細(xì)胞生物學(xué)第八章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)演示文稿

細(xì)胞生物學(xué)第八章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三（優(yōu)選）細(xì)胞生物學(xué)第八章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三第一節(jié)概述一、細(xì)胞通訊（cellcommunication）1、概念：一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)(配體）傳遞到另一個(gè)細(xì)胞并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過(guò)程?，F(xiàn)在是3頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三第一節(jié)概述2、細(xì)胞通訊的方式

（1）細(xì)胞通過(guò)分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行細(xì)胞間通訊。（2）細(xì)胞間接觸依賴性的通訊。細(xì)胞間直接接觸，通過(guò)與質(zhì)膜結(jié)合的信號(hào)分子影響其它細(xì)胞。主要發(fā)生在胚胎發(fā)育過(guò)程中。（3）動(dòng)物細(xì)胞間通過(guò)間隙連接、植物細(xì)胞間通過(guò)胞間連絲使細(xì)胞質(zhì)相互溝通，通過(guò)交換小分子物質(zhì)實(shí)現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)?，F(xiàn)在是4頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三3、細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的方式（1）內(nèi)分泌：由內(nèi)分泌腺分泌的激素通過(guò)血液傳遞給靶細(xì)胞。特點(diǎn)是低濃度（10-8—10-12M）、全身性、長(zhǎng)時(shí)效。（2）旁分泌：細(xì)胞通過(guò)分泌局部化學(xué)介質(zhì)，通過(guò)擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。如表皮生長(zhǎng)因子、前列腺素、組胺、NO等。（3）自分泌：細(xì)胞對(duì)自身分泌的物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)。如腫瘤細(xì)胞。（4）通過(guò)化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號(hào)：神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前膜釋放，經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散到突觸后膜，作用于特定的靶細(xì)胞?，F(xiàn)在是6頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三不同的細(xì)胞間通訊方式現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三細(xì)胞通訊的過(guò)程：1、產(chǎn)生信號(hào)的細(xì)胞合成并釋放信號(hào)分子。2、運(yùn)送信號(hào)分子至靶細(xì)胞。3、信號(hào)分子與靶細(xì)胞受體結(jié)合并導(dǎo)致受體激活。4、活化受體啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)一種或多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。5、引發(fā)細(xì)胞功能、代謝或發(fā)育的改變。6、信號(hào)的解除并導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)終止。現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三二、信號(hào)分子與受體1、信號(hào)分子（signalmolecule）

信號(hào)分子是細(xì)胞的信息載體，包括化學(xué)信號(hào)和物理信號(hào)。它們唯一的功能是與受體結(jié)合，改變受體的性質(zhì)，通知細(xì)胞在環(huán)境中存在一種特殊的信號(hào)或刺激因素。信號(hào)分子能否引起細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的生理學(xué)效應(yīng)關(guān)鍵在于細(xì)胞表面有沒(méi)有相應(yīng)的受體?，F(xiàn)在是9頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三（1）親脂性信號(hào)分子：（甾類激素、甲狀腺素等）溶于脂雙層，通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)的受體結(jié)合形成復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。介導(dǎo)較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)反應(yīng)。（2）親水性信號(hào)分子：（大多數(shù)肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學(xué)遞質(zhì)）不能透過(guò)膜，只能與膜表面的受體結(jié)合，再將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)部，產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。介導(dǎo)短暫的反應(yīng)。（3）氣體信號(hào)分子NO：是迄今為止發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)氣體信號(hào)分子，它能直接進(jìn)入細(xì)胞直接激活效應(yīng)酶，是近年來(lái)出現(xiàn)的“明星分子”?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三2、受體（receptor）

