抗血管生成治療在實體腫瘤中的臨床應(yīng)用PPT演示課件

抗血管生成治療在實體腫瘤中的臨床應(yīng)用目錄安維汀作用機制安維汀在晚期NSCLC臨床應(yīng)用安維汀在婦科腫瘤臨床應(yīng)用

目錄安維汀作用機制安維汀在晚期NSCLC臨床應(yīng)用安維汀在婦科腫瘤臨床應(yīng)用

腫瘤的微環(huán)境JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.腫瘤微環(huán)境是影響腫瘤生物學(xué)特性和抗腫瘤治療應(yīng)答的重要因素。2.腫瘤微環(huán)境由血管和淋巴管以及各種非惡性宿主細胞、免疫細胞等組成。血管異常是腫瘤微環(huán)境的重要特征乳腺－原位癌腦－轉(zhuǎn)移瘤皮膚－異位病灶JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.不同腫瘤的血管是完全不同的，但相同的是它們腫瘤血管是高度異常的，受到破壞的，無功能的。一、新血管形成的三種形式血管發(fā)生（Vasculogenesis）：血管內(nèi)皮前體細胞分化成為血管內(nèi)皮細胞，并組成血管及毛細血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的過程——從無到有6血管擴張（Vascularexpansion）：已形成的小毛細血管為輸送更多血液發(fā)生直徑擴張伸展的過程——從小變大一、新血管形成的三種形式7血管生成（Angiogenesis）：從已存在的血管床芽生和形成新毛細血管的過程——從少變多一、新血管形成的三種形式89AgentsTargetingtheVEGFPathwayVEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPAnti-VEGF

antibodies

(bevacizumab)Anti-VEGFR2

antibodies

(ramucirumab)Small-moleculeinhibitorsofVEGFR

(PTK-787,AZD2171,motesanib,sunitinib,sorafenib,pazopanib,、Vandetanib,axitinib,others)Agentsinyellow=FDAapprovedSoluble

VEGF

receptors

(aflibercept)AdaptedfromFerrara,Kerbel.Nature2005;Adaptedbypermissionfrom

MacmillanPublishersLtd:Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74,copyright2005Endostatin(ENDOSTAR)Endothelialcell2023/4/610TheVEGFfamilyofisotypesandreceptorsAngiogenesisLymphangiogenesisVEGF-A,-B,PlGFVEGFR-1VEGFR-2VEGF-A,-C,-DVEGFR-3VEGF-C,DDisulfidebondsAdaptedfromHicklin,Ellis.JCO200511貝伐珠單抗的作用機制腫瘤血管退化抑制新生血管腫瘤血管正?；夸洶簿S汀作用機制安維汀在晚期NSCLC臨床應(yīng)用安維汀在婦科腫瘤臨床應(yīng)用

分子病理分型下的NSCLC治療初診IIIBIV期NSCLCEGFRmutation、ALKanalysisEGFR突變型/ALK

ROS

RETEGFR野生型EGFR-TKI–化療易瑞沙特羅凱鱗癌含鉑二聯(lián)化療非鱗癌含鉑+抗血管靶向PFS10-14MOS25-30MPFS5--8MOS12-15M血管靶向定位？？驅(qū)動基因2023/4/614促血管生長因子是腫瘤生長的關(guān)鍵因素但不是驅(qū)動基因！Tumours>2mmindiameterrequireanindependentbloodsupplytosurviveandgrow1–4VEGFisanearlyandpersistentpromoteroftumourangiogenesis2,5-7VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinContinuedVEGFexpression62023/4/615不可切除晚期NSCLC藥物臨床研究發(fā)展路徑增效研究重視毒性減毒方案研究化療時代靶向時代生活質(zhì)量考慮療效考慮個體化標記研究（預(yù)測療效、預(yù)測毒性、篩選有效人群）臨床研究延續(xù)的是增效減毒之路++2023/4/6貝伐珠單抗一線治療療效經(jīng)反復(fù)證實中位PFS(月)10506.26.56.7AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2

