糖尿病基礎(chǔ)+中國(guó)新診斷T2D患者特點(diǎn)與口服降糖藥選擇(李響2016)

第一頁(yè)，共40頁(yè)。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)第二頁(yè)，共40頁(yè)。糖尿病患者血糖控制目標(biāo)第三頁(yè)，共40頁(yè)。糖尿病治療策略第四頁(yè)，共40頁(yè)。糖尿病治療策略-簡(jiǎn)化版第五頁(yè)，共40頁(yè)。常用口服降糖藥物的作用靶點(diǎn)及機(jī)制Ismail-BeigiF.NEnglJMed.2012,366(14):1319-1327ADA/EASD.DiabetesCare2015,38(1):140-149胰島素分泌減少磺脲類，格列奈類，DPP-4抑制劑2型糖尿病中的高血糖胰高血糖素分泌增加DPP-4抑制劑肝糖輸出增加雙胍類，噻唑烷二酮類胰島素抵抗增加雙胍類，噻唑烷二酮類（胰島素增敏）碳水化合物吸收α-糖苷酶抑制劑腸促胰素作用受損DPP-4抑制劑葡萄糖重吸收SGLT-2抑制劑第六頁(yè)，共40頁(yè)?；请孱愃幬锕餐饔脵C(jī)制：阻斷KATP通道磺脲類藥物的磺酰基團(tuán)與SUR1受體結(jié)合，通過抑制β細(xì)胞膜上的KATP通道誘導(dǎo)胰島素釋放高血糖時(shí)，葡萄糖被轉(zhuǎn)運(yùn)至β細(xì)胞內(nèi)，阻斷KATP通道并防止K＋外流，導(dǎo)致膜去極化和壓敏Ca2＋通道開放，鈣離子內(nèi)流，誘導(dǎo)胰島素釋放BradyPA.etal.JAmCollCardiol1998,31(5):950-956.7磺脲類葡萄糖KATP通道代謝胰島素分泌囊泡膜去極化Ca2+

通道ATP：三磷酸腺苷ADP：二磷酸腺苷第七頁(yè)，共40頁(yè)。不同磺脲類的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)磺脲類藥物應(yīng)用專家共識(shí)2004中國(guó)成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識(shí)20128分類藥名劑量范圍（mg/d）達(dá)峰時(shí)間（h）半衰期（h）作用時(shí)間（h）代謝產(chǎn)物排泄途徑第一代氯磺丙脲100～5002～73660無(wú)活性腎臟甲磺丁脲0.5～33～43~286～12有活性腎臟第二代格列本脲1.25～20~41016～24有活性腎臟50%，膽道50%格列吡嗪2.5～251～32-46～12無(wú)活性腎臟80%，膽道20%格列喹酮15～1801.4~4.5

1～28無(wú)活性肝臟格列齊特40～320510～1210～24無(wú)活性肝臟/腎臟第三代格列美脲1～62～35～916～24有活性腎臟60%，膽道40%第八頁(yè)，共40頁(yè)。中國(guó)新診斷T2D患者的特點(diǎn)

