中藥組分配伍思路與方法

有效成分／組分配伍研究思路第一頁，共50頁。一、中藥的應(yīng)用形式(一)

1．傳統(tǒng)中藥應(yīng)用模式--飲片配伍通過配伍提高了臨床療效，配伍后形成的方劑是中藥應(yīng)用的基本形式，幾千年來對人類健康作出了積極貢獻。用藥方式：草根樹皮一鍋湯，丸散膏丹大復方.成分復雜質(zhì)量難以控制藥效不穩(wěn)定科學性受到質(zhì)疑、信任度下降第二頁，共50頁。一、中藥的應(yīng)用形式2.洋中藥的沖擊:洋中藥（植物藥及其配方制劑）①普遍能做到劑量準確，服用量?。虎谏a(chǎn)工藝先進，產(chǎn)品外觀較佳；③臨床應(yīng)用定位簡潔明確，適應(yīng)OTC市場特點，如強力痔根斷治療痔瘡、下肢靜脈曲張；金納多治療“腦部周邊血液循環(huán)障礙”等；④采用標準提取物或有效組分組方（針對發(fā)病環(huán)節(jié)的藥理作用簡單加和或協(xié)同互補）質(zhì)量穩(wěn)定可控。

第三頁，共50頁。一、中藥的應(yīng)用形式3.給我們的啟示:①傳統(tǒng)中藥適應(yīng)證定位不明確，涉及面太廣，成分復雜，有效成分含量太低、療效不明顯。解決辦法是針對有限適應(yīng)證，提高有效成分含量，增強療效。優(yōu)化制劑工藝，加強質(zhì)量控制②中藥資源豐富，有效單復方眾多，深入研究也能發(fā)現(xiàn)新藥（如銀杏葉、山楂葉制劑）。★傳統(tǒng)與現(xiàn)代相結(jié)合是中醫(yī)藥發(fā)展的必由之路。第四頁，共50頁。一、中藥的應(yīng)用形式新模式—有效成分/組分配伍安全、有效、質(zhì)量可控是現(xiàn)代藥物評價的基本要求。體現(xiàn)中醫(yī)藥特色、組方合理、療效確切、工藝先進、質(zhì)量可控、機理清楚、安全方便的現(xiàn)代中藥是有效組分配伍研究的目標，對促進中醫(yī)藥與國際接軌有著重要意義，是中藥研發(fā)的方向。第五頁，共50頁。二、有效成分/組分組方的可行性分析1.對方劑配伍傳統(tǒng)理論的正確理解是實現(xiàn)有效成分/組分配伍的前提和基礎(chǔ)

2.現(xiàn)代分離、分析方法和生命科學的發(fā)展為有效成分/組分配伍提供了技術(shù)支撐

3.現(xiàn)代對中藥化學成分及其藥理作用的研究結(jié)果為有效成分/組分配伍提供了科學依據(jù)

4.現(xiàn)代醫(yī)藥學面臨的問題為中藥有效成分/組分配伍提供了機遇

第六頁，共50頁。三、

中藥有效成分/組分配伍組方的指導思想

以傳統(tǒng)方劑配伍理論為基礎(chǔ)，以系統(tǒng)科學思想為指導。

從臨床出發(fā)，遵循傳統(tǒng)方劑配伍理論與原則，保持新模式配伍方劑的中醫(yī)特色，通過嚴謹規(guī)劃，針對有限適應(yīng)證，降低復方研究的難度。采用藥理作用相對明確、成分相對清楚的有效成分/組分組方，使整個復方通過多組分、多靶點、整合調(diào)節(jié)的作用方式發(fā)揮療效。其作用機理與西藥的對抗補充不同，它啟動機體自身的整體調(diào)節(jié)功能，融調(diào)節(jié)、對抗補充、整合效應(yīng)于一體。

