慢性乙型肝炎的一線治療選擇

慢性乙型肝炎流行地區(qū)慢性乙型肝炎是一種終身疾病是流行地區(qū)的主要健康問題需要做好長期治療的打算治療效果欠佳將影響患者的臨床轉(zhuǎn)歸EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine2009;150:104-112;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.現(xiàn)在是1頁\一共有40頁\編輯于星期三證據(jù)分級（取自GRADE系統(tǒng)）注釋符號證據(jù)等級

高質(zhì)量證據(jù)進一步的研究結(jié)果對目前療效的評估幾乎無影響A

中等質(zhì)量證據(jù)進一步的研究結(jié)果可能改變目前對

療效的評估B

低或非常低質(zhì)量證據(jù)進一步的研究結(jié)果可能對目前的療效評估產(chǎn)生重要影響。目前的療效評估均不確定C建議等級

強烈建議影響建議強度的因素包括：證據(jù)質(zhì)量、假設(shè)的患者轉(zhuǎn)歸及治療費用1

較弱建議首選方案及價值可變性大，或更加不確定、更加可能給出較弱的建議。該建議的不確定性更高、治療費用更高或資源消耗更多2現(xiàn)在是2頁\一共有40頁\編輯于星期三1992

干擾素alfa-2b被批準用于HBV治療2002

阿德福韋酯被批準用于HBV治療2005

恩替卡韋和聚乙二醇干擾素被批準

用于HBV治療1998

拉米夫定是首個被批準用于HBV治療的核苷類似物2006

替比夫定被批準用于HBV治療現(xiàn)有的抗HBV治療2008

替諾福韋被批準用于HBV治療現(xiàn)在是3頁\一共有40頁\編輯于星期三治療目標通過防止疾病進展至肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC及死亡來改善生活質(zhì)量和生存率EASL現(xiàn)在是4頁\一共有40頁\編輯于星期三治療目標為達到治療目標

持續(xù)抑制HBV復(fù)制

（B1）慢性肝炎組織學(xué)活動度的降低可減少發(fā)生肝硬化和HCC的危險無肝硬化患者

肝硬化患者亦有可能，但程度較輕EASL現(xiàn)在是5頁\一共有40頁\編輯于星期三治療適應(yīng)證HBeAg陽性和陰性患者相同基于三個標準進行聯(lián)合評價HBVDNA水平>2000IU/mL（>10,000cp/mL）

和/或

血清ALT>ULN

和

肝組織活檢（或非創(chuàng)傷性指標）顯示≥MetavirA2F2EASL現(xiàn)在是6頁\一共有40頁\編輯于星期三治療適應(yīng)證：

APASL指南一線治療原則HBeAg陽性ALT>2xULN且HBVDNA>2,000IU/mL（HBeAg陰性）HBVDNA>20,000IU/mL（HBeAg陽性）0HBeAg陰性個體治療取決于疾病嚴重程度、有無復(fù)發(fā)史、

肝功能、藥物起效時間、耐藥性、不良反應(yīng)、

治療費用及患者的選擇APASLConsensusStatement.HepatolInt2008;2:263-283.現(xiàn)在是7頁\一共有40頁\編輯于星期三治療適應(yīng)證：

EASL指南一線治療原則HBeAg陽性HBVDNA>2,000IU/mL和/或血清ALT>ULN+肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標0HBeAg陰性應(yīng)選擇最強效且耐藥性最理想的藥物給予一線單藥治療治療適應(yīng)證必須將年齡、健康狀態(tài)和本國現(xiàn)有的抗病毒藥物考慮在內(nèi)EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.現(xiàn)在是8頁\一共有40頁\編輯于星期三免疫耐受期的HBeAg陽性患者：絕大多數(shù)在30歲以下、ALT正常、HBVDNA高水平，且無可疑肝病及肝病家族史無需立即開始治療必須進行隨訪輕度慢性乙型肝炎患者：

ALT<2×ULN，組織學(xué)<A2F2無需立即開始治療EASL治療適應(yīng)證需要進行隨訪的患者現(xiàn)在是9頁\一共有40頁\編輯于星期三治療終點治療：必須將HBVDNA降至盡可能低的水平，最好低于實時PCR檢測的低限（10~15IU/mL）確保抑制病毒復(fù)制，以獲得生物化學(xué)、組織學(xué)改善，防止發(fā)生并發(fā)癥EASL現(xiàn)在是10頁\一共有40頁\編輯于星期三抗病毒藥物、應(yīng)答及研究結(jié)果干擾素核苷（酸）類似物現(xiàn)在是11頁\一共有40頁\編輯于星期三干擾素（IFN）首個被批準用于CHB治療的藥物有效抑制HBV復(fù)制，并誘導(dǎo)肝病緩解聚乙二醇干擾素

（2005批準）給藥方案更加方便治療1年后的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率最高療效有限LokASF&McMahonDJ.AASLDPracticeGuidelines.Hepatology2007;45:507-539.現(xiàn)在是12頁\一共有40頁\編輯于星期三IFN治療：優(yōu)點與缺點優(yōu)點無耐藥性療程確定應(yīng)答持久缺點不良反應(yīng)常見注射給藥僅少部分患者應(yīng)答低病毒載量高血清ALT水平HBVA/B基因型EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.現(xiàn)在是13頁\一共有40頁\編輯于星期三口服抗病毒藥物的作用核苷（酸）類似物單藥治療是目前多數(shù)患者的首選與IFN不同，核苷（酸）類似物口服給藥，且?guī)缀鯚o不良反應(yīng)但是，第一代核苷類似物治療有發(fā)生耐藥的可能ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.現(xiàn)在是14頁\一共有40頁\編輯于星期三現(xiàn)有的口服抗病毒藥物拉米夫定替比夫定恩替卡韋核苷類阿德福韋替諾福韋核苷酸類ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.現(xiàn)在是15頁\一共有40頁\編輯于星期三目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陽性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待