及口服降糖藥選擇第九頁(yè)，共40頁(yè)。中國(guó)新診斷T2D患者特點(diǎn)新型磺脲類藥物臨床應(yīng)用解析中國(guó)新診斷T2D患者口服藥選擇策略主要內(nèi)容第十頁(yè)，共40頁(yè)。中國(guó)糖尿病患病率與未診斷率高于世界平均水平IDF最新評(píng)估顯示，全球糖尿病患病率為8.8%，其中未診斷率為46.5%；中國(guó)糖尿病患病率為10.6%，未診斷率為52.7%，均高于世界平均水平IDF.IDFDiabetesAtlas7theditionupdate2015中國(guó)109M糖尿病患者患病率10.6%52.7%未診斷AFRSACA全球415M糖尿病患者患病率8.8%46.5%未診斷第十一頁(yè)，共40頁(yè)。新診斷T2D患者血糖水平偏高，慢性合并癥比例高NEW2D研究顯示，中國(guó)新診斷T2D患者平均HbA1c為8.4±2.6%，僅39.1%的患者HbA1c<7%新診斷患者中有12.5%已經(jīng)合并有不同程度的慢性合并癥，在伴發(fā)疾病中，有38%合并高血壓，44%合并高血脂，并且BMI≥24kg/m2的患者比例為61.2%LEILIGAO.AssessingCurrentGlycemicControlinNewlyDiagnosedDiabetesPatientsinChina2015NEW2D研究為一項(xiàng)前瞻性、縱向隊(duì)列研究，納入來(lái)自81家醫(yī)院的5985例年齡≥20歲且T2D病程＜6個(gè)月的患者，51%的患者正在使用一種或幾種OAD，27%正在使用胰島素治療(單藥或聯(lián)合OAD)，22%未使用任何藥物，隨訪36個(gè)月，以研究中國(guó)新診斷2型糖尿病患者起始治療情況，并進(jìn)行治療評(píng)估38%合并高血壓44%合并高血脂61.2%BMI≥24kg/m2中國(guó)新診斷T2D患者合并癥情況12.5%合并癥第十二頁(yè)，共40頁(yè)。中國(guó)大多數(shù)新診斷T2D患者伴胰島素分泌缺陷中國(guó)新診斷T2D中，伴有胰島素分泌缺陷的患者約占2/3賈偉平,等.新診斷T2D一相胰島素分泌和胰島素敏感性評(píng)估.中華內(nèi)分泌代謝雜志2007,23(2):100-103胰島素分泌和胰島素敏感性患者比例第十三頁(yè)，共40頁(yè)。中國(guó)新診斷T2D胰島素分泌缺陷

比胰島素抵抗更嚴(yán)重中國(guó)新診斷T2D胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗同時(shí)存在，且胰島素分泌缺陷更為嚴(yán)重安雅莉,等.中國(guó)新診斷2型糖尿病胰島素分泌和胰島素抵抗特點(diǎn)調(diào)查.中華內(nèi)分泌代謝雜志2008,24(3):256-260新診斷糖尿病患者以胰島素分泌指數(shù)ΔI30/ΔG30作為早期胰島素分泌指標(biāo)ΔI30/Δ

G30=(糖負(fù)荷后30分鐘的胰島素水平一基礎(chǔ)胰島素水平)/(糖負(fù)荷后30分鐘的血糖水平一基礎(chǔ)血糖水平)以正糖鉗夾測(cè)定胰島素敏感性SENSEN表示胰島素敏感指數(shù)，SEN=-ln(空腹血糖水平/空腹胰島素水平)新診斷糖尿病患者胰島素分泌和胰島素敏感性占糖耐量正常者的比例占糖耐量正常者的比例（%）第十四頁(yè)，共40頁(yè)。中國(guó)新診斷T2D患者一相胰島素分泌下降更顯著對(duì)于中國(guó)糖尿病患者，β細(xì)胞衰竭導(dǎo)致胰島素分泌不足，尤其是一相胰島素分泌不足，隨著FPG升高，一相分泌下降更顯著YangW,etal.LancetDiabetesEndocrinol2014,2(12):992-1002.LinJD,etal.DiabetesResClinPract2013,100(3):391-397.隨著空腹血糖的增加，一相和二相胰島素分泌降幅的比較-----------------120100806040200-20-40-6024681012141618胰島素分泌降幅（%）空腹血糖（mmol/L）胰島素敏感二相胰島素分泌一相胰島素分泌第十五頁(yè)，共40頁(yè)。應(yīng)考慮中國(guó)糖尿病患者特征選擇降糖治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中國(guó)成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識(shí)2012應(yīng)更早關(guān)注中國(guó)T2D患者β細(xì)胞胰島素分泌功能的異常改善β細(xì)胞功能和胰島素抵抗改善血糖控制降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)平均HbA1c為8.4±2.6%胰島素分泌功能的下降較胰島素敏感性降低更明顯一相胰島素分泌下降更顯著中國(guó)T2D患者特征早期降糖的必要性第十六頁(yè)，共40頁(yè)。應(yīng)依據(jù)中國(guó)糖尿病患者特征選擇口服降糖藥物中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中國(guó)成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識(shí)2012更關(guān)注胰島素分泌異常需要強(qiáng)效的降糖治療胰島素分泌缺陷更嚴(yán)重血糖控制不佳疾病控制情況病理生理特征第十七頁(yè)，共40頁(yè)。中國(guó)新診斷T2D患者點(diǎn)新型磺脲類藥物臨床應(yīng)用解析中國(guó)新診斷T2D患者口服藥選擇策略主要內(nèi)容第十八頁(yè)，共40頁(yè)。常用口服降糖藥物的作用靶點(diǎn)及機(jī)制Ismail-BeigiF.NEnglJMed.2012,366(14):1319-1327ADA/EASD.DiabetesCare2015,38(1):140-149胰島素分泌減少磺脲類，格列奈類，DPP-4抑制劑2型糖尿病中的高血糖胰高血糖素分泌增加DPP-4抑制劑肝糖輸出增加雙胍類，噻唑烷二酮類胰島素抵抗增加雙胍類，噻唑烷二酮類碳水化合物吸收α-糖苷酶抑制劑腸促胰素作用受損DPP-4抑制劑葡萄糖重吸收SGLT-2抑制劑第十九頁(yè)，共40頁(yè)。多項(xiàng)大型研究結(jié)果顯示：

