新生兒高膽紅素血癥進(jìn)展

新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展新生兒黃疸定義及膽紅素代謝過(guò)程生理性和病理性黃疸的界定新生兒高膽紅素血癥的危害新生兒黃疸臨床診療1現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二新生兒黃疸定義：

新生兒血中膽紅素超過(guò)5-7mg/dl(或>85umol/L)（大部分為未結(jié)合膽紅素）并在體內(nèi)積蓄引起皮膚或其他器官黃染的現(xiàn)象稱為黃疸。病因復(fù)雜：有生理性和病理性之分高膽紅素血癥可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，產(chǎn)生膽紅素腦病。2現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二新生兒膽紅素代謝過(guò)程白蛋白膽綠素血紅蛋白膽綠素還原酶血紅素加氧酶白蛋白結(jié)合膽紅素腦血肝臟腸道糞便膽管腸道細(xì)菌腸肝循環(huán)未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素3現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)

（一）膽紅素生成較多：（二）轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素的能力不足：（三）肝功能發(fā)育未完善：（四）腸肝循環(huán)的特點(diǎn)：

新生兒處于某些病理情況下，如新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血癥)、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖、早產(chǎn)兒等易形成膽紅素腦病。4現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二生理性和病理性黃疸的界定5現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二生理性和病理性黃疸的界定特點(diǎn)生理性黃疸病理性黃疸黃疸足月兒早產(chǎn)兒足月兒早產(chǎn)兒出現(xiàn)時(shí)間2～3天3～5天生后24小時(shí)內(nèi)（早）高峰時(shí)間4～5天5～7天消退時(shí)間5～7天7～9天黃疸退而復(fù)現(xiàn)持續(xù)時(shí)間≤2周≤4周>2周>4周（長(zhǎng)）血清膽紅素μmol/L＜221＜257>221>257（高）

mg/dl＜12.9＜15>12.9>15每日膽紅素升高＜85μmol/L（5mg/dl）>85μmol/L（5mg/dl）血清結(jié)合膽紅素＞34μmol/L（2mg/dl）一般情況良好相應(yīng)表現(xiàn)原因新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)病因復(fù)雜6現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二生理性和病理性黃疸的界定1．在某些情況下，低于現(xiàn)行生理性黃疸標(biāo)準(zhǔn)，也有形成膽紅素腦病的可能，而超過(guò)生理性黃疸水平的健康足月兒不一定會(huì)造成病理性損害。2.新生兒生后血腦脊液屏障的發(fā)育和膽紅素水平是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)育的過(guò)程，胎齡及日齡越小，出生體重越低，血清膽紅素超過(guò)一定限度對(duì)腦損害的危險(xiǎn)性越大。3.不能用一個(gè)固定的界值作為生理性和病理性黃疸的分界點(diǎn)及新生兒黃疸的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。7現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二病理證實(shí)93例核黃疸新生兒的胎齡與膽紅素水平的情況胎齡（W）例數(shù)比例（%）平均膽紅素水平(mg/dl)25-285559.148.429-323234.419.433-3644.3012.437-4022.1513.98現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二新生兒黃疸的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)新生兒黃疸的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為隨胎齡、日齡和出生體重而變化的多條動(dòng)態(tài)曲線。

新生兒黃疸的干預(yù)方案應(yīng)建立在病史、體檢和權(quán)衡利弊的基礎(chǔ)上。9現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二胎齡35~~37周新生兒小時(shí)膽紅素百分位曲線10現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二胎齡38~~39周新生兒小時(shí)膽紅素百分位曲線11現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二胎齡大于40周新生兒小時(shí)膽紅素百分位曲線12現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二其中>95百分位為高危區(qū)，發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥和膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。75百分位40百分位95百分位13現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二高膽的干預(yù)原則

早產(chǎn)兒有高危因素（缺氧、低體溫、低血糖、低蛋白血癥）時(shí)，低于生理值也需積極干預(yù)。胎齡越小越需干預(yù)。出生24小時(shí)內(nèi)即出現(xiàn)黃疸者，應(yīng)找原因，積極干預(yù)對(duì)有黃疸的危險(xiǎn)因素（如新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血癥)、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖、早產(chǎn)兒等）的患兒要特別關(guān)注，及時(shí)予以干預(yù)。14現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二新生兒高膽紅素血癥的危害

一、膽紅素腦病

二、聽(tīng)力損傷15現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二膽紅素腦病的發(fā)病機(jī)制游離高膽紅素的理化特性：游離膽紅素(Bf)：膽紅素酸(BH2)、單價(jià)陰離子(BH-)、二價(jià)陰離子（B2-）。（如窒息、缺氧、酸中毒、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖、早產(chǎn)兒等）或（使用游離脂肪酸、水楊酸、磺胺類、頭孢類）血腦屏障通透性：低白蛋白的水平與酸中毒：