第七頁，共50頁。方劑傳統(tǒng)配伍理論簡介（一）

藥性配伍實質(zhì)性的配伍理論功效配伍

第八頁，共50頁。１．藥性配伍藥性是中藥與療效有關(guān)聯(lián)的性質(zhì)和性能的統(tǒng)稱藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、升降沉浮、補瀉、走守及有毒無毒等都屬于藥性理論的范疇。傳統(tǒng)醫(yī)家用藥性配伍指導具體的組方，如療熱以寒藥，療寒以熱藥；酸甘化陰。第九頁，共50頁。２．功效配伍功效是中藥作用于機體后，對人體的生理功能和病理變化產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)效應(yīng)，人們對這些治療作用加以高度概括成為中藥的功效。功效配伍是現(xiàn)代臨床最基本和最重要的配伍理論。根據(jù)辨證論治結(jié)果，選擇合適的藥物組成方劑，調(diào)整人體功能的偏盛偏衰。如活血與行氣配伍；益氣養(yǎng)陰第十頁，共50頁。3.藥性配伍與功效配伍的關(guān)系藥性與功效代表了對藥物作用認識的兩個不同角度。研究時只有同時考慮到藥性配伍與功效配伍，才能較為全面地認識和掌握藥物組合的特點。以血瘀為例。在目前認知程度下，對有效組分組方有指導意義（丹參、川芎）第十一頁，共50頁。方劑傳統(tǒng)配伍理論簡介（二）七情和合：兩味藥之間的關(guān)系君臣佐使：整個方劑中藥物的作用

方劑配伍必須遵循的基本理論第十二頁，共50頁。1.七情和合七情和合一直是中醫(yī)組方必須依據(jù)的原則。從理論上說，兩味乃至多味藥物的配伍總不會外乎七情的范圍?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)·序例》：“有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者。凡此七情，合和視之，當用相須相使者良，勿用相惡相反者，若有毒宜制，可用相畏相殺者；不爾，不合用也。”第十三頁，共50頁。2.君臣佐使組方的最高原則它的理論核心思想是：按藥物在方中起到的作用來劃分的：主病之為君，佐君之為臣，應(yīng)臣之為使。使方劑藥物組合達到等級有序目的。第十四頁，共50頁。傳統(tǒng)方劑配伍方法①藥性配伍方法：根據(jù)治則治法的要求，以藥性理論為依據(jù)，選擇適當藥物配伍的方法，主要包括氣味組合配伍、五臟苦欲補瀉配伍等。第十五頁，共50頁。配伍方法②標本配伍方法：通過分析臟腑間的標本虛實與五行傳變關(guān)系來確定方之君臣配伍。如《標本論》云：本而標之，先治其本，后治其標。……以藥論之，入肝經(jīng)藥為之引，用瀉心火藥為君，是治實邪之病也。假令肝受腎邪，是從后來者，為虛邪，虛則補其母?！运幷撝肽I經(jīng)藥為引，用補肝經(jīng)藥為君是也?！钡谑?，共50頁。配伍方法③君臣佐使配伍方法：針對證候主要因素和次要因素、主要發(fā)病環(huán)節(jié)和次要發(fā)病環(huán)節(jié)，按照“主病之謂君，佐君之謂臣，應(yīng)臣之謂使”的原則選藥配伍。④藥對配伍：根據(jù)治則治法的要求，選擇數(shù)個藥對為基礎(chǔ)組合配伍（附子配干姜，黃芪配白術(shù)）。第十七頁，共50頁。配伍方法⑤核心方劑加減配伍方法：以經(jīng)典成方為核心，針對證候具體情況加減配伍。