藥理學(xué)第3章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

第一節(jié)

藥物的基本作用

BasicEffectsofDrugs第一頁(yè)，共38頁(yè)。靶點(diǎn)結(jié)合

藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應(yīng)藥理作用(action)

作用機(jī)制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition一、藥物作用和藥理效應(yīng)

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)第二頁(yè)，共38頁(yè)。3

阿托品M

GlandsEye

SmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock

(Atropine)第三頁(yè)，共38頁(yè)。4

藥物作用副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)對(duì)因治療對(duì)癥治療補(bǔ)充(替代)治療治療作用不良反應(yīng)對(duì)機(jī)體不利、不符用藥目的二、治療作用和不良反應(yīng)

(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)

第四頁(yè)，共38頁(yè)。5

治療劑量出現(xiàn)的與治療無(wú)關(guān)的作用

1.副反應(yīng)

(Sidereaction)第五頁(yè)，共38頁(yè)。6

口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥第六頁(yè)，共38頁(yè)。7

2.毒性反應(yīng)

(Toxicreaction,Toxicity) 用量過(guò)大或過(guò)久對(duì)機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。藥理作用延伸

急性毒性(Acutetoxicity)，LD50

慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)SafetyEvaluation安全性測(cè)試第七頁(yè)，共38頁(yè)。8

苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦

長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月3.后遺效應(yīng)（Aftereffect）

停藥后殘留藥物引起的生物效應(yīng)第八頁(yè)，共38頁(yè)。9

4.停藥反應(yīng)

(Withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重

也稱反跳

(Reboundreaction)

例如：長(zhǎng)期服用可樂(lè)定停藥次日血壓即急劇升高第九頁(yè)，共38頁(yè)。10

5.變態(tài)反應(yīng)（Allergy）

機(jī)理

D+PDP

（半抗原）

（全抗原）藥物不同，反應(yīng)相同

僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人，

很小量即可引起。第十頁(yè)，共38頁(yè)。11

6.特異質(zhì)反應(yīng)

（idiosyncrasy）

特異質(zhì)病人對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高

遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷

酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺

后可致溶血

第十一頁(yè)，共38頁(yè)。12

第二節(jié)藥物的量效關(guān)系

Dose-effectRelationship第三章

第十二頁(yè)，共38頁(yè)。Thedose-responsecurve（量效曲線）第十三頁(yè)，共38頁(yè)。量效曲線分類量反應(yīng)曲線質(zhì)反應(yīng)曲線第十四頁(yè)，共38頁(yè)。15

半數(shù)中毒量（TD50或TC50）

產(chǎn)生毒性反應(yīng)劑量的50%

半數(shù)致死量（LD50或LC50）

引起死亡劑量的50%質(zhì)反應(yīng)曲線中的特定位點(diǎn)第十五頁(yè)，共38頁(yè)。CertainSafetyFactor(CSF)LD1ED99StandardSafetyMargin(SSM)LD1-ED99ED99x10010050199MeasurementsofDrugEffectseffectivedoselethaldose治療指數(shù)TherapeuticIndex(TI):表示藥物安全性LD50ED50Percentofpopulationrespondingdoseorlogdose第十六頁(yè)，共38頁(yè)。17

第

三

節(jié)

藥物與受體

InteractionofDrugandReceptor

第三章

第十七頁(yè)，共38頁(yè)。（一）非特異性藥物作用機(jī)制改變理化條件（二）特異性藥物作用機(jī)制影響核酸代謝影響細(xì)胞膜離子通透改變酶的活性作用于受體一、藥物作用機(jī)制分類第十八頁(yè)，共38頁(yè)。19

Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffectDefinitionofReceptor任何能與藥物結(jié)合產(chǎn)生藥理作用的細(xì)胞上的大分子

一、受體概念第十九頁(yè)，共38頁(yè)。20

內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)二、受體的特性

功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)

藥物和特異性受體結(jié)合方式:(1)離子鍵（ionicbonds）(2)氫鍵（hydrogenbonds）(3)范德瓦爾斯力（VanderWaalsforces）(4)共價(jià)鍵（covalentbonds）Receptor藥物第二十頁(yè)，共38頁(yè)。21

高敏感性（Sensitivity）：受體分子含量極微(10fmol/1mg組織)高特異性（Specificity）可飽和性(Saturable):與受體數(shù)量有限有關(guān)可逆性(Reversible)：結(jié)合后可解離；可置換多樣性（multiple-variation)mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18)第二十一頁(yè)，共38頁(yè)。22

DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponse三、受體與藥物的相互作用第二十二頁(yè)，共38頁(yè)。23

受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[LR]，

故：

DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時(shí)：受體相對(duì)結(jié)合量（[DR]/RT）決定效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱（E/Emax）