[UnboundBil-Albumin（未綁定的膽紅素，白蛋白）]+2H+?[Bilacid（膽紅素酸）]+Albumin藥物：游離脂肪酸、水楊酸、磺胺類、頭孢類膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙：膽紅素導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)突長(zhǎng)度的改變、神經(jīng)細(xì)胞凋亡增加是膽紅素神經(jīng)毒性的一種表現(xiàn)

16現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二膽紅素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞毒性：分3個(gè)步驟：1.聚集：膽紅素與突觸膜的陽(yáng)離子極性基因（神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)鞘磷脂）形成靜電復(fù)合物，導(dǎo)致突觸膜的靜息電位與動(dòng)作電位下降，神經(jīng)傳導(dǎo)興奮性下降。（膽紅素與神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)鞘磷脂的結(jié)合能力是與其他脂質(zhì)結(jié)合能力的5~25倍）2.結(jié)合：膽紅素不斷聚集，使神經(jīng)遞質(zhì)的合成、神經(jīng)傳導(dǎo)、線粒體功能進(jìn)一步下降。3.沉積：聚集、結(jié)合達(dá)到飽和后，神經(jīng)元細(xì)胞逆向吸收膽紅素，使其沉積于線粒體等損傷部位，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞腫脹、變形、固縮、崩解及被吞噬，神經(jīng)膠質(zhì)增生。1、2兩個(gè)步驟可逆，至沉積病變不可逆。膽紅素腦病的發(fā)病機(jī)制17現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二膽紅素腦病的發(fā)病機(jī)制UCB的神經(jīng)毒性機(jī)制影響線粒體的功能：Ca離子內(nèi)流：壞死、凋亡膽紅素抑制神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸鹽，興奮N一甲基一D一天冬氨酸

（NMDA）受體導(dǎo)致Na離子、Ga離子內(nèi)流，誘導(dǎo)壞死、凋亡18現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二膽紅素腦病的神經(jīng)病理包括：早期特殊的易損神經(jīng)核團(tuán)黃染及后期的神經(jīng)元變性壞死。細(xì)胞病理：腫脹，微空泡形成，細(xì)胞膜，核膜的破裂；一周左右神經(jīng)元溶解，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。受累的神經(jīng)核團(tuán)：蒼白球，下丘腦，海馬H2-3區(qū)，黑質(zhì)，顱神經(jīng)(動(dòng)眼神經(jīng)核，聽(tīng)傳導(dǎo)路上的核團(tuán))，腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，小腦的齒狀核及浦肯野氏細(xì)胞，脊髓的前角細(xì)胞。19現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二膽紅素腦病MRI

T1WI蒼白球?qū)ΨQ性高信號(hào)是嚴(yán)重高膽紅素血癥導(dǎo)致腦損傷的重要標(biāo)志，是新生兒急性膽紅素腦?。ˋBE）的重要表現(xiàn)特征。嬰幼兒期T2WI蒼白球?qū)ΨQ性高信號(hào)是慢性膽紅素腦病的重要特征。20現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二九月,女核黃疸T1WIT2WI21現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二

腦電圖的改變清醒期及各睡眠狀態(tài)下腦電活動(dòng)振幅平均值降低，清醒期前部節(jié)律紊亂增多，睡眠循環(huán)障礙發(fā)生率增高。高膽組患兒血漿總膽紅素水平與腦電圖活動(dòng)中清醒期前部節(jié)律紊亂呈非常顯著的線性相關(guān)22現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二膽紅素腦病與核黃疸概念的區(qū)別：

急性膽紅素腦?。褐饕冈谏?周內(nèi)膽紅素神經(jīng)毒性引起的癥狀。

核黃疸：則特指膽紅素毒性所致慢性和永久性損害.23現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二膽紅素腦病分期1．急性膽紅素腦病的分期：

初期(initialphase)主要表現(xiàn)：(1)輕度遲鈍；(2)輕度肌張力低下，運(yùn)動(dòng)減少；(3)吸吮不好，哭聲稍高尖。

中期(intermediatephase)主要表現(xiàn)：(1)中度遲鈍-激惹；(2)肌張力變化不一、常增高，有些出現(xiàn)頸后仰一角弓反張；(3)吃奶極少，哭聲高尖。

