絡(luò)病理論指導(dǎo)心腦血管病變治療研究進(jìn)展課件

絡(luò)病理論指導(dǎo)心腦血管病變研究的新進(jìn)展2007年2月27日，美國食品藥品管理局(FDA)新發(fā)布了一項與中醫(yī)藥密切相關(guān)的指導(dǎo)性文件草案：《補充和替代醫(yī)學(xué)產(chǎn)品及FDA管理指南》草案認(rèn)同(WholeMedicalSystems)－－傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)是整體醫(yī)學(xué)“有完整理論和實踐體系，與對抗療法（西方主流醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)療法）獨立或平行發(fā)展而來”美國FDA認(rèn)同傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)是整體醫(yī)學(xué)在美國《藥理學(xué)》雜志上發(fā)表中藥通心絡(luò)顯著降低血脂水平，穩(wěn)定兔的易損斑塊動物模型通心絡(luò)降低斑面積和斑塊負(fù)荷各實驗組兔血管內(nèi)超聲(IVUS)檢測斑塊負(fù)荷，又稱斑塊的狹窄率，指斑塊橫截面積與內(nèi)彈力膜面積的比值。斑塊負(fù)荷越少，斑塊越穩(wěn)定。YunzhangetalAmJPhysiol,2009,12與自然消退組相比，**p<0.01與自然消退組相比，**p<0.01012345****自然消退組通心絡(luò)組辛伐他汀組斑塊面積(mm2)00.10.20.30.40.5****自然消退組通心絡(luò)組辛伐他汀組斑塊負(fù)荷(％)通心絡(luò)增加斑塊纖維帽厚度各實驗組腹主動脈斑塊纖維帽厚度檢測YunzhangetalAmJPhysiol,2009,1200.10.20.30.4****自然消退組通心絡(luò)組辛伐他汀組與自然消退組相比，**p<0.01纖維帽厚度通心絡(luò)通過增大纖維帽的厚度，從而增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。牛津斑塊研究(TOPS)證實，纖維帽的厚度與與斑塊的易損性呈負(fù)相關(guān)，即纖維帽越厚，斑塊越穩(wěn)定。通心絡(luò)減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞含量各組實驗組腹主動脈斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞含量自然消退組辛伐他汀組通心絡(luò)組YunzhangetalAmJPhysiol,2009,12巨噬細(xì)胞是導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，斑塊中巨噬細(xì)胞的活化可使纖維帽崩解、軟化，從而使斑塊趨于破裂。研究證實，通心絡(luò)能夠降低斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的含量。注：圖中褐色部分為斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞通心絡(luò)顯著抑制斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)與第10周相比,*P<0.05,**P<0.01.與16周相比,#P<0.05,##P<0.01.與A組相比,△P<0.05,△△P<0.01.與E組相比,$P<0.05,$$P<0.01通心絡(luò)抑制高敏C反應(yīng)蛋白、單核細(xì)胞趨化因子、氧化低密度脂蛋白、可溶性細(xì)胞間粘附分子和血管細(xì)胞粘附分子等多種炎性因子表達(dá)，通心絡(luò)能夠抑制斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，具有明確的抗炎作用。YunzhangetalAmJPhysiol,2009,12穩(wěn)定斑塊的量效關(guān)系和分子機(jī)制血清學(xué)檢測影像學(xué)檢測免疫組化RT-PCR易損程度TC↓、TG↓LDL↓、HDL↑聲學(xué)密度↑、斑塊面積↓斑塊負(fù)荷↓、纖維帽厚度↑炎性因子↓、LOX-1↓巨噬細(xì)胞↓脂質(zhì)沉積↓膠質(zhì)含量↑平滑肌肌動蛋白↑易損指數(shù)↓、斑塊破裂率↓調(diào)脂作用形態(tài)結(jié)構(gòu)組織構(gòu)成抗炎作用穩(wěn)定程度YunzhangetalAmJPhysiol,2009,12通心絡(luò)穩(wěn)定斑塊的主要作用機(jī)制不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊調(diào)脂抗氧化抗炎YunzhangetalAmJPhysiol,2009,12美國生理學(xué)雜志發(fā)表的編輯部評論題目：傳統(tǒng)中醫(yī)藥對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)！美國《生理學(xué)雜志》發(fā)表編輯部評論