(15mg/kg)中位OS(月)15105012.313.413.614.6SAiL4AVAiL3

(7.5mg/kg)E45991AVAiL3

(15mg/kg)PFSOS7.8SAiL4E4599、AVAiL、SAiL等多個大型III、IV期臨床反復(fù)證實了貝伐珠單抗聯(lián)合標準化療治療晚期非鱗型NSCLC的提供最長生存獲益>6.2月>12.3月一線貝伐珠單抗+化療

穩(wěn)定一致的OS均超過1年，超越傳統(tǒng)化療的8-10個月

E4599

AVAiL2AVAiL2SAiL3 ARIES4

PointBreak*

PointBreak*

中位OS(月)18126012.313.613.414.613.3*12.613.4貝伐珠單抗改善患者預(yù)后：

來自隨機對照研究的薈萃分析數(shù)據(jù)薈萃分析證實貝伐珠單抗顯著改善非鱗癌NSCLC患者的OS與PFS貝伐珠單抗組更好對照組更好異質(zhì)性檢驗p=0.44異質(zhì)性檢驗p=0.17貝伐珠單抗組更好對照組更好OSPFS 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0.0 0.5 1.0 1.510%28%貝伐珠單抗顯著提高ORR和DCR

33-69%66-97%15-31%65-71%貝伐珠單抗+化療可以使更多患者進入維持治療貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇66%E4599貝伐珠單抗+含鉑兩藥(無培美曲塞)66%ATLAS貝伐珠單抗+培美曲塞/順鉑67%AVAPERL卡鉑/紫杉醇52%E4599對照組吉西他濱/卡鉑53%多西他賽維持治療培美曲塞/順鉑57%PARAMOUNT貝伐珠單抗+順鉑/吉西他濱64%AVAiL*順鉑/吉西他濱59%AVAiL對照組吉西他濱/卡鉑49%吉西他濱維持治療貝伐珠單抗+卡鉑/培美曲塞66%POINTBREAK貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇67%POINTBREAK接受第5個周期一線治療的患者或第1周期維持治療*7.5與15mg/kg組的合并分析64－67%49－59%貝伐珠單抗已確立良好的安全性資料：

在不同臨床研究的>5,000例NSCLC患者中特別關(guān)注的3級不良事件

出血 肺出血/咯血 高血壓 蛋白尿

(所有類型) 患者(%)3020100E45991(15mg/kg)AVAiL2(7.5mg/kg)AVAiL2(15mg/kg)SAiL3ARIES4,5晚期NSCLC藥物治療

從臨床研究到臨床實踐：

一項SEER醫(yī)療保險記錄的分析（n=143,548)“真實世界”中的晚期NSCLC治療:美國臨床實踐鉑類、多西他賽、培美曲塞和貝伐單抗治療

IIIB和IV期患者的生存率都有顯著提高基線：1988–1994；鉑類：1995–1998；多西他賽：1999–2003；培美曲塞和貝伐單抗：2004–2005ASCO;NCCN

ESMO

權(quán)威指南推薦為NSCLC一線標準治療ESMO指南唯一IA類推薦28Endostar抗血管生成作用于微環(huán)境抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，乏氧，藥物遞送↓殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長

不成熟血管的退化長期高效抗血管生成的結(jié)果是最終切斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給，長時間壓制腫瘤恩度（Endostar）存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓乏氧改善、藥物遞送↑放化療協(xié)同增效抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細胞恩度聯(lián)合放化療1＋1>2全新抗腫瘤治療策略4/6/202328患者生存率(%)時間(月)0361291518

9.9個月14.87個月恩度組對照組↑4.97個月1.00.80.60.40.20.0OSIII期臨床：恩度聯(lián)合化療顯著延長晚期NSCLC患者OS王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290JournalofClinicalOncology,23（16S）(June1Supplement),2005:7138（總?cè)巳?）*總?cè)巳喊[癌和非鱗癌的患者2023/4/629恩度聯(lián)合化療治療晚期NSCLC