越早嚴(yán)格控糖降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)越顯著HolmanRR,etal.NEnglJMed2008;359:1577-89ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59DuckworthW,etal.NEnglJMed.2009;360:129-390平均病程(年)8.011.510.0隨訪30年后，與常規(guī)組相比顯著降低心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)化降糖與常規(guī)治療對(duì)心血管并發(fā)癥無(wú)顯著差異強(qiáng)化降糖較常規(guī)治療死亡率增加強(qiáng)化降糖與常規(guī)治療對(duì)心血管并發(fā)癥無(wú)顯著差異UKPDSADVANCEACCORDVADT(新診斷)風(fēng)險(xiǎn)降低大血管并發(fā)癥√×××微血管并發(fā)癥√√—*—**：未觀察微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)變化情況第二十頁(yè)，共40頁(yè)?；请孱惪诜堤撬幗档虷bA1c的幅度最大不同類型口服降糖藥中，磺脲類的血糖改善效果最好，HbA1c預(yù)期降幅~1.25%，其次是二甲雙胍和噻唑烷二酮，HbA1c預(yù)期降幅~1.0%MoghissiE,etal.EndocrPract2013,19(3):526-535ADA/EASD.DiabetesCare2015,38(1):140-149不同類型口服降糖藥的HbA1c改善效果藥物HbA1c預(yù)期降幅磺脲類~1.25%二甲雙胍~1.0%噻唑烷二酮類~1.0%SGLT-2抑制劑~1.0%DPP-4抑制劑~0.75%格列奈類~0.75%第二十一頁(yè)，共40頁(yè)。磺脲類藥物在中國(guó)T2D患者的早期治療中應(yīng)用廣泛DiaSTAGE研究對(duì)全國(guó)103家醫(yī)院的9,872例門診T2D患者的降糖治療方案和相關(guān)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行收集分析，結(jié)果顯示：總體：使用促泌劑(磺脲類和格列奈類)或雙胍類的患者分別占70.2%和53.7%單藥治療中，使用磺脲類或格列奈類的患者占46.6%，雙胍類占30.7%JiL,etal.JDiabetes2015,7(2):166-173.總體單藥使用比例（%）中國(guó)T2DM口服降糖藥使用比例第二十二頁(yè)，共40頁(yè)?；请孱愃幬铩略\斷T2D的一線治療選擇早期強(qiáng)化血糖控制可明顯減少糖尿病并發(fā)癥，并且其保護(hù)作用能持續(xù)存在。在不同類型口服降糖藥中，磺脲類的血糖改善效果最好新型磺脲類藥物的安全性好，副作用少，可作為2型糖尿病患者的一線用藥中國(guó)調(diào)查顯示，磺脲類藥物在中國(guó)使用非常廣泛第二十三頁(yè)，共40頁(yè)。中國(guó)新診斷T2D患者特點(diǎn)新型磺脲類藥物臨床應(yīng)用解析中國(guó)新診斷T2D患者口服藥選擇策略主要內(nèi)容第二十四頁(yè)，共40頁(yè)。病例簡(jiǎn)介患者，男性，46歲，公務(wù)員2012年11月8日因“口渴多飲多尿一月余”就診某醫(yī)院門診既往無(wú)高血壓、無(wú)心血管疾病史，患者自述胃腸道不適，常有泛酸腹脹等癥狀查體：