傳統(tǒng)中醫(yī)藥對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)張蕾等人關(guān)于通心絡(luò)穩(wěn)定斑塊的研究的確令人感興趣，該研究無容置疑的發(fā)現(xiàn)支持作者的結(jié)論，即通心絡(luò)減少斑塊破裂的發(fā)生率通心絡(luò)在此領(lǐng)域中具有潛在的臨床價值目前看來，通心絡(luò)是一個穩(wěn)定配方，有望成為斑塊穩(wěn)定劑應(yīng)用通心絡(luò)膠囊干預(yù)頸動脈斑塊的前瞻性隨機(jī)雙盲多中心臨床研究CarotidArteryPlaqueInterventionwithTongxinluoCapsule—CAPITALStudyWHO國際臨床試驗注冊號：ChiCTR-TRC-00000212衛(wèi)生部臨床學(xué)科重點，衛(wèi)生部重大專項隨機(jī)雙盲、安慰劑對照、多中心循證醫(yī)學(xué)研究

頸動脈斑塊的通心絡(luò)干預(yù)研究小結(jié)現(xiàn)有抗動脈粥樣硬化藥物只是針對斑塊形成的某一方面通心絡(luò)能夠穩(wěn)抑制各種炎性因子的表達(dá)，具有明確抗炎作用理想抗動脈粥樣硬化藥物應(yīng)具有調(diào)脂、抗炎、抗氧化全面作用臨床研究證實，通心絡(luò)能夠有效抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展通心絡(luò)降低TC、TG、LDL，升高HDL，具有全面調(diào)脂作用通心絡(luò)能夠降氧化低密度脂蛋白受體水平，具有抗氧化作用整合調(diào)節(jié)——從“抗律”到“調(diào)律”的思維轉(zhuǎn)變心律失常藥物干預(yù)新策略1910s1950s奎尼丁普魯卡因胺1960s利多卡因1980s普羅帕酮CAST試驗19891990sIII類藥物心律失常藥物治療進(jìn)展

使失調(diào)的功能恢復(fù)平衡保護(hù)正常功能不受損害調(diào)律“調(diào)律”—治療新思維離子通道非離子通道參松養(yǎng)心膠囊—“調(diào)律”的代表方

絡(luò)病理論指導(dǎo)下，以“溫清通補”為治則的組方，達(dá)到“快慢兼治”的療效由于提高心率，治療快速性心律失常不至于導(dǎo)致心動過緩對無藥物治療的慢快綜合征，竇緩伴早搏、竇緩伴房顫等復(fù)雜性心律失常有效對目前還沒有安全有效藥物的心衰伴心律失常有效心律失常療效安全性改善心室重構(gòu)等同卡托普利心律失常伴心衰唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)臨床研究證實快慢兼治心律失常中成藥n=1467器質(zhì)性早博n=298功能性早博n=89陣發(fā)性房顫n=232緩慢心律失常n=115減少早搏頻次減少房顫頻次提高緩慢心率n=2355未見心臟不良反應(yīng)改善心室重構(gòu)，保護(hù)心功能參松養(yǎng)心膠囊治療非器質(zhì)性室性早搏

療效確切0wk/8wk早搏變化值非器質(zhì)性室性早搏減少次數(shù)（%）非器質(zhì)性室性早搏總有效率

參松養(yǎng)心膠囊治療8周，74.2%患者室性早搏次數(shù)與基線值相比減少50%以上，與安慰劑（28.9%）相比，有顯著性差異，P＜0.001(n=83)(n=89)

參松養(yǎng)心膠囊治療陣發(fā)性房顫的療效

與心律平相當(dāng)