（1）概念：能識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子，當(dāng)與配體結(jié)合后，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)物理或化學(xué)的信號(hào)，以啟動(dòng)一系過(guò)程，最終表現(xiàn)出生物學(xué)效應(yīng)。多為糖蛋白，少數(shù)是糖脂。（2）受體的類型：分為細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞表面受體。（3）細(xì)胞表面受體三大家族：離子通道耦聯(lián)受體、G蛋白耦聯(lián)受體、酶連受體。現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三（4）受體至少有兩個(gè)功能域。與配體結(jié)合的區(qū)域以及產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。分別具有結(jié)合特異性和效應(yīng)特異性。（5）受體與配體結(jié)合后，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引發(fā)兩種主要的細(xì)胞反應(yīng)?，F(xiàn)在是14頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三不同細(xì)胞對(duì)同一化學(xué)信號(hào)分子可能具有不同的受體，因此不同的靶細(xì)胞以不同的方式應(yīng)答相同的化學(xué)信號(hào)。不同的細(xì)胞具有相同的受體，但在不同的靶細(xì)胞中產(chǎn)生不同的效應(yīng)。對(duì)于不同的信號(hào)分子來(lái)說(shuō)，它們的受體不同，但是可以活化細(xì)胞內(nèi)相同的信號(hào)通路，產(chǎn)生相應(yīng)的生理學(xué)反應(yīng)。一個(gè)細(xì)胞表面有幾十甚至上千種不同的受體同時(shí)與細(xì)胞外基質(zhì)中的不同信號(hào)分子起作用，這些信號(hào)分子共同作用的影響比任何單個(gè)信號(hào)所起的作用都強(qiáng)得多。所以細(xì)胞必須對(duì)多種信號(hào)進(jìn)行協(xié)調(diào)綜合。（6）受體的特異性與復(fù)雜性。現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三3、第二信使與分子開關(guān)（1）cAMP的發(fā)現(xiàn)：腎上腺素使血糖升高的實(shí)驗(yàn)。（2）第二信使學(xué)說(shuō)（secondmessengertheory）胞外化學(xué)物質(zhì)（第一信使）不能進(jìn)入細(xì)胞，它作用于細(xì)胞表面受體，而導(dǎo)致產(chǎn)生胞內(nèi)第二信使，激發(fā)一系列生化反應(yīng)，最后產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)，第二信使的降解使其信號(hào)作用終止。1971年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。（3）目前發(fā)現(xiàn)的第二信使：cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三4、分子開關(guān)（molecularswitch）

在細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，必需有正負(fù)兩種相輔相成的反饋機(jī)制進(jìn)行精確控制，因此分子開關(guān)的作用十分重要。對(duì)每一步反應(yīng)既要求有激活機(jī)制又要求有相應(yīng)的失活機(jī)制?，F(xiàn)在是19頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三細(xì)胞內(nèi)作為分子開關(guān)的蛋白分為兩類：1)GTPase開關(guān)蛋白：分為三聚體G蛋白和單體G蛋白。結(jié)合GTP而活化，結(jié)合GDP而失活。2)蛋白的磷酸化與去磷酸化:開關(guān)蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而開啟，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而關(guān)閉。細(xì)胞內(nèi)影響分子開關(guān)活性的蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在是20頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)親脂性信號(hào)分子通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，與胞內(nèi)受體結(jié)合（前列腺素除外）。通常表現(xiàn)為影響細(xì)胞分化等長(zhǎng)期的生物學(xué)效應(yīng)。一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)1、細(xì)胞內(nèi)受體超家族的本質(zhì)是依賴激素激活的基因調(diào)控蛋白。有三個(gè)結(jié)構(gòu)域。C-端激素結(jié)合位點(diǎn)中部的DNA或Hsp90結(jié)合位點(diǎn)：富含Cys、鋅指結(jié)構(gòu)N-端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域三個(gè)結(jié)構(gòu)域現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三甾類激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個(gè)階段：（1）直接激活少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的初級(jí)反應(yīng)階段，快速發(fā)生。（2）初級(jí)反應(yīng)的基因產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的次級(jí)反應(yīng)，對(duì)初級(jí)反應(yīng)起放大作用?，F(xiàn)在是25頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三NO可快速擴(kuò)散透過(guò)細(xì)胞膜，作用于臨近細(xì)胞。1、NO的產(chǎn)生：血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO的生成由NO合酶（NOS）催化，以L精氨酸為底物，以NADPH為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。NO極不穩(wěn)定。2、NO的生物學(xué)作用：使血管平滑肌舒張，擴(kuò)張血管，血流通暢；參與大腦學(xué)習(xí)與記憶。二、氣體信號(hào)分子NO的機(jī)理及生物學(xué)作用

