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文檔簡介
學習目標掌握:藥物跨膜轉運的特點;簡單擴散的規(guī)律;藥物的體內過程;首關消除;肝腸循環(huán);一級/零級消除動力學及特點;主要藥動學參數的定義與意義。熟悉:藥物在不同酸堿環(huán)境中解離度的計算;血漿蛋白結合型藥物的特點;藥酶與藥酶的誘導與抑制。了解:房室模型;時量曲線;多次給藥的時量曲線和穩(wěn)態(tài)濃度?,F在是1頁\一共有89頁\編輯于星期四藥物代謝動力學(pharmacokinetics,PK):簡稱藥動學,研究藥物及其代謝物在體內的吸收、分布、代謝、排泄時體內藥物濃度隨時間的變化過程及其影響因素。藥物從進入機體至排出體外的過程稱藥物的體內過程,也稱人體對藥物的處置(disposition)過程。
現在是2頁\一共有89頁\編輯于星期四BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代謝物藥物的體內過程現在是3頁\一共有89頁\編輯于星期四第一節(jié)藥代動力學的生物學基礎一、藥物跨膜轉運藥物要達到作用部位,必須跨過具有類脂質的生物膜,所以亦稱藥物的跨膜轉運(transport)。(一)生物膜的結構與功能現在是4頁\一共有89頁\編輯于星期四現在是5頁\一共有89頁\編輯于星期四1.非載體轉運特點:藥物由高濃度一側向低濃度一側轉運,不需載體、不消耗能量、無飽和性和競爭性抑制現象。不能逆差轉運。分為濾過和簡單擴散,多數藥物按后者進行轉運。(二)藥物轉運方式現在是6頁\一共有89頁\編輯于星期四1.濾過(filtration,水性擴散):小分子藥物可直接通過生物膜的膜孔(水性信道)而擴散?,F在是7頁\一共有89頁\編輯于星期四毛細血管內皮孔道約40?,除蛋白質外,血漿中的溶質均能通過現在是8頁\一共有89頁\編輯于星期四簡單擴散的特點:
轉運速度與脂溶度(lipidsolubility)成正比;
順差轉運,不耗能;
轉運速度與濃度差成正比;
轉運速度與藥物解離度(pKa)有關。無需載體無飽和性無競爭性現在是9頁\一共有89頁\編輯于星期四藥物有解離型(離子型)和非解離型(分子型)兩種互變形式:解離型藥物,極性高,脂溶性小,較難擴散;非解離型藥物,極性低,脂溶性大,易擴散。現在是10頁\一共有89頁\編輯于星期四簡單擴散順差轉運不消耗能量無需載體無飽和性無競爭性現在是11頁\一共有89頁\編輯于星期四簡單擴散的條件:脂溶性、解離度、濃度差。絕大多數藥物為弱酸性或弱堿性,均有解離型與非解離型,后者脂溶性高。
現以弱酸性藥物為例說明(H-H方程)
HAH++A-
Ka=
-lgKa=
-lg=
-lg[H+]
-lgpKa=pH-lgpH-pKa=lg[H+][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA][A-][HA][A-][HA]現在是12頁\一共有89頁\編輯于星期四10
pH-pKa
=
即
當pH=pKa時:[A-
]=[HA]
弱堿性藥物則相似
10pKa-pH=
即
[A-][HA][非解離型][解離型][解離型][非解離型][BH+
][B]pKa:是指弱酸或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值?,F在是13頁\一共有89頁\編輯于星期四離子障(iontrapping):非離子型(分子型)藥物極性低,親脂,可以自由透過生物膜,而離子型藥物則被限制在膜的一側的現象。
H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+現在是14頁\一共有89頁\編輯于星期四現在是15頁\一共有89頁\編輯于星期四例:水楊酸(弱酸)pKa=3.4,在pH=1.4的胃液中及pH=7.4的血漿中,解離型與非解離型的比例分別是多少?