與基線相比，三組均顯示在4wk、8wk時房顫癥狀發(fā)作頻率下降，組間比較無顯著差異（p＞0.05）；三組總體療效比較，均有效，但組間未見明顯差異，p＞0.05.房顫總體療效（%）文獻(xiàn)資料：CHKD(2005－2007)收錄參松養(yǎng)心研究論文102篇，其中英文文獻(xiàn)2篇。排除標(biāo)準(zhǔn)：動物實驗、非隨機(jī)對照試驗、個案報道、綜述及專家的討論等。納入標(biāo)準(zhǔn)：與慢心律、心律平、胺碘酮、倍他樂克等隨機(jī)對照研究31篇。病例數(shù)量：參松養(yǎng)心組1609例，西藥對照組1404例，共3013例。參松養(yǎng)心膠囊具有良好的安全性，未見心臟不良反應(yīng)調(diào)節(jié)心臟鈉、鉀、鈣多離子通道3調(diào)節(jié)自主神經(jīng)，改善竇房結(jié)功能，促進(jìn)心肌電傳導(dǎo)4改善心肌供血，抑制心室重構(gòu)，保護(hù)心功能5

【參考文獻(xiàn)】3.ChineseMedicalJournal2007;120(12):1125-1131

4、ChineseMedicalJournal2009;122(13):1539-15435.中華醫(yī)學(xué)雜志2008年第88卷45期唯一具有多離子通道和非離子通道整合調(diào)節(jié)作用的中成藥

明顯抑制Ik電流明顯抑制Ik1電流

明顯抑制Ito電流調(diào)節(jié)心臟多離子通道作用類似胺碘酮但無胺碘酮的副作用北京阜外醫(yī)院浦介麟.中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（14）：995－998.32與洋地黃類藥（地高辛）對照，強(qiáng)心作用－明顯改善犬心衰模型血流動力學(xué)（P＞0.05）顯著增加左室心肌收縮力(LVMCF)與速尿?qū)φ绽蜃饔茫黠@增加尿量，減少尿滲量降低腎臟水通道蛋白2（P＜0.01）尿量尿滲量與雷米普利對照抑制RAAS－明顯抑制AngII（P＜0.01）芪藶強(qiáng)心治療慢性心衰作用研究與β-受體阻滯劑美托洛爾對照，抑制心室重構(gòu)—明顯降低全心質(zhì)量指數(shù)及腦鈉肽水平（P＜0.05）

通絡(luò)干預(yù)劉建勛,等,疑難病雜志,2007,6(3):141-143宋優(yōu),等.中國免疫學(xué)雜志,2007,23:806-810李佳等.中國實驗診斷學(xué)，2009，13（2）：170-172李彥紅,等.中國藥物與臨床.,2009，9（8）：705-706強(qiáng)心作用－明顯改善犬心衰模型血流動力學(xué)與洋地黃類藥（地高辛）對照中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院劉建勛等.疑難病雜志，2007，6（3）：199－201顯著增加左室心肌收縮力(LVMCF)顯著升高左室內(nèi)壓峰值(LVSP)顯著升高左室壓最大上升速率(dp/dtmax)顯著降低左室舒張末期壓(LVEDP)與地高辛無差異，P＞0.05利尿作用－芪藶強(qiáng)心明顯增加尿量，減少尿滲量與速尿?qū)φ?周末模型組大鼠尿量較假手術(shù)組顯著降低，尿滲量增加（P＜0.01）。芪藶強(qiáng)心各劑量組大鼠尿量較模型組尿量顯著增加，尿滲量顯著減少（P＜0.01）；速尿組大鼠尿量也顯著增加，尿滲量顯著減少（P＜0.01，）。尿量尿滲量南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院許頂立教授芪藶降低腎臟髓質(zhì)AQP2基因及蛋白表達(dá)速尿上調(diào)AQP2基因及蛋白表達(dá)定量PCR顯示，模型組大鼠AQP2基因表達(dá)較假手術(shù)組升高152%，芪藶強(qiáng)心小中大劑量組較模型組分別降低18%、25%、37%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；速尿組表達(dá)較模型組增高16%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。免疫印跡法顯示，模型組AQP2蛋白表達(dá)較假手術(shù)組顯著增高，芪藶強(qiáng)心膠囊治療后表達(dá)均顯著降低，速尿組大鼠臟AQP2蛋白的表達(dá)顯著增加（P＜0.01）。定量PCR免疫印跡南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院許頂立教授芪藶強(qiáng)心降低腎臟水通道蛋白2（AQP2）的表達(dá)速尿上調(diào)AQP2表達(dá)各組大鼠腎臟髓質(zhì)AQP2免疫熒光表達(dá)，假手術(shù)組腎臟表達(dá)很少，模型組表達(dá)明顯增加；芪藶強(qiáng)心組較心衰組表達(dá)減少，速尿組表達(dá)增加。提示：芪藶強(qiáng)心與速尿均具有顯著利尿作用，但其作用靶點不同，芪藶強(qiáng)心不出現(xiàn)速尿“利尿劑抵抗”及進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)分泌激活的副作用。QL中劑量組QL小劑量組速尿組假手術(shù)組心衰組QL大劑量組南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院許頂立教授慢性心衰芪藶強(qiáng)心利尿的同時阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活與速尿加重神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)不同神經(jīng)內(nèi)分泌激活精氨酸加壓素分泌增加腎臟水通道蛋白過表達(dá)促進(jìn)集合道對水重吸收尿量減少，尿滲量增加水鈉潴留速尿加重改善芪藶強(qiáng)心抑制改善長期單純利尿加重神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)芪藶強(qiáng)心利尿的同時阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌惡性循環(huán)南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院許頂立教授明顯抑制AngII-TGFβ1信號通路激活（與雷米普利對照）

吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科楊萍大劑量芪藶強(qiáng)心優(yōu)于雷米普利（P﹤0.01）假手術(shù)組心衰組雷米普利組QL大劑量組QL小劑量組明顯抑制血清中血管緊張素II水平的表達(dá)假手術(shù)組心衰組雷米普利組QL大劑量組QL小劑量組

TGF-β1298bpβ-actin359bp降低心臟梗塞區(qū)心肌的TGF-β1基因的表達(dá)大劑量芪藶強(qiáng)心與雷米普利相當(dāng)（P＞0.05）*p<0.05，**p<0.01,***p<0.001降低心臟梗塞區(qū)心肌的periostin基因的表達(dá)

（與雷米普利對照）

吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科楊萍大劑量芪藶強(qiáng)心與雷米普利相當(dāng)（P＞0.05）

periostin206bp

β-actin

359bp00.10.20.30.40.50.60.70.80.9shamMI-controlMI-ramiprilMI-largeMI-smallperiostin/β-actin*********************

假手術(shù)組心衰組雷米普利組QL大劑量組QL小劑量組*p<0.05，**p<0.01,***p<0.001降低心臟梗塞區(qū)心肌的膠原-I含量及基因表達(dá)（與雷米普利對照）吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科楊萍大劑量芪藶強(qiáng)心與雷米普利下調(diào)膠原的作用相當(dāng)（P＞0.05）

假手術(shù)組心衰組雷米普利組QL大劑量組QL小劑量組假手術(shù)組心衰組雷米普利組QL大劑量組QL小劑量

collagenI

704bp

β-actin359bp心肌膠原－I含量心肌膠原－I基因表達(dá)與ACE1類藥物（雷米普利）對照心肌梗死血管緊張素II－轉(zhuǎn)化生長因子β1（AngII-TGFβ1）信號通路激活Periostin（基質(zhì)蛋白）表達(dá)結(jié)合膠原蛋白膠原合成與成熟心肌纖維化、心室重構(gòu)芪藶強(qiáng)心吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科楊萍通過抑制血管緊張素II－轉(zhuǎn)化生長因子β1信號通路減少膠原合成，改善心室重構(gòu)MMP-2MMP-990KD70KD55KD*#*#**