極期(advancedphase)主要表現(xiàn)：(1)極度遲鈍至昏迷；(2)張力常增高，有些有頸后仰．角弓反張；(3)不進(jìn)食，哭聲高尖。24現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二膽紅素腦病分期核黃疸（慢性膽紅素腦?。?chronicpostkernictericbilirubinencephalopathy)：(1)錐體外系運(yùn)動(dòng)異常：特別是手足徐動(dòng)癥；(2)注視異常：斜視及凝視性癱、特別是不能向上視；(3)聽(tīng)力障礙：特別是神經(jīng)感覺(jué)性聽(tīng)力喪失；(4)牙釉質(zhì)發(fā)育不良：牙呈綠色或深褐色。(5)智力障礙：僅少數(shù)為智力缺陷。(2005年美國(guó)新生兒學(xué)中Maisels的膽紅素腦病分期)25現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二(核黃疸)慢性膽紅素腦病病情分為輕、中、重度。輕度：能自理生活。中度：表現(xiàn)為肌張力失常及手足徐動(dòng)癥。重癥：需坐輪椅，說(shuō)話很困難，重度肌痙攣伴肌肉疼痛。神經(jīng)病變及聽(tīng)覺(jué)喪失可輕重不一。26現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二急性膽紅素腦病后的病程隨訪任何總膽值>25mg／dl、所有換血者、任何腦干誘發(fā)電位反應(yīng)異常(即使為暫時(shí)異常)及表現(xiàn)為中度急性膽紅素腦病者均需在嬰兒期與兒童期隨訪直至學(xué)齡期。3個(gè)月起隨訪：包括：(1)肌張力，神經(jīng)發(fā)育(特別注意錐體外系功能及發(fā)展過(guò)程)；(2)BAEP（腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位）、CMS（耳蝸微音效應(yīng)）及OAE（耳聲反射）；(3)磁共振。27現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二二、聽(tīng)力損傷

腦干神經(jīng)核如聽(tīng)神經(jīng)核、動(dòng)眼神經(jīng)核、前庭神經(jīng)核特別容易受到損害。腦干聽(tīng)神經(jīng)核損害常伴發(fā)耳聾、聽(tīng)力喪失及聽(tīng)神經(jīng)病變28現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二二、聽(tīng)力損傷腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(BAEP)是早期監(jiān)測(cè)高膽紅素血癥聽(tīng)力和腦損傷的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)。膽紅素對(duì)聽(tīng)力早期損傷可能為可逆性的。我們建議：對(duì)TSB>20mg／dl的新生兒高膽紅素血癥患兒，有條件者應(yīng)早期進(jìn)行腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位檢查，實(shí)現(xiàn)對(duì)膽紅素腦病的早期診治。29現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二新生兒黃疸臨床診療指南

我國(guó)在2000年新生兒黃疸與感染學(xué)術(shù)研討會(huì)上，制訂了我國(guó)的黃疸干預(yù)推薦方案。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（AAP）2004年制定了新的35周新生兒黃疸臨床診療指南30現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二高膽的早期干預(yù)一、首先評(píng)估形成膽紅素腦病的高危因素：新生兒處于某些病理情況下，如新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血癥)、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖、早產(chǎn)兒等易形成膽紅素腦病。如有上述高危因素應(yīng)盡早干預(yù)。31現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二高膽的早期干預(yù)二、評(píng)估影響膽紅素增高的常見(jiàn)因素：主要危險(xiǎn)因素:

TSB或TcB處于高危區(qū)，24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸，血型不合+Comb's實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，或G-6-PD異常等其他溶血病，胎齡35-36周，以前同胞曾接受過(guò)光療，頭皮血腫或明顯產(chǎn)傷，單純母乳喂養(yǎng)，特別是喂養(yǎng)不當(dāng)或體重下降過(guò)多，東亞人種。32現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二高膽的早期干預(yù)次要危險(xiǎn)因素出院前TSB或TcB處于高中危區(qū)，胎齡37-38周，以前同胞出現(xiàn)過(guò)黃疸，糖尿病母親巨大兒，母親年齡超過(guò)25歲，男性新生兒。低危因素出院前TSB或TcB處于低危區(qū)，單純?nèi)斯の桂B(yǎng)，出院時(shí)間大于72小時(shí)，黑色人種。33現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二高膽的早期干預(yù)三、新生兒黃疸實(shí)驗(yàn)室檢查測(cè)量TSB和(或)TcB測(cè)定母子血型，Comb's試驗(yàn)、血常規(guī)、直接和間接膽紅素、有條件檢查網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、G-6PD,等相關(guān)檢查。動(dòng)態(tài)檢測(cè)TSB水平及復(fù)查。34現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二2008年第七版臨床醫(yī)學(xué)本科兒科學(xué)教科書(shū)光療指征：血清總膽紅素一般患兒＞205μmol/L(12mg/dl)VLBW＞103μmol/L(6mg/dl)ELBW＞85μmol/L(5mg/dl)新生兒溶血病患兒生后血清總膽紅素＞85μmol/L(5mg/dl)也有學(xué)者主張對(duì)超低體重兒生后即進(jìn)行預(yù)防性光療