胃液中:101.4-3.4==10-2=1/100血漿中:107.4-3.4==104=10000/1[HA][
A-
][HA][
A-
]胃中:酸性藥物,[A–]少,[HA]多,藥物易于從胃向血液轉運。血中:酸性藥物,[A–]多,[HA]少,藥物不易于從血液向胃中轉運,所以吸收多?,F在是16頁\一共有89頁\編輯于星期四苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4根據10pH–pKa=[A–]/[HA],當尿液為堿性時,pH值大于pKa,[A-]增多,即[解離型]多,重吸收減少,藥物排泄加快,中毒時堿化尿液?,F在是17頁\一共有89頁\編輯于星期四簡單擴散的規(guī)律:1.弱酸藥在酸性體液中,或弱堿藥在堿性體液中的解離度小,藥物易通過生物膜擴散轉運;2.當生物膜兩側pH值不等時,弱酸藥易由較酸側進入較堿側,弱堿性藥則易由較堿側進入較酸側。弱酸藥(巴比妥類、阿司匹林)可由胃中轉運到較堿的血漿中去,而弱堿藥(嗎啡、利血平)則很少自胃中吸收?,F在是18頁\一共有89頁\編輯于星期四簡單擴散的規(guī)律:3.細胞外液(pH=7.4)較細胞內液(pH=7.0)為堿,所以弱酸藥在細胞外液中濃度高。堿化體液后,可加速弱酸藥由細胞內液向細胞外液擴散,有利于解除弱酸藥中毒(巴比妥類)。4.堿化尿液可使弱酸藥在腎小管的被動重吸收減少,有利于弱酸藥經腎排泄?,F在是19頁\一共有89頁\編輯于星期四(二)載體轉運1.主動轉運(activetransport)
又稱逆流轉運
特點:
①逆差轉運:逆濃度梯度通過細胞膜;
②需載體:細胞膜為轉運提供載體;
③消耗能量;
④具有飽和性、競爭性?,F在是20頁\一共有89頁\編輯于星期四主動轉運逆差轉運消耗能量
需要載體具有飽和性具有競爭性現在是21頁\一共有89頁\編輯于星期四2.易化擴散順差轉運不消耗能量
需要載體具有飽和性具有競爭性現在是22頁\一共有89頁\編輯于星期四現在是23頁\一共有89頁\編輯于星期四通道蛋白載體蛋白現在是24頁\一共有89頁\編輯于星期四通道蛋白和載體蛋白有什么不同?
通道蛋白是一種管狀蛋白。打個比方,通道蛋白是過江隧道,載體蛋白是江上的渡船。通道蛋白的運輸效率不會受運輸物的數量限制,大家跑快點就是了;而載體蛋白會受限制——一次只能運一個。而且,渡船送過河了還要再返回岸才能再裝船運送,耗時長。所以,此二者相比,主要區(qū)別還在運輸效率上?,F在是25頁\一共有89頁\編輯于星期四
轉運方式濃度(電位)差需載體耗能簡單擴散
濾過易化擴散順——主動轉運被動轉運順——順
+—逆
+
+
現在是26頁\一共有89頁\編輯于星期四第二節(jié)藥物的體內過程
吸收(Absorption)
分布(Distribution)
代謝(Metabolism)
排泄(Excretion)現在是27頁\一共有89頁\編輯于星期四BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代謝物現在是28頁\一共有89頁\編輯于星期四RoutesofadministrationOral(po)Intramuscular(im)Intraperitoneal(ip)Intravenous(iv)InhalationIntracerbroventricular(icv)TopicalOralIMInhalationIVIPICV現在是29頁\一共有89頁\編輯于星期四二、藥物的吸收
吸收:藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程。不同給藥途徑藥物吸收特點:(一)口服給藥
(Oralingestion)
最常用的給藥途徑;吸收部位主要在小腸;停留時間長,吸收面積大;毛細血管壁孔道大,血流豐富;
pH5~8,對藥物解離影響小?,F在是30頁\一共有89頁\編輯于星期四現在是31頁\一共有89頁\編輯于星期四
藥物在胃腸吸收途徑為:胃腸粘膜毛細血管門靜脈肝體循環(huán)。某些藥物從胃腸道吸收在通過腸粘膜及肝臟時,經過滅活代謝,進入體循環(huán)的藥量減少,稱首關效應(first-passeffect)。作用部位腸壁門靜脈肝臟現在是32頁\一共有89頁\編輯于星期四代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈首關效應(First-passeffect)現在是33頁\一共有89頁\編輯于星期四(二)吸入
肺泡表面積大(200m2)、血流量大。氣體、揮發(fā)性藥物或藥物溶液經霧化后均可吸收。(三)局部用藥