降低心肌基質(zhì)金屬蛋白酶活性，抑制心室重構(gòu)梗死對照組假手術(shù)組芪藶強(qiáng)心組廖玉華，中國分子心臟病學(xué)雜志2007，8（7）：201-204芪藶強(qiáng)心膠囊顯著降低心肌梗死交界區(qū)MMP-2和MMP-9的活性，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解、減輕心臟支撐結(jié)構(gòu)破壞和進(jìn)行性心室擴(kuò)張。*P<0.05vsSham。#P<0.05vsMI明顯降低全心質(zhì)量指數(shù)，減輕心室重構(gòu)降低腦鈉肽(BNP)水平，干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌激活（與β—受體阻滯劑美托洛爾對照）★﹡﹡﹡與模型組比較，芪藶強(qiáng)心高劑量組與美托洛爾均降低全心質(zhì)量指數(shù)（HW/BW)，p<0.05；與模型組比較，芪藶強(qiáng)心高劑量組BNP水平顯著下降，p<0.01，顯著優(yōu)于美托洛爾組，p<0.05。西安交通大學(xué)一附院馬愛群教授﹡﹡★各組BNP水平均較正常組升高，P均<0.05；治療后與治療前比較，心衰組進(jìn)一步升高，芪藶組降低，P均<0.05。山西醫(yī)大第二醫(yī)院心內(nèi)科王鳳芝教授中國藥物與臨床2009，8（8）705—706明顯降低擴(kuò)張型心肌病(DCM)心衰大鼠BNP水平中國首個被國際權(quán)威雜志認(rèn)可

具有免疫調(diào)節(jié)、抑制心室重構(gòu)作用的復(fù)方中藥

《細(xì)胞免疫》雜志

·USA

SCI收錄影響因子1.893

芪藶強(qiáng)心對缺血性心肌細(xì)胞自分泌細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)結(jié)果顯示急性心肌梗死時心肌炎癥反應(yīng)介導(dǎo)心室重構(gòu)芪藶強(qiáng)心改善急性心肌梗死時心肌炎癥介導(dǎo)心室重構(gòu)芪藶強(qiáng)心對缺血性心肌細(xì)胞自分泌細(xì)胞因子具有免疫調(diào)節(jié)作用XiaoH,…LiaoYH,etal.CellImmunol.2009;260(1):51-5.華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院心研所廖玉華教授IOD/AreaTNF-αIL-10LymphocytescountMIMI-QS1w4w梗死組芪藶組假手術(shù)組改善急性心梗大鼠心肌細(xì)胞炎癥因子表達(dá)減輕心肌炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的心室重構(gòu)芪藶強(qiáng)心對MI后浸潤心肌組織的淋巴細(xì)胞數(shù)無明顯影響。芪藶強(qiáng)心（免疫組化染色）顯著降低TNF-α蛋白表達(dá)并增加IL-10蛋白表達(dá)。心肌組織TNF-α表達(dá)顯著降低，IL-10表達(dá)顯著增加，TNF-α/IL-10比值下降。宋優(yōu)…廖玉華．中國免疫學(xué)雜志200723：806-810芪藶強(qiáng)心減少壓力超負(fù)荷晚期的心肌細(xì)胞凋亡假手術(shù)組模型組纈沙坦芪藶小劑量組芪藶中劑量組芪藶大劑量組復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院鄒云增教授假手術(shù)組模型組纈沙坦芪藶小劑量組芪藶中劑量組芪藶大劑量組芪藶強(qiáng)心減少壓力超負(fù)荷晚期的心肌細(xì)胞自噬復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院鄒云增教授HeartfailureQi-Li心力衰竭治療的新靶點—能量代謝雙向電泳結(jié)果：鑒定的蛋白質(zhì)中，約有一半與能量代謝相關(guān)。1、β-氧化與三羧酸循環(huán)是心肌能量的重要供應(yīng)環(huán)節(jié)，其中兩個蛋白長鏈乙酰輔酶A脫氫酶和縮醛酶A的表達(dá)在心衰組顯著降低，表明在心力衰竭時脂肪酸β的氧化和三羧酸循環(huán)過程減弱。2、芪藶強(qiáng)心干預(yù)后，兩種蛋白的表達(dá)增加，說明能量供給在一定程度上得到了補償。提示:芪藶強(qiáng)心改善心力衰竭心肌能量代謝模式，增加心肌能量供給。西安交通大學(xué)一附院馬愛群教授與β阻滯劑對照（美托洛爾對照）芪藶強(qiáng)心增強(qiáng)游離脂肪酸氧化水平、保護(hù)心肌線粒體

心力衰竭時心肌的游離脂肪酸氧化能力下降而糖酵解增強(qiáng)

西安交大第一附屬醫(yī)院馬愛群教授正常心肌超微結(jié)構(gòu)心力衰竭超微結(jié)構(gòu)藥物干預(yù)超微結(jié)構(gòu)正常組心肌細(xì)胞線粒體豐