※

應(yīng)根據(jù)不同胎齡、出生體重、日齡的膽紅素值而定高膽的干預(yù)原則35現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二不同出生時(shí)齡的足月新生兒

黃疸于預(yù)推薦標(biāo)準(zhǔn)(新生兒黃疸干預(yù)推薦方案2000)血清總膽紅素水平(umoI/L)(mg/dL)時(shí)齡(h)考慮光療光療失敗換血加

光療換血光療-24≥103≥154≥205≥257≥6≥9≥12≥15-48≥154≥205≥291≥342≥9≥12≥17≥20-72≥205≥257≥342≥428≥12≥15≥20≥25﹥72≥257≥291≥376≥428≥15≥17≥22≥2536現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二不同胎齡/出生體重早產(chǎn)兒黃疸干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)

(總膽紅素界值umol/L（mg/dl）)

(新生兒黃疸干預(yù)推薦方案2000)胎齡/出生體重出生~24h光療換血~48h光療換血~72h光療換血~28周/<1000g≥17~86≥86~120（≥1~5）（≥5~7）≥86~120≥120~154（≥5~7）（≥7~9）≥120≥154~171（≥7）（≥9~10）28~31周/1000~1500g≥17~103≥86~154（≥1~6）（≥5~9）≥103~154137~222（≥6~9）（≥8~13）≥154≥188~257（≥9）（≥11~15）32~34周/1500~2000g≥17~103≥86~171（≥1~6）（≥5~10）≥103~171≥171~257（≥6~10）（≥

10~15）≥171~205≥257~291（≥10~12）（≥15~17）35~36周/2000~2500g≥17~120≥86~188（≥1~7）（≥5~11）≥120~205≥205~291（≥7~12）（≥12~17）≥207~239≥274~308（≥12~14）≥16~18）37現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二38現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二39現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二B／A比值在黃疸干預(yù)中的作用AAP（美國(guó)兒科學(xué)會(huì)）指南中推薦膽紅素/血清白蛋白比值對(duì)于胎齡≥38周新生兒，B／A>8．0(mg／dL：g／L)，要考慮換血。35～37周健康新生兒或38周有高危因素或G-6PD等溶血性疾病的患兒，B／A>7．2(mg/dL：g／L)，要考慮換血。40現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二B／A比值在黃疸干預(yù)中的作用35～37周有高危因素或G一6PD等溶血性疾病的患兒，B／A>6．8(mg／dL：g／L)，要考慮換血。我國(guó)2001年推薦方案中尚未將B／A納入評(píng)估指標(biāo)，適合我國(guó)人群特點(diǎn)的B／A干預(yù)指標(biāo)，有待進(jìn)一步研究完善。41現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二治療目的：降低膽紅素，防止膽紅素腦病，糾正貧血光照療法（光療）換血療法藥物治療其他治療42現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二（一）光照療法（光療）1．光源：藍(lán)光最好（主峰波長(zhǎng)為425~475nm），也可選擇白光（波長(zhǎng)550~600nm）或綠光（波長(zhǎng)510~530nm）。2．方法：?jiǎn)蚊婀?雙面,毯式光纖3．時(shí)間：連續(xù).間歇4．光療期間需密切監(jiān)測(cè)血清膽紅素濃度。43現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二（一）光照療法（光療）（二）光療注意事項(xiàng)光療中應(yīng)用不透光黑布或黑紙保護(hù)患兒雙眼以免損傷視網(wǎng)膜;光療可有發(fā)熱、不顯性失水增加;短暫腹瀉與皮疹;血鈣降低、核黃素分解增加;血清結(jié)合膽紅素68.4umol(4mg/dl)時(shí)，光療可使皮膚呈青銅色（青銅癥），停止光療后可緩慢消退。44現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二（二）換血療法

一：目的：1、換出部分血中游離抗體及致敏紅細(xì)胞2、換出大量的血清膽紅素，防止膽紅素腦病。3、糾正貧血45現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二（二）換血療法

二、血源的選擇1.Rh血型不合時(shí)，采用Rh血型與母同型,ABO血型與新生兒同型或O型血。在Rh(抗D)溶血病無(wú)Rh陰性血時(shí)，也可用無(wú)抗D(IgG)的Rh陽(yáng)性血46現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期二（二）換血療法2.ABO血型不合時(shí)，最好采用AB型血漿和O型紅細(xì)胞混合后換血，也可選用0型或與子同型血液換血。3.不明原因的高膽紅素血癥