完整皮膚吸收能力很差,一般藥物經皮吸收的較少,但脂溶性較高的藥物如硝酸甘油、有機磷等可由皮膚吸收。(四)舌下給藥
吸收面積小,但可避免或減少首過消除?,F在是34頁\一共有89頁\編輯于星期四(五)注射給藥1.靜脈給藥
(Intravenous):
直接將藥物注入血管;
2.肌肉注射
(Intramuscular):被動擴散+濾過,吸收快而全;大多水溶性藥可濾過;3.皮下注射
(subcutaneous)4.腹腔注射
(intraperitoneal)5.腦室內給藥
(icv)現在是35頁\一共有89頁\編輯于星期四注射給藥藥物通過毛細血管壁進入血液循環(huán),一般吸收快而完全。影響注射吸收的因素:1.制劑的溶解度;2.局部組織的血流量?,F在是36頁\一共有89頁\編輯于星期四Therelationshipbetweendrugsconcentrationinbloodandsomecharacteristicsofcommonroutesofdrugsadministration現在是37頁\一共有89頁\編輯于星期四三、藥物的分布(distribution)
藥物從血液向組織間液和細胞內液轉運的過程稱分布。一般來說:組織血流量大者,藥物分布的較快;組織對藥物親和力高者,藥物分布的較多。
影響分布的因素:脂溶性、血流量、毛細血管通透性、血漿蛋結合率、pH值、各種屏障等?,F在是38頁\一共有89頁\編輯于星期四(一)器官血流量:首先向血流量大的器官分布,然后向其他組織轉移,這種現象稱為再分布(redistribution)。肝、腎、腦等血流量大;脂肪、結締組織等則較小。如硫噴妥鈉的分布?,F在是39頁\一共有89頁\編輯于星期四(二)血漿蛋白的結合:酸性藥物多與清(白)蛋白結合,堿性藥物還可與α1-酸性糖蛋白結合。
血漿蛋白結合率:治療量時,在血中與蛋白結合的藥物占總藥量的百分率?,F在是40頁\一共有89頁\編輯于星期四結合型藥物的特點:(1)不能通過細胞膜,不易從腎小球濾過;(2)暫時失去藥理活性;(3)結合是疏松、可逆的;(4)具有飽和性和競爭性。華法林(抗凝血藥):結合99%游離1%華法林+保泰松:結合98%游離2%出血血漿蛋白現在是41頁\一共有89頁\編輯于星期四(三)組織細胞結合:某些藥物與細胞成分具有特殊親和力。從而使藥物在這些組織中的濃度高于血漿濃度:碘--甲狀腺、氯喹--肝臟、四環(huán)素--骨齒。(四)體液的pH值和藥物的解離度;現在是42頁\一共有89頁\編輯于星期四(五)體內屏障
1.血-腦屏障
腦組織毛細血管內皮細胞間連接緊密,外表面幾乎全部為星形膠質細胞所包圍。許多分子量大、極性高的藥物不能穿透,脂溶性高或分子量小的藥物可透過。現在是43頁\一共有89頁\編輯于星期四Blood-brainbarrierlimitsdrugaccesstobrain現在是44頁\一共有89頁\編輯于星期四血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質細胞構成
現在是45頁\一共有89頁\編輯于星期四(五)體內屏障:
2.胎盤屏障
通透性與一般毛細血管無差別,一般藥物均可通過屏障進入胎兒體內。
3.血眼屏障:一般眼房內藥物濃度低于血漿濃度。眼疾最好局部用藥現在是46頁\一共有89頁\編輯于星期四四、藥物的代謝
藥物在體內化學結構的變化稱為藥物代謝(metabolism)或生物轉化(biotransformation)。主要在肝進行,能將脂溶性藥物轉化為極性高、水溶性大的代謝物而利于排出。藥物代謝與排泄統(tǒng)稱為消除(elimination)?,F在是47頁\一共有89頁\編輯于星期四(一)藥物代謝方式:
Ⅰ相反應:氧化、還原或水解。通常使藥物失效,但少數反而活化。如環(huán)磷酰胺的抗癌作用。
Ⅱ相反應:結合。結合后的產物藥理活性降低或消失,水溶性增加易經腎排出。
現在是48頁\一共有89頁\編輯于星期四代謝I相II相藥物結合藥物無活性活性或結合結合藥物親脂親水排泄現在是49頁\一共有89頁\編輯于星期四(二)藥物代謝酶系:
藥酶:主要是肝微粒體混合功能氧化酶系,又稱單加氧酶,主要成分是細胞色素P-450單氧化酶系,簡稱CYP。
特性:專一性低,易飽和,個體差異大,易受藥物的誘導或抑制?,F在是50頁\一共有89頁\編輯于星期四(三)藥物代謝酶的誘導與抑制:
1.藥酶誘導劑:是指能誘導提高藥酶活性的藥物,是藥物產生耐受性的原因之一,如苯巴比妥。
2.藥酶抑制劑:是指能降低、抑制藥酶活性的藥物,如氯霉素。現在是51頁\一共有89頁\編輯于星期四四、排泄(excretion)血漿中藥物的原形或其代謝物排出體外的過程稱排泄。