⑥復方合方配伍方法：以兩個以上經(jīng)典小成方相互組合。在實際應(yīng)用中，多采取綜合方法。這些經(jīng)典配伍方法是我們組分配伍研究的寶貴資源第十八頁，共50頁。方劑體現(xiàn)的系統(tǒng)科學思想方劑配伍理論中涉及的配伍方法、配伍原則和方劑在臨床實踐中處處體現(xiàn)著這種思想。方劑配伍體現(xiàn)了系統(tǒng)思想的以下原則：第十九頁，共50頁。系統(tǒng)科學思想①整體性原則：方劑將中藥飲片按一定規(guī)則組合成一個整體。針對復雜證候的需要和治則治法提出的要求，按君臣佐使進行有序組合，從而形成既有分工又有合作，既有協(xié)同又有制約，整體目標、功能、定位都十分明確的藥物組合體。中藥飲片經(jīng)配伍形成方劑的屬性，絕不是各個飲片屬性或功能迭加的總合。第二十頁，共50頁。例：白虎加人參湯以日本學者本村對白虎加人參湯治療動物實驗性糖尿病的藥效學研究為例。單用人參、知母均能降低血糖,而將二者相合，降血糖作用不見增加，反而受到拮抗；如果同時配伍與降血糖作用關(guān)系不大的石膏，則降血糖作用不但恢復且顯著增強。在一定范圍內(nèi)，隨著石膏用量增大而作用相應(yīng)增加。再依次加入甘草和粳米，降糖作用也有提高。第二十一頁，共50頁。系統(tǒng)科學思想②相互聯(lián)系原則：組成方劑的中藥飲片間存在著潛在的協(xié)同或制約關(guān)系，即根據(jù)相須、相使、相畏、相殺、制約等類型聯(lián)系在一起，每一部分的存在是以其它部分的存在為前提的。第二十二頁，共50頁。例：四逆湯四逆湯。單味附子有一定的強心升壓作用，但作用不如全方，而且可導致異位性心律失常。單味甘草不能增加心臟收縮力，但能升壓。單味干姜未見任何有意義的生理效應(yīng)。但由以上三藥組成的四逆湯，其強心、升壓效應(yīng)優(yōu)于各單味藥物而且能減慢心率，避免單味附子所產(chǎn)生的異位性心律失常。第二十三頁，共50頁。系統(tǒng)科學思想③等級有序性原則：方劑配伍的君臣佐使關(guān)系規(guī)定了方劑中各部分排列的有序性。君臣佐使之間的關(guān)系既有明確的等級，又有明顯的層次。君臣佐使因各自的地位不同，所發(fā)揮的作用也必然有別。中藥在方劑中有序性的地位，以辨證與立法為前提，根據(jù)藥的性味、歸經(jīng)、功能、劑量而確定。有序排列也使方劑系統(tǒng)結(jié)構(gòu)更趨穩(wěn)定。第二十四頁，共50頁。系統(tǒng)科學思想④動態(tài)原則：方劑君臣佐使的有序性和方劑的整體功能是在作用于機體的時候才表現(xiàn)出來的，在藥物與機體的互動下才能體現(xiàn)出來。證變藥亦變，方證對應(yīng)是取效的關(guān)鍵。第二十五頁，共50頁。例左金丸與反左金丸左金丸（吳茱萸：黃連1：6）清胃熱止胃痛，干預熱證胃炎模型療效明顯。反左金丸（吳茱萸：黃連6:1)溫胃散寒止痛，干預寒證胃炎模型的效果明顯，證明方證對應(yīng)是中藥治療取效的關(guān)鍵。第二十六頁，共50頁。系統(tǒng)科學思想⑤方劑作用的整體突現(xiàn)性（涌現(xiàn)）：藥物配伍配比變化達到一定的條件時，可以形成新的方劑（整體突現(xiàn)性，左金丸與反左金丸）。藥物配伍與證候是決定方劑復雜系統(tǒng)涌現(xiàn)“秩序”（方劑療效）的兩個主要秩序參量。