患者比例（%）治療1年時現(xiàn)在是16頁\一共有40頁\編輯于星期三目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陽性患者的HBe血清轉(zhuǎn)換率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待患者比例（%）治療1年時現(xiàn)在是17頁\一共有40頁\編輯于星期三目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陰性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待患者比例（%）治療1年時現(xiàn)在是18頁\一共有40頁\編輯于星期三

初治患者HBV耐藥的累計發(fā)生率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗包括不同患者人群、采用不同的排除標準和隨訪終點累計發(fā)生率（%）現(xiàn)在是19頁\一共有40頁\編輯于星期三治療策略現(xiàn)在是20頁\一共有40頁\編輯于星期三三種選擇療程確定的Peg-IFN治療療程確定的NUC治療NUC長期治療EASL現(xiàn)在是21頁\一共有40頁\編輯于星期三療程確定的Peg-IFN治療IFN治療的優(yōu)點和缺點：Peg-IFN治療48周HBeAg陽性患者發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的機會最大（±HBeAg陰性患者獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答的機會最大）：高ALT基線水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mLEASL現(xiàn)在是22頁\一共有40頁\編輯于星期三療程確定的NUC治療適用于治療期間發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者由于療程取決于發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的時間，因此治療前尚無法確定療程HBeAg陽性患者發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換多見于：高ALT基線水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mL現(xiàn)在是23頁\一共有40頁\編輯于星期三核苷類似物的選擇選擇最強效且耐藥基因屏障最高的藥物替諾福韋或恩替卡韋發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換后延長治療6~12（更好）個月現(xiàn)在是24頁\一共有40頁\編輯于星期三NUC長期治療適應(yīng)證：未發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者現(xiàn)在是25頁\一共有40頁\編輯于星期三NUC長期治療無論選擇何種藥物，均是維持HBVDNA低于實時PCR檢測低限的最佳方案對于初治患者接受替諾福韋或恩替卡韋初治聯(lián)合治療，目前尚無數(shù)據(jù)顯示其優(yōu)勢有專家建議初始聯(lián)合治療可用于：高HBVDNA基線水平患者（發(fā)生耐藥性的可能大）肝硬化患者（如：發(fā)生病毒耐藥將危及其生命的患者）

NB:NUC長期聯(lián)合治療的安全性尚未知，且費用昂貴現(xiàn)在是26頁\一共有40頁\編輯于星期三恩替卡韋：核苷類似物初治患者治療6年

HBVDNA<300copies/mL

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年患者比例（%）現(xiàn)在是27頁\一共有40頁\編輯于星期三恩替卡韋：核苷類似物初治患者治療6年

累積耐藥發(fā)生率

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年累積耐藥發(fā)生率（%）現(xiàn)在是28頁\一共有40頁\編輯于星期三替諾福韋：HBeAg陽性患者治療96周時

HBVDNA檢測不到*（ITT）雙盲隨機治療96周時

（+FTC=F）TDF→TDF=76%ADV→TDF=74%開放標記*（<400copies/mL）TDF→TDF.基線,N=176→96周,N=166（+FTC=F）ADV→TDF,基線,N=90→96周,N=86（+FTC=F）~86%繼續(xù)TDF治療HeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158;VireadSummaryofProductCharacteristics.患者比例（%）治療時間（周）現(xiàn)在是29頁\一共有40頁\編輯于星期三替諾福韋：HBsAg消失的累計發(fā)生率**Kaplan-Meier分析治療96周TDF→TDF=6%ADF→TDF=6%P=0.672雙盲隨機開放標記TDF→TDFADV→TDFHeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158.治療時間（周）累計發(fā)生率的函數(shù)評價現(xiàn)在是30頁\一共有40頁\編輯于星期三替諾福韋：HBeAg陰性患者治療96周時

HBVDNA檢測不到*（ITT）治療96周TDF→TDF=91%ADV→TDF=89%P=0.672雙盲隨機開放標記*（<400copies/mL）TDF→TDF.基線,N=250→96周,N=234ADV→TDF,基線,N=125→96周,N=122~89%繼續(xù)TDF治療MarcellinPetal.AASLD2008:OP#146.患者比例（%）治療時間（周）現(xiàn)在是31頁\一共有40頁\編輯于星期三治療失敗原發(fā)無應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答病毒反跳HBV耐藥EASL現(xiàn)在是32頁\一共有40頁\編輯于星期三替比夫定治療慢性乙型肝炎：證據(jù)研究設(shè)計——關(guān)鍵性試驗效果安全性耐藥性應(yīng)答的持續(xù)時間應(yīng)答的預(yù)測因素亞組分析證據(jù)的質(zhì)量建議現(xiàn)在是33頁\一共有40頁\編輯于星期三血清中HBVDNA：PCR陰性時間HBVDNA：

連續(xù)的PCR未檢測到100908070605040302010001481216202428323640444852治療時間（周）替比夫定eAg陰性拉米夫定

eAg陰性替比夫定eAg陽性拉米夫定

eAg

陽性百分比現(xiàn)在是34頁\一共有40頁\編輯于星期三24周時病毒抑制的程度影響了第52周時的病毒突破率

拉米夫定與替比夫定治療組聯(lián)合HBeAg陽性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平HBeAg陰性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平現(xiàn)在是35頁\一共有40頁\編輯于星期三替比夫定：EA