遺傳藥理學與臨床合理用藥課件

遺傳藥理學與臨床合理用藥（Pharmacogenetics）引言

據(jù)報道，苯妥英鈉其血藥濃度可相差25倍，t1/2相差10倍，去甲丙咪嗪血藥濃度相差35倍，t1/2相差150倍。引起這種差異的原因主要有遺傳因素和非遺傳因素（生理、病理、環(huán)境），其中前者起決定性作用。

有人用雙生子研究表明，安替比林和雙香豆素t1/2在同卵雙生個體間相差無幾，而在異卵雙生個體間可相差幾倍，且同一個體相隔1~6月重復測定其t1/2相差僅為1.5~8.5%。保泰松、苯妥英鈉、去甲替林、異煙肼亦有類似結(jié)果。

1008070605040302010987654321藥物血漿半衰期（小時）同卵雙生異卵雙生雙香豆素與安替比林在同卵雙生與異卵雙生的血漿半衰期比較雙香豆素安替比林雙香豆素安替比林2.發(fā)展

很早人們就發(fā)現(xiàn)，某些特異質(zhì)人服用抗瘧藥等可發(fā)生溶血性貧血之類的特殊反應。

1956年，Carson發(fā)現(xiàn)對伯氨喹敏感的紅細胞溶血是由G-6-PD缺乏所致。

1960年，Evans報告關(guān)于異煙肼乙酰化代謝有快慢之分,成為經(jīng)典研究。

1962年，Kalow發(fā)表了《藥物遺傳學》專著。

近20年來，遺傳藥理學發(fā)展迅猛，表現(xiàn)在P450氧化代謝酶家族中一系列特異性氧化酶被純化（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19），并從DNA水平對一些遺傳藥理學現(xiàn)象進行了深入研究。3.研究內(nèi)容

(1)研究機體的遺傳變異對藥物反應的影響(2)研究基因控制藥物代謝或藥物反應的分子學原理(3)研究用藥前能否用簡單方法預測出遺傳變異(4)研究藥物對基因的影響和遺傳病的治療途徑4.研究方法

(1)人群調(diào)查研究(2)雙生子研究(3)家譜研究(4)細胞學研究(5)分子水平研究二、遺傳變異的基因控制

有單基因遺傳和多基因遺傳之分，大多數(shù)藥物反應方面的差異都是由單基因遺傳變異所引起。

單基因遺傳變異多基因遺傳變異

一個等位基因發(fā)生變異多個非等位基因發(fā)生變異遵循分離律和自由組合律不遵循有顯、隱性之分無顯、隱性之分家族性強,同胞發(fā)生率高25~50%有家族性,同胞發(fā)生率1~10%不易受環(huán)境因素影響易受環(huán)境因素影響不連續(xù)多峰曲線正態(tài)分布三、遺傳因素對藥物代謝影響1.異喹胍氧化代謝多態(tài)性2.S-美芬妥英代謝多態(tài)性3.乙?；x多態(tài)性4.乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態(tài)性5.過氧化氫酶多態(tài)性1.異喹胍氧化代謝多態(tài)性異喹胍（胍喹啶）每日劑量相差20倍，與其代謝速率有關(guān)。異喹胍由CYP2D6代謝成4’-羥異喹胍，其羥化能力呈二態(tài)分布。EM（extensivemetabolizer）：含CYP2D6多，MR＜12.6PM（poormetabolizer）：含CYP2D6少，MR＞12.6PM表型發(fā)生率在具有不同遺傳背景人群中有顯著差別。中國漢人1%，白種人5~10%。2.S-美芬妥因代謝多態(tài)性

S-美芬妥因絕大部分在肝內(nèi)由CYP2C19氧化成4’-羥化

美芬妥因，其羥化能力呈二態(tài)分布。

PM表型分布有種族差異：白種人3%，印度人20.8%，

中國人14.3%，日本人22.5%，韓國人12.6%。

經(jīng)CYP2C19氧化代謝的藥物有安定、普萘洛爾、奧美

拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英鈉、S-華法林、布洛芬等。3.乙?；x多態(tài)性

異煙肼在肝胞漿內(nèi)由N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2（NAT2乙?；x成乙酰異煙肼，后者水解成異胭酸和乙酰肼，其乙?；芰Τ识B(tài)性分布?？煲阴；篘AT2多，t1/245~110min，RR或Rr，3%經(jīng)腎原形排泄慢乙?；篘AT2少，t1/22.0~4.5h，rr，30%經(jīng)腎原形排泄267人口服異煙肼9.7mg/kg后6小時的血藥濃度呈二態(tài)分布

經(jīng)乙?；x的藥物有異煙肼、肼屈嗪、磺胺類、普

卡因胺、柳氮磺吡啶等。

慢乙?；陌l(fā)生率有種族差異：白種人50~70%，中國

人20~30%，加拿大愛斯基摩人5%。

乙?；鄳B(tài)性與臨床意義

異煙肼的臨床應用

乙?；硇团c自發(fā)性疾病

乙酰化表型與自發(fā)性疾病慢乙?；呖购丝贵w水平高，易發(fā)生系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

乙?；x是芳香胺類致癌物在人體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的重

要途徑，慢乙?；颊咭装l(fā)生膀胱癌、喉癌。4.過氧化氫酶多態(tài)性

1952年日本耳鼻喉科醫(yī)生高原子用雙氧水治療口腔壞疽女孩時發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面無氣泡產(chǎn)生，呈黑色。

患者兄弟6人中有3人有同樣表現(xiàn)，為常染色體隱性遺傳基因型rr。

過氧化氫酶活性在人群中分布曲線呈不連續(xù)的三峰曲線。

GSH有保護血紅蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起GSH減少，導致血紅蛋白氧化變性，紅細胞脆性增加而溶血。

G-6-PD缺乏屬X連鎖不完全顯性遺傳，男性發(fā)病率高于女性，大約有3億人有此缺陷。

臨床經(jīng)驗表明：

酶活性高于30%，難發(fā)生溶血

酶活性超過10%，衰老紅細胞破壞，溶血呈自限性

酶活性低于5%，年幼紅細胞亦破壞，溶血無自限性

誘發(fā)溶血藥物：

抗瘧藥如伯氨喹啉、撲瘧喹啉、阿的平等

抗菌藥如磺胺類、氯霉素、對氨水楊酸等

解熱鎮(zhèn)痛藥如乙酰水楊酸、非那西丁、安基比林等

其它：維生素K、丙磺舒、肼苯達嗪、奎尼丁、蠶豆素2.華法林耐受性

華法林VitKVitK環(huán)氧化物VitK

華法林要用常用量的20倍才能顯示抗凝效果。

此患者對華法林的吸收、分布、代謝和排泄并無異常。

其耐受原因是由于VitK環(huán)氧化物還原酶受體部位異常，

對華法林親和力降低所致。

此異常屬常染色體顯性遺傳。促凝血因子活化還原酶(－)四、遺傳藥理學在臨床藥物治療個體化中的意義

⑴針對病人基因