(一)腎臟排泄:腎臟是主要的排泄器官1.腎小球濾過:2.腎小管分泌:3.腎小管重吸收:脂溶性藥物重吸收多,水溶性藥物重吸收少;增加尿量可降低腎小管細胞兩側的藥物濃度梯度,減少其重吸收,因而增加某些藥物的排泄。
弱酸性藥物在堿性尿液中解離多,重吸收少,排泄多;弱堿性藥物在酸性尿液中解離多,重吸收少,排泄多。現在是52頁\一共有89頁\編輯于星期四(二)消化道排泄:包括胃腸道分泌和膽道排泄。
有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸結合后、隨膽汁排到小腸后被水解,游離藥物被重吸收;這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)。
(三)其他途徑的排泄
乳腺排泄:由于乳汁略呈酸性又富含脂質,所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等在乳汁中濃度高。
其他:肺、淚液、汗腺等?,F在是53頁\一共有89頁\編輯于星期四54
Liver
GutFecesexcretion
Portalvein
膽汁排泄
和
肝腸循環(huán)Bileduct現在是54頁\一共有89頁\編輯于星期四(二)消化道排泄:包括胃腸道分泌和膽道排泄。
有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸結合后、隨膽汁排到小腸后被水解,游離藥物被重吸收;這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)。
(三)其他途徑的排泄
乳腺排泄:由于乳汁略呈酸性又富含脂質,所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等在乳汁中濃度高。
其他:肺、淚液、汗腺等。
經皮肝穿刺膽道引流術現在是55頁\一共有89頁\編輯于星期四第二節(jié)藥代動力學的數學基礎BoundFreeLocusofaction“receptors”SystemiccirculationFreeDrugBoundDrugAbsorptionExcretionBiotransformatiuonFreeBoundTissuereservoirs現在是56頁\一共有89頁\編輯于星期四房室模型
Compartentmodel視身體為一系統(tǒng),按動力學特點分若干房室;為假設空間,與解剖部位或生理功能無關;轉運速率相同的部位均視為同一房室;因藥物可進、出房室,故稱開放性房室系統(tǒng)?,F在是57頁\一共有89頁\編輯于星期四
一室模型:假定給藥后可立即均勻地分布到機體的各個部位,在體內分布迅速達到平衡。
二室模型:假定機體由兩個房室組成,既中央室和周邊室,藥物進入體內首先分布到中央室,然后再分布到周邊室。
現在是58頁\一共有89頁\編輯于星期四開放性一室模型CtlgCt****體內D0ke現在是59頁\一共有89頁\編輯于星期四開放性二室模型Blgct消除項分布項βAα外周室中央室D0k21k10k12現在是60頁\一共有89頁\編輯于星期四外周室一室模型與二室模型比較體內D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型現在是61頁\一共有89頁\編輯于星期四二、速率類型
=-k
·Cn
dCdt體內藥物濃度隨時間變化的關系:(米-曼氏方程)單位時間內血藥濃度的瞬時變化率,即血漿中藥物消除速度與血漿中藥物濃度(C)和消除速率常數(k)成正比。n是微分方程中的階次,n=1時為一級速率過程;n=0時為零級速率過程。現在是62頁\一共有89頁\編輯于星期四(一)、一級速率類型是指體內藥物在單位時間內以恒定的百分率消除(恒比消除)。其方程式為;
=-ke
·C
將上式積分得
Ct=C0
·
e-ke·t
e(自然對數的底)=2.7183換算成常用對數
lgCt
=lgC0
-
t
t=lg
×dCdtke2.303C0Ctke2.303
消除速率常數(ke):
表示體內藥量瞬時消除的百分率,用h-1或min-1表示,不表示單位時間內消除的實際藥量。如ke=0.1h-1,表示體內剩余藥量中每小時有10%被消除。因為藥量是不斷地從體內消除,體內剩余藥量時刻變化著,故單位時間內實際消除的藥量隨時間遞減?,F在是63頁\一共有89頁\編輯于星期四
t=lg
×
當Ct
=1/2C0
時,t=t1/2
則:
t1/2
=lg2×=0.301×
所以
t1/2
