μg每日二次，第3-9天：10μg每日二次)用藥35分鐘后給予(25mg)，Tmax延遲2小時(shí)。未觀察到對(duì)S-和R-對(duì)映體的Cmax或AUC的臨床相關(guān)作用。那肽注射液不顯著改變的藥效學(xué)特性(根據(jù)INR反應(yīng)評(píng)患者中進(jìn)行注射用那肽微球的研究。對(duì)腎功能受損的患者接受注射用2mg后進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，與腎功能正?；颊?N=84)相比，中度(N=10)和輕度(N=56)腎功能受損患者的量分別增加約62%和33%在一項(xiàng)那肽注射液用于接受透析的終末期腎病患者的研究中，與正常腎功能受試者相比，平均那肽量增加3.4倍。22-73歲患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示對(duì)那肽的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示對(duì)注射用那肽微球給藥后那肽的穩(wěn)體重指數(shù)(BMI)≥30kg/