Ⅳ期臨床研究7.37月恩度IV期17.57月2023/4/630總結(jié)：NSCLC的治療策略EGFR+敏感突變:一線TKI耐藥后二線化療+血管靶向治療..EGFR–野生型:

化療+血管靶向治療

二線化療…肺鱗癌:

一線化療/+血管靶向治療

2023/4/631目錄安維汀作用機制安維汀在晚期NSCLC臨床應(yīng)用安維汀在婦科腫瘤臨床應(yīng)用

安維汀在婦科腫瘤臨床應(yīng)用2013ASCO宮頸癌血靶治療的最新研究進展復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌：GOG240抗血管生成在卵巢癌治療的研究回顧及進展GOG240

貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌

一項婦科腫瘤協(xié)作組的III期隨機研究KSTewari,MWSill,HJLong3rd,RTPenson,LMRamondetta,LMLandrum,AOaknin,TJReid,MMLeitao,HEMichael,BJMonk宮頸癌全球發(fā)病情況復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌標準治療：順鉑50mg/m2加

紫杉醇135mg/m2--中位OS≤12月

大多數(shù)局部晚期的復(fù)發(fā)宮頸癌病人接受以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療(1999+)--由于藥物耐藥性，復(fù)發(fā)的病人對鉑類為基礎(chǔ)的治療療效較差GOG204(2009)--4種鉑類為基礎(chǔ)的化療方案的三期隨機實驗--因無效，研究中止需要新的治療選擇

--?非鉑類化療方案--?抗血管治療宮頸癌中的血管生成越來越多的證據(jù)支持血管生成在宮頸癌的發(fā)生和疾病進展中起重要作用CD31–腫瘤間的微血管密度陰道鏡下顯示的非典型血管GOG240假設(shè):

腫瘤乏氧和病毒的致癌基因驅(qū)動血管生成一個II期單藥研究顯示了貝伐單抗在宮頸癌中的活性(GOG227C)，RR約為10.6%，中位OS7.3m；中位PFS3.4mGOG240：研究設(shè)計宮頸癌(N=452)原發(fā)分期IVB復(fù)發(fā)或持續(xù)可測量病灶GOGPS0-1既往未接受針對復(fù)發(fā)的化療紫杉醇135或175mg/m2iv順鉑50mg/m2iv紫杉醇135或175mg/m2iv順鉑50mg/m2貝伐珠單抗15mg/kgiv紫杉醇175mg/m2iv

托泊替康0.75mg/m2D1-3紫杉醇175mg/m2iv

托泊替康0.75mg/m2D1-3貝伐珠單抗15mg/kgivR1:1:1:1僅化療化療+BEVq21d至PD/毒性/CR主要終點：OS(+貝伐珠單抗；非鉑類兩藥)、四種方案的耐受性次要終點：PFS、ORR(+貝伐珠單抗；非鉑類兩藥)探索性終點：健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)[FACT-CxTOI]GOG240：中期分析2012年2月公布非鉑類兩藥與含鉑兩藥結(jié)果，結(jié)果未顯示出優(yōu)效性1.00.80.60.40.20.001224時間(月)OS12.515GOG240：化療貝伐珠單抗組－基線特征GOG240：化療貝伐珠單抗組－OS1.00.80.60.40.200122436時間(月)OS13.317.0GOG240：化療貝伐珠單抗組－PFS1.00.80.60.40.200122436時間(月)PFS8.25.9GOG240：順鉑/紫杉醇貝伐珠單抗組－OS1.00.80.60.40.200122436時間(月)OS14.317.5GOG240：托泊替康/紫杉醇貝伐珠單抗組