=C0Ctke2.303ke2.303ke2.303ke0.693現在是64頁\一共有89頁\編輯于星期四藥物經過若干t1/2后體內剩余百分比t1/2倍數體內剩余分數體內剩余百分比0110011/25021/42531/812.541/166.2551/323.12561/641.5671/1280.78現在是65頁\一共有89頁\編輯于星期四
按一級速率過程消除的藥物,經過5個t1/2,體內藥物基本消除。固定給藥劑量和間隔時間給藥或恒速靜脈滴注,經過5個t1/2基本可達Css現在是66頁\一共有89頁\編輯于星期四藥物在體內蓄積和從體內消除時程87.5%94%97%現在是67頁\一共有89頁\編輯于星期四
大多數藥物在常用量時,按一級速率過程消除。特點:1.每一藥物都有特定的ke(恒比消除);2.消除半衰期恒定,每一藥物有特定(不依賴劑量)的t1/2;3.一次給藥,經過4~5個t1/2
后,認為藥物從體內基本清除;4.規(guī)則重復給藥,經過4~5個t1/2
后,血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)濃度(Css)?,F在是68頁\一共有89頁\編輯于星期四
(二)零級速率過程
是指血漿藥物按恒定的速率進行消除,其速率與血藥濃度無關,不呈比例消除。多數情況下是藥量過大,超過機體最大消除能力的緣故。其方程式為:
=-kC0=
-k0
積分得Ct
=C0
-k0t,t=
當:Ct=1/2C0
時t=t1/2t1/2
=
k0為等差差值,實際是機體消除藥物的最大速度。dCdtC0-Ctk00.5C0k0現在是69頁\一共有89頁\編輯于星期四二、零級消除動力學是指血漿藥物按恒定的速率(量)進行消除。多數情況下是藥量過大,超過機體最大消除能力的緣故。其方程式為:
dC/dt=-kC0
=-k0
積分得Ct
=C0
-k0t,t=
當:Ct=1/2C0
時t=t1/2t1/2
=
k0為等差差值,是機體消除藥物的最大速度。C0-Ctk00.5C0k0藥物一級消除動力學過程
t1/2
血藥濃度(mg/L)100150225312.546.2553.1361.5670.78藥物零級速率過程
時間(h)血藥濃度(mg/L)時間(h)血藥濃度(mg/L)01007301907.525280820370910460550640消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h現在是70頁\一共有89頁\編輯于星期四零級速率過程的特點1.血漿藥物按恒定的速度(量)進行消除(恒量消除),其消除速度與血漿濃度無關;2.t1/2不恒定(依賴劑量的t1/2);3.停藥后,藥物從體內清除的時間依原血藥濃度而定。4.重復給藥,血漿藥物濃度超比例地增加,非常容易引起蓄積中毒?,F在是71頁\一共有89頁\編輯于星期四
包括零級和一級速率過程在內的混合型消除過程。該消除過程在高濃度時為零級過程;低濃度時為一級過程。
米-曼速率過程現在是72頁\一共有89頁\編輯于星期四?思考
某一催眠藥(在體內按一級速率消除),t1/2為1h,一次給藥后,血漿藥物濃度為100mg/L,患者立即入睡,當病人醒來時,血中濃度12.5mg/L,請問其睡了幾個小時?如果劑量增加一倍能多睡幾個小時?100mg50mg25mg1h12.5mg1h1h200mg100mg50mg1h25mg1h1h1h12.5mg現在是73頁\一共有89頁\編輯于星期四三、藥代動力學基本參數(一)速率常數ke:一級消除速率常數k0:零級消除速率常數現在是74頁\一共有89頁\編輯于星期四(二)消除半衰期(half-life,t1/2)
血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。t1/2
=ke0.6930.5C0k0t1/2
=一級速率消除半衰期零級速率消除半衰期現在是75頁\一共有89頁\編輯于星期四藥物消除半衰期的意義:1.反映機體消除藥物的能力與藥物消除的快慢;2.預測連續(xù)用藥達到Css的時間;3.預測停藥后藥物的消除時間;4.確定合適的給藥間隔時間?,F在是76頁\一共有89頁\編輯于星期四(三)表觀分布容積(Vd)當分布達到平衡時,藥物在體內以相同于血漿濃度分布時所需體液的容積。即體內藥量(A)與血漿藥物濃度(C)之比。Vd=單位:L或L/kgA(mg)C0(mg/L)現在是77頁\一共有89頁\編輯于星期四如:A藥:體內藥量600μg,血藥濃度3μg/L,
Vd=600/3=200L
B藥:體內藥量600μg,血藥濃度120μg/L,
Vd=600/120=5L(Vd)的生理意義及應用:1.用來估算血容量
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