多效微能、整體突現(xiàn)的作用效果。第二十七頁，共50頁。方劑的主要作用方式——整體綜合調(diào)節(jié)理、法、方、藥間存在著法依證立，方以法出，方以藥成的邏輯關(guān)系。方證對應(yīng)，理法方藥統(tǒng)一，是方劑取效的重要因素。整體功能需通過對按配伍規(guī)則設(shè)計的處方進行整合而實現(xiàn)。第二十八頁，共50頁。四、有效成分/組分配伍的目標具有特定功能主治是組分配伍模式所追求的主要目標。其要求如下：1．具有較高的安全性；2．臨床適應(yīng)證明確且針對性好；3．物質(zhì)基礎(chǔ)及作用原理相對清楚；4．質(zhì)量穩(wěn)定可控，能夠產(chǎn)業(yè)化推廣；5.擁有自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物第二十九頁，共50頁。五、有效成分/組分配伍組方的實現(xiàn)途徑1.從有效復方中尋找最佳有效組分配伍

2.構(gòu)成復方的有效成分/組分配伍3.作用靶點和機理相對清楚的有效成分/組分配伍4.單味藥的組分比例調(diào)節(jié)第三十頁，共50頁。1血府逐瘀湯的研究為保持復方整體性，在復方有效部位化學研究中通常采用整方提取分離方法（結(jié)構(gòu)、溶解性）復方有效部位更能體現(xiàn)方劑獨特的療效。血府逐瘀湯是清代王清任創(chuàng)制的治療血府血瘀代表方，主治病證眾多。現(xiàn)代臨床應(yīng)用證明該方對冠心病有確切的療效。有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗血小板粘附、聚集等作用。對精制血府逐瘀湯抗AS有效部位研究表明調(diào)節(jié)血脂途徑上多個藥效指標與D、E部位相關(guān)，而炎癥指標與F部位相關(guān)。D、E、F確實能夠代表原方抗AS的藥效，組成抗ＡＳ的精制血府逐瘀制劑。第三十一頁，共50頁。2.麻黃湯研究麻黃湯由麻黃、桂枝、杏仁、甘草組成，若將其麻黃中的麻黃堿、杏仁中的苦杏仁苷、桂枝中的桂皮醛和甘草中的甘草次酸進行配伍，其在針對病理環(huán)節(jié)及靶位上作用會加強，相關(guān)靶位療效也會明確，達到了有效組分組方針對有限適應(yīng)證的目標。當然，麻黃湯用于表實證兼喘，用麻黃及桂枝的某一二成分能多大程度上代替原方亦是值得深入探索的。但其所對證候與傳統(tǒng)相比還需要相關(guān)工作進一步驗證。第三十二頁，共50頁。3.冠心病新方如針對冠心病心絞痛，可選用具有擴冠及改善內(nèi)皮功能、止痛、降低心肌耗氧量的川芎總堿、赤芍總堿、元胡素及三七總苷等進行配伍。針對病理環(huán)節(jié)的組方建立在組分活性清楚、發(fā)病機理明確的基礎(chǔ)上的，這種組方方式在一定程度上受到限制。但其與洋中藥的配伍不同，組分選擇是仍要考慮中藥的性能、功效第三十三頁，共50頁。4.單味藥提取物炮制等方法使藥性及功效的改變給我們啟示。將一味藥中的某一成分提出，應(yīng)用時已和原藥材藥性功效相異。單味藥的標準組分研究及改變組分比例都有可能使我們從中發(fā)現(xiàn)新藥。第三十四頁，共50頁。有效組分配伍與洋中藥的區(qū)別1.有效組分配伍的基礎(chǔ)是飲片層次配伍2.不單是針對發(fā)病機制的藥效成分簡單加和3.最終效應(yīng)是多個環(huán)節(jié)作用的整合，其中存在多種互相影響的反饋機制，表現(xiàn)為整體涌現(xiàn)的最終藥理效果。4.發(fā)病機理不明、靶標不清的病變?nèi)阅苁褂?.有助于探明發(fā)病機理、發(fā)現(xiàn)藥物作用靶點。第三十五頁，共50頁。

有效成分/組分配伍的方法第三十六頁，共50頁。我們要建立國際認可的體現(xiàn)中醫(yī)藥特點的中藥質(zhì)量和療效評價標準體系，使中藥配伍用藥以一種獨立的用藥新模式進入國際主流醫(yī)藥領(lǐng)域。第三十七頁，共50頁。一、建立中藥有效組分提取和質(zhì)量評價標準體系1．標準組分提取方法的建立2．標準組分分析方法的建立3．標準組分的質(zhì)量控制方法第三十八頁，共50頁。1．標準組分提取方法的建立⑴藥材。保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定可靠⑵提取方法。參考中藥臨床用藥方式⑶活性跟蹤。結(jié)合臨床應(yīng)用選擇指標⑷活性組分指紋圖譜的建立。結(jié)合藥材第三十九頁，共50頁。2．標準組分分析方法的建立多種分析方法聯(lián)合應(yīng)用：盡可能多得到組分的結(jié)構(gòu)信息，為質(zhì)量控制提供資料第四十頁，共50頁。3．標準組分的質(zhì)量控制方法有效成分、指征成分和毒性成分第四十一頁，共50頁。二、建立有效組分安全性評價體系中藥相對于西藥來說，毒副作用相對較小，但部分原因是飲片層次應(yīng)用時，濃度較低，未達到毒性反應(yīng)濃度，毒性沒有顯現(xiàn)出來。但隨著有效組分的含量增高，有毒物質(zhì)濃度也會增大。通過控制提取工藝減少有毒物質(zhì)在有效組分中的含量。第四十二頁，共50頁。毒性研究1.有毒成分（已知）的含量控制2.毒理學評價動物實驗臨床跟蹤第四十三頁，共50頁。三、建立科學的符合中醫(yī)藥特色的療效評價體系1．建立適宜的動物模型，多指標綜合評價藥效2．進行組分劑量配比優(yōu)化的研究3．與臨床研究相結(jié)合尋找中藥的作用機理

第四十四頁，共50頁。組分配伍研究的特點（一）多數(shù)研究過程是：臨床可能的用途→藥理作用→臨床可能

的用途及不良反應(yīng)→作用機理第四十五頁，共50頁。組分配伍的特點（二）組分配伍作用表現(xiàn)為多環(huán)節(jié)、多靶點作用的整合。可以呈級聯(lián)效應(yīng)或為瀑布式作用，也可以是強效應(yīng)與弱效應(yīng)、正效應(yīng)與負效應(yīng)