第二十三頁(yè)，共38頁(yè)。24

與受體結(jié)合的能力

作用強(qiáng)度

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比

pD2(=-logKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)第二十四頁(yè)，共38頁(yè)。25

[DR]RT

EEmax=100%

0內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,)

激活受體的能力效能

第二十五頁(yè)，共38頁(yè)。26

激動(dòng)藥（Agonist）

=100％ 部分激動(dòng)藥(Partialagonist) 0%<<100%拮抗藥（Antagonist）

=0％四、作用于受體的藥物分類

第二十六頁(yè)，共38頁(yè)。完全激動(dòng)藥(fullagonist)：較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性(α=1)，可產(chǎn)生較強(qiáng)的效應(yīng)，如嗎啡。部分激動(dòng)藥(partialagonist)：有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)(a<1)。如噴他佐辛

1．激動(dòng)相應(yīng)受體（較弱）2．對(duì)激動(dòng)藥logD-E曲線的影響：3．強(qiáng)度表示：似激動(dòng)藥

第二十七頁(yè)，共38頁(yè)。（一）激動(dòng)藥agonist1.激動(dòng)相應(yīng)受體2.LogL-E曲線S型

不同藥物：效能看曲線高度（效應(yīng)力）

強(qiáng)度看位置，靠左為強(qiáng)（親和力）3.強(qiáng)度表示：KD，負(fù)相關(guān)，值繁K’，正比，值繁pD2，正相關(guān)，值簡(jiǎn)便，常用第二十八頁(yè)，共38頁(yè)。29

降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性增加激動(dòng)藥劑量后量效曲線平行右移

競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(Competitiveantagonist)

與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合第二十九頁(yè)，共38頁(yè)。30

劑量比(Doseratio)增加后的激動(dòng)藥劑量（D’）

原激動(dòng)藥劑量（D）劑量比為2時(shí)（D’/D=2）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥濃度的負(fù)對(duì)數(shù)反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強(qiáng)拮抗參數(shù)(antagonistparameter,

pA2,)pforlogarithm,likepH;Aforantagonist

第三十頁(yè)，共38頁(yè)。31

非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)

在拮抗藥作用下，激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無(wú)拮抗藥時(shí)的Emax第三十一頁(yè)，共38頁(yè)。32

機(jī)制：

拮抗藥與受體成強(qiáng)鍵結(jié)合，如共價(jià)鍵，解離速率=0，相當(dāng)于滅活了部分受體

拮抗藥阻斷了受體結(jié)合后的某一中介反應(yīng)環(huán)節(jié)，受體的結(jié)合未受影響第三十二頁(yè)，共38頁(yè)。33

儲(chǔ)備受體(Sparereceptors)通常全部受體被占領(lǐng)才產(chǎn)生Emax高活性藥物激活部分受體即產(chǎn)生Emax，剩余的未被激活受體稱儲(chǔ)備受體酪氨酸蛋白激酶受體僅需少數(shù)被激活即能維持大量底物蛋白的磷酸化反應(yīng)意義：提高激動(dòng)藥的敏感性第三十三頁(yè)，共38頁(yè)。34

五、受體類型(Receptorclasses)1.ligandgatedionchannels(ionotropic)

2.Intracellularreceptors

3.G-protein-coupledreceptors4.Receptorswithtyrosinekinaseactivity

門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯(lián)受體)(細(xì)胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)第三十四頁(yè)，共38頁(yè)。35

六、第二信使

(SecondMessengers)細(xì)胞外信號(hào)如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？

通過(guò)膜上的信號(hào)系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用第三十五頁(yè)，共38頁(yè)。36

脫敏(desensitization)

長(zhǎng)期用激動(dòng)藥后反應(yīng)性下降七、受體的調(diào)節(jié)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定非特異性脫敏：對(duì)某類激動(dòng)藥脫敏后，對(duì)其它受體激動(dòng)藥也反應(yīng)性下降機(jī)制受體有共同反饋調(diào)節(jié)機(jī)制

信號(hào)傳導(dǎo)通路某共同環(huán)節(jié)被調(diào)節(jié)特異性脫敏：僅對(duì)某類激動(dòng)藥脫敏機(jī)制受體磷酸化；受體內(nèi)移第三十六頁(yè)，共38頁(yè)。本章(藥效學(xué))主要內(nèi)容小結(jié)

（一）二種S型曲線差異

量反應(yīng)S型曲線

質(zhì)反應(yīng)S型曲線反映對(duì)象 LogC-ELogD-陽(yáng)性率曲線類型

據(jù)Clark學(xué)說(shuō)基本公式

常態(tài)曲線累積

的直方雙曲線參

數(shù)

表強(qiáng)度(KD,ED50,K’，ED50，TD5