BP

120/80mmHg，身高168cm，體重68kg，BMI24.1kg/m2，腰圍90cm臀圍92cm

實(shí)驗(yàn)室檢查：FPG8.3mmol/L，PG2h12.2mmol/L，HbA1c8.5%。尿常規(guī)Glu（++）、尿酮體（-）肝腎功能和血脂正常，心電圖無(wú)異常診斷：

T2D第二十五頁(yè)，共40頁(yè)。病例討論患者特點(diǎn)：中年男性，BMI正常范圍FPG和PG2h血糖均明顯升高，HbA1c8.5%血脂正常，無(wú)高血壓、無(wú)心血管等并發(fā)癥ADA/EASD.DiabetesCare2015,38(1):140-149.磺脲類二甲雙胍噻唑烷二酮DPP-4抑制劑SGLT2抑制劑療效高高高中中低血糖風(fēng)險(xiǎn)中風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)體重影響增加中立/減少增加無(wú)影響減少

價(jià)格低低低高中等高可選擇治療藥物第二十六頁(yè)，共40頁(yè)。HbA1c目標(biāo)值適用人群＜6.0%新診斷、年輕、無(wú)并發(fā)癥及伴發(fā)疾病，降糖治療無(wú)低血糖和體重增加等不良反應(yīng)者；勿需降糖藥物干預(yù)者；合并妊娠者；妊娠期新發(fā)生的糖尿病患者＜6.5%65歲，無(wú)糖尿病并發(fā)癥和嚴(yán)重伴發(fā)疾??；糖尿病計(jì)劃妊娠者＜7.0%＜65歲，口服降糖藥不能達(dá)標(biāo)合用或改用胰島素治療者；＞65歲，無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)，臟器功能良好、預(yù)期生存期＞15年；胰島素治療的糖尿病計(jì)劃妊娠者≤7.5%已有心血管疾?。–VD）或CVD極高危者＜8.0%≥65歲，預(yù)期生存期5~15年者＜9.0%≥65歲或惡性腫瘤預(yù)期生存期＜5年，低血糖高危人群；執(zhí)行治療方案困難者，如精神或智力或視力障礙等；醫(yī)療等條件太差者血糖控制目標(biāo)的確定基于《中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識(shí)》的推薦，該患者是無(wú)心血管疾病的非老年患者，HbA1c目標(biāo)值建議控制在＜6.0%

中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中華醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)2011;3(4):73-77中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c目標(biāo)值建議第二十七頁(yè)，共40頁(yè)?；请孱惤堤撬幬锏倪x擇MoghissiE,etal.EndocrPract2013,19(3):526-535中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中華內(nèi)分泌雜志.2012;28(4):261-265.AACEDiabetesCarePlanGuidelines.EndocrPract.2011;17(Suppl2）實(shí)用內(nèi)科學(xué)(第13版).P1034TheDiabetesEducator,