現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三

2、NO的作用機(jī)理：血管內(nèi)皮細(xì)胞接受乙酰膽堿，引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活一氧化氮合酶，細(xì)胞釋放NO，NO擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，與胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2＋結(jié)合，改變酶的構(gòu)象，導(dǎo)致酶活性的增強(qiáng)和cGMP合成增多。cGMP可激活蛋白激酶G,引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。

硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三1998年R．Furchgott等三位美國(guó)科學(xué)家因?qū)O信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)親水性的信號(hào)分子不能進(jìn)入細(xì)胞，而與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，進(jìn)而將信號(hào)傳遞到胞內(nèi)，根據(jù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和受體蛋白類型的不同，將細(xì)胞表面的受體分為三大類。（一）G蛋白耦聯(lián)的受體(Gprotein-linkedreceptor)（二）離子通道耦聯(lián)的受體(ion-channel-linkedreceptor)（三）酶耦聯(lián)的受體（enzyme-linkedreceptor)現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白（效應(yīng)酶或通道蛋白）的作用要通過(guò)與G蛋白的耦聯(lián)，產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)影響細(xì)胞的行為。一、G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活1、與G蛋白偶聯(lián)的受體是一種7次螺旋跨膜蛋白。構(gòu)成7跨膜螺旋受體的人體基因組大約有1000組?，F(xiàn)在是33頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三

美國(guó)科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨（RobertJ.Lefkowitz）和布萊恩·克比爾卡（BrianK.Kobilka）因“G蛋白偶聯(lián)受體研究”獲得2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

RobertJ.LefkowitzBrianK.Kobilka現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三與G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)合的信號(hào)分子有：肽類激素、局部介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、氨基酸或脂肪酸的衍生物、氣味分子、光量子、聲等。50%的藥物也是通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)合發(fā)揮作用?，F(xiàn)在是36頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三2、G蛋白即GTP結(jié)合的調(diào)節(jié)蛋白。由α、β、γ三個(gè)亞基組成，α和γ亞基通過(guò)共價(jià)結(jié)合的脂肪酸鏈尾結(jié)合在膜上。G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起著分子開關(guān)的作用，當(dāng)α亞基與GDP結(jié)合時(shí)處于關(guān)閉狀態(tài)，與GTP結(jié)合時(shí)處于開啟狀態(tài)。G蛋白的發(fā)現(xiàn)獲1994年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三二、

G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路1、以cAMP為第二信使的信號(hào)通路（又稱PKA系統(tǒng)2、磷脂酰肌醇信號(hào)通路（以IP3和DAG為第二信使）3、G蛋白耦聯(lián)離子通道信號(hào)通路現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三

cAMP通路組成要素：胞外信號(hào)分子（第一信使）膜受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（AC）第二信使cAMP蛋白激酶A靶蛋白（底物蛋白）cAMP信號(hào)通路分為快速應(yīng)答胞外信號(hào)的過(guò)程和緩慢應(yīng)答胞外信號(hào)的過(guò)程兩種方式。cAMP信號(hào)通路現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三腺苷酸環(huán)化酶（催化單位）是G蛋白的效應(yīng)酶糖蛋白，12次跨膜，在Mg2+和Mn2+存在的條件下，催化ATP生成cAMP。腺苷酸環(huán)化酶受不同的受體-配體復(fù)合物的激活或抑制。激活型激素與激活型受體（Rs）結(jié)合，耦聯(lián)激活型G蛋白（Gs),激活腺苷酸環(huán)化酶活性，提高靶細