－OS1.00.80.60.40.200122436時間(月)OS12.716.2GOG240：治療暴露與不良事件P<0.05GOG240：健康相關(guān)生活質(zhì)量FACT-宮頸癌-TOI機體狀態(tài)(7項)功能狀態(tài)(7項)宮頸癌亞量表(15項)評分范圍：0-116分臨床有意義的改變：4-5分HRQOL問卷完成依從性為從第1周期前的96%到第1周期后9個月的63%，兩組均衡貝伐珠單抗組報告的FACT-Cx-TOI評分比對照組平均低1.2分(P=0.3)GOG240：結(jié)論貝伐珠單抗聯(lián)合化療顯著改善IVB期，復(fù)發(fā)或持續(xù)性宮頸癌的OSOS改善近4個月具有臨床顯著性意義中位PFS和ORR也得到改善順鉑聯(lián)合紫杉醇組是目前的標準方案，聯(lián)合貝伐珠單抗后同樣更有優(yōu)勢在接受盆腔放療的復(fù)發(fā)性疾病患者中也觀察到獲益貝伐珠單抗組的不良事件發(fā)生率更高貝伐珠單抗組延長OS的同時并不降低健康相關(guān)生活質(zhì)量貝伐珠單抗——在婦科腫瘤中首個改善OS的靶向藥物1.Burger,etal.NEJM2011;2.Perren,etal.NEJM2011

3.Aghajanian,etal.JCO2012;4.Pujade-Lauraine,etal.ASCO2012卵巢癌初始治療復(fù)發(fā)卵巢癌晚期FIGOIII/IV患者早期及晚期患者耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌敏感復(fù)發(fā)卵巢癌4個大型III期RCTs結(jié)果陽性，PFS差異顯著PFSHR=0.7171PFSHR=0.812PFSHR=0.484PFSHR=0.4843貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療卵巢癌經(jīng)典三期臨床縱覽貝伐珠單抗：從突破瓶頸到新的里程碑貝伐珠單抗EMA獲批卵巢癌適應(yīng)癥基于GOG0218、OCEANS研究結(jié)果，EMA批準貝伐珠單抗用于晚期卵巢癌一線治療及鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌治療晚期一線治療：貝伐珠單抗15mg/kg+CP方案，q3w，6個周期后，繼續(xù)使用貝伐珠單抗單藥維持，直至PD/最多15個月/不可耐受的毒副反應(yīng)鉑類敏感復(fù)發(fā)：貝伐珠單抗15mg/kg+GC方案，q3w，6個周期（最多10個周期）后，繼續(xù)使用貝伐珠單抗單藥維持，直至PD恩度用于中晚期婦科腫瘤治療患者，丁*，女，51歲主訴：發(fā)現(xiàn)右鎖骨上包塊1月余入院后復(fù)查CA1252356IU/L，彩超提示“左側(cè)附件區(qū)囊實性包塊，首先考慮癌，侵犯宮頸不排除；右卵巢內(nèi)偏強回聲，不能排除占位可能：不能完全排除庫肯勃氏瘤可能”?，F(xiàn)病史2013-7-172013-7-172013-7-17左側(cè)附件區(qū)囊實性腫塊及盆腔多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮左側(cè)附件起源惡性腫瘤伴盆腔廣泛轉(zhuǎn)移。2013-7-182013-7-17行B超引導(dǎo)下經(jīng)直腸附件腫塊穿刺活檢，病理提示“（雙側(cè)附件穿刺）癌，考慮漿液性腺癌”，診斷為卵巢癌IV期；于2013-7-19及2013-8-16予化療兩次，具體為：貝伐單抗300mgd1+順鉑針100mgd1+紫杉醇針270mgd1，雙側(cè)頸部及鎖骨上淋巴結(jié)縮小明顯。兩側(cè)附件區(qū)飽滿見團片稍低密度影，左側(cè)稍大且局部見類橢圓形囊性部分，增強后實性部分有輕度強化。盆腔及后腹膜未見明顯腫大淋巴結(jié)。2013-9-5臨床評價為PR2013-9-5再次TP方案化療。排除手術(shù)禁忌癥后于2013-9-26行開腹卵巢腫瘤細胞減滅手術(shù)（開腹子宮全切+雙附件切除+大網(wǎng)膜切除+闌尾切除+腹膜多點活檢