人類發(fā)育與遺傳學(xué)第三章單基因病

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第三章

單基因遺傳病2單基因遺傳病是受一對(duì)等位基因控制,其突變引起的疾病。它是以簡單形式傳遞，與孟德爾以豌豆為實(shí)驗(yàn)材料所描述的特征相似或相同，所以稱為孟德爾遺傳病。3

遺傳學(xué)基本定律

分離律自由組合律連鎖互換律4目前,孟德爾方式遺傳的人類表現(xiàn)型超過5000種,大約4000種與人類有關(guān),約600種已經(jīng)證明有一種或幾種疾病由突變引起的。一半以上是AD性狀36%是AR性狀約10%為X連鎖遺傳。孤兒病單基因遺傳病5患者眼部檢查結(jié)果患者Ⅱ2外觀實(shí)驗(yàn)結(jié)果6患者眼部檢查結(jié)果患者Ⅱ2眼部及頭部MRI圖像實(shí)驗(yàn)結(jié)果7患者Ⅱ3外觀患者眼部檢查結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果8患者眼部檢查結(jié)果患者Ⅱ3眼部及頭部MRI圖像實(shí)驗(yàn)結(jié)果9患者Ⅲ2外觀實(shí)驗(yàn)結(jié)果患者眼部檢查結(jié)果10患者眼部檢查結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果患者Ⅲ2眼部及頭部MRI圖像11基因篩查結(jié)果（突變位點(diǎn)）實(shí)驗(yàn)結(jié)果OTX2基因c.203G>C(p.R68P)雜合突變（MT:mutation-type;WT:wild-type）12突變OTX2蛋白三維結(jié)構(gòu)圖實(shí)驗(yàn)結(jié)果野生型突變型13熒光素酶結(jié)果突變型OTX2對(duì)IRBP轉(zhuǎn)錄活性的作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果

14常染色體疾?。褐虏』蛭挥?2對(duì)常染色體上，稱為常染色體疾病。性連鎖遺傳?。褐虏』蛭挥谛匀旧w上，稱為性連鎖遺傳病。顯性遺傳：雜合子時(shí)能夠表達(dá)性狀的稱為顯性遺傳。隱性遺傳：只有個(gè)體突變的等位基因純合時(shí)才能表現(xiàn)臨床癥狀（或者是兩個(gè)不同的突變等位基因的復(fù)合雜合子）單基因遺傳病15遺傳學(xué)基本術(shù)語基因座（Locus）:指一條染色體上的特定位置，每個(gè)遺傳基因座上存在有特定的基因。等位基因（Alleles）:在同源染色體的同一基因座上的的基因。復(fù)等位基因（MultipleAlleles）:在群體中當(dāng)一個(gè)基因座上的等位基因數(shù)目有三個(gè)或三個(gè)以上時(shí)就稱為復(fù)等位基因。IAIBi16純合性/子：如果在同一個(gè)基因座上兩個(gè)等位基因是相同的，稱為純合性（Homozygous），這樣的個(gè)體稱為純合子（Homozygotes）。雜合性/子：如果在同一個(gè)基因座上兩個(gè)等位基因是不同的，稱為雜合性（Heterozygous），這樣的個(gè)體稱為雜合子（Heterozygote）。遺傳學(xué)基本術(shù)語17基因型（Genotype）：是個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)或組成。由特定基因座上的等位基因構(gòu)成。成對(duì)存在，分別來自父母。

AAAaaa表現(xiàn)型（Phenotype）：是基因型和環(huán)境因素相互作用所觀察到的結(jié)果，能表現(xiàn)出來的遺傳性狀。遺傳學(xué)基本術(shù)語1819

大多數(shù)孟德爾性狀的遺傳方式是通過觀察家系形式表達(dá)系譜一詞來源法語：“pieddegrme”。英文pedigree。先證者（Proband）:

家系中第一個(gè)被確診的患者。20

X連鎖遺傳X—linkedinheritance

一、X連鎖隱性遺傳

X-linkedrecessiveinheritance,XR

致病基因位于X染色體上，伴隨著X染色體傳遞而遺傳，其致病基因是隱性的，稱為X連鎖隱性遺傳（XR）。

代表疾病

紅綠色盲甲型血友病乙型血友病假肥大性肌營養(yǎng)不良癥（DMD）21如：基因型表現(xiàn)型基因型表現(xiàn)型

XAXA

正常XAY正常

XAXa

攜帶者

XaXa

患者XaY患者

從基因型和表現(xiàn)型看，女性具有兩條X染色體，致病基因是隱性的，而致病基因頻率很低，純合的概率很低，女性發(fā)病比男性少。22

因?yàn)槟行缘募?xì)胞中只有成對(duì)的等位基因中的一個(gè)基因，故稱為半合子（hemizygote）。

有一個(gè)致病基因就發(fā)病，所以發(fā)病率比女性高，往往只有男性發(fā)病。

例如：紅綠色盲我國人群中致病基因頻率q=0.07男性發(fā)病率=致病基因頻率=0.07(7%)女性發(fā)病率=q2=0.07x0.07=0.0049(0.49%)23

常見婚配類型

男性患者（XaY

）和正常女性（XAXA）之間的婚配

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常見婚配類型女性攜帶者（XAXa）和正常男性（XAY

）之間的婚配

25XR特點(diǎn)：1、人群中男患者遠(yuǎn)多于女患者，往往只有男患者；男患后代子女均不發(fā)病;2、雙親無病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)病，致病基因來自母親——交叉遺傳；

3、患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；

4、若女性是患者，其父親一定是患者，母親一定是攜帶者或患者.26甲型血友病遺傳方式：XR凝血因子Ⅷ基因遺傳性缺陷基因定位：Xq28基因全長186kb，含26個(gè)外顯子基因缺陷包括:

缺失、點(diǎn)突變、插入、重復(fù)、倒位臨床表現(xiàn)：出血不止27血液凝固的級(jí)聯(lián)式過程28血友病29Victoria女王家系30Ⅷ因子基因的功能克隆功能克隆是從蛋白質(zhì)著手進(jìn)行基因克隆的策略。Ⅷ因子多肽不同多肽片段蛋白酶消化分離氨基酸序列測(cè)定設(shè)計(jì)合成寡核苷酸篩選cDNA文庫31甲型血友病基因診斷及治療1基因診斷：直接診斷：直接檢測(cè)該基因的突變位點(diǎn)。間接診斷：遺傳標(biāo)記進(jìn)行連鎖分析確定致病基因所在染色體。2產(chǎn)前診斷：直接或間接基因診斷，如果失敗，臍血穿刺檢測(cè)凝血因子活性。3治療：基因工程產(chǎn)品：凝血因子32Duchenne型肌營養(yǎng)不良遺傳方式：XRDMD基因遺傳性缺陷基因定位：Xp21.2-3基因全長2400kb，含79個(gè)外顯子（最大的基因）蛋白質(zhì)產(chǎn)物為抗肌萎縮蛋白臨床表現(xiàn)：肌無力腓腸肌假性肥大進(jìn)行性肌萎縮伴智力低下33Gower綜合征34☆DMD基因的定位克隆定位克隆是在