2007;33(6):1014-1029全面降糖依從性好強(qiáng)效降糖磺脲類藥物是降糖療效

最強(qiáng)的口服藥之一HbA1c降幅~1.25%中長(zhǎng)效磺脲類藥物可同時(shí)降低空腹和餐后血糖速效磺脲類藥物以降低餐后血糖為主每日用藥次數(shù)越少，依從性越高中長(zhǎng)效磺脲類藥物每日一次，更適用于需要長(zhǎng)期嚴(yán)格血糖控制的患者第二十八頁(yè)，共40頁(yè)。選擇哪一種磺脲類藥物？磺脲類BECDA格列本脲格列吡嗪格列喹酮格列美脲格列齊特第二十九頁(yè)，共40頁(yè)。新型磺脲--格列美脲獨(dú)特的雙重作用機(jī)制格列美脲具有雙重作用機(jī)制：生理性促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素抵抗格列美脲可同時(shí)有效針對(duì)2型糖尿病的兩個(gè)主要病理生理異?！葝u素分泌缺陷和胰島素抵抗格列美脲雙重作用機(jī)制第三十頁(yè)，共40頁(yè)。格列美脲同時(shí)改善第一時(shí)相和第二時(shí)相胰島素分泌糖尿病患者使用格列美脲之后，顯著改善了第一時(shí)相和第二時(shí)相的胰島素分泌KorytkowskiM,etal.DiabetesCare.2002;25:1607-11180200220240260280300時(shí)間（min）5004003002001000血漿胰島素水平（pmol/L）正常對(duì)照組糖尿病患者給藥后糖尿病患者給藥前P=0.02P=0.04血漿胰島素水平（pmol/L）格列美脲治療的第一時(shí)相和第二時(shí)相胰島素分泌治療前后糖尿病患者的胰島素分泌第三十一頁(yè)，共40頁(yè)。格列美脲血糖依賴性促胰島素分泌在相同劑量下，格列美脲促泌作用隨著葡萄糖濃度的升高而增加，同時(shí)格列美脲的促泌作用也與藥物劑量相關(guān)在低葡萄糖濃度下，增加格列美脲的劑量，促泌作用卻沒有顯著增加DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-141葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲濃度(μmol/L)在生理情況下，胰島素分泌量隨著葡萄糖的濃度增加而增加當(dāng)葡萄糖濃度低時(shí)，胰島素分泌量并沒有隨著格列美脲濃度的增加而顯著增加格列美脲血糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌正常胰腺第三十二頁(yè)，共40頁(yè)。新型磺脲---格列美脲強(qiáng)效全面降糖GREAT研究：格列美脲全面降低新診斷T2D患者的FPG、PPG和HbA1c郭曉蕙,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2012;28(12):979-983基線16周血糖(mmol/L)HbA1c

(%)治療16周后HbA1c的變化治療16周后血糖的變化P<0.01P<0.01一項(xiàng)多中心、開放、前瞻性研究，納入391例新診斷或既往用藥不規(guī)則的T2D患者，其中195例為新診斷患者，接受格列美脲1mg/d治療，可調(diào)整劑量最大至4mg/d。治療8周后最大劑量仍不能控制血糖則加入二甲雙胍5直至第16周，隨后觀察2周第三十三頁(yè)，共40頁(yè)。格列美脲在相同的降糖強(qiáng)度下，較格列本脲

節(jié)省41%內(nèi)源性胰島素分泌DraegerKE,etal.HormMetabRes1996;28(9):419-42514.2%03６９12

1514.2%格列美脲（n=524）格列本脲（n=520）8.3%(%)達(dá)到相同的降糖作用下，血清胰島素水平的增加P<0.05

節(jié)約41%

胰島素分泌第三十四頁(yè)，共40頁(yè)。格列美脲優(yōu)化劑量4mg/天，療效與安全的統(tǒng)一RiddleMC.DiabetesCare2008,31(2):S125-130.達(dá)到療效與安全的統(tǒng)一100500248HbA1C降低最大效應(yīng)的比例（%）低血糖劑量（mg/天）格列美脲藥物劑量與療效的相關(guān)性第三十五頁(yè)，共40頁(yè)。格列美脲較格列本脲低血糖更少DillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-429HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.2001;17(6):467-473癥狀性低血糖發(fā)生率

（%）格列美脲1~16mg/天*(n=289)格列本脲1.25~20mg/天(n=288)短期治療，格列美脲低血糖風(fēng)險(xiǎn)僅為格列本脲的1/31.75.0P=0.0140123456不同磺脲類藥物治療一個(gè)月的低血糖發(fā)生率不同磺脲類長(zhǎng)期治療的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率嚴(yán)重低血糖發(fā)生率（次/1000人年）長(zhǎng)期治療，格列美脲嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)僅為格列本脲的1/7德國(guó)一項(xiàng)為期4年的前瞻性、人群研究顯示，常規(guī)臨床治療中，格列美脲治療T2D患者，嚴(yán)重低血糖發(fā)生率低于格列本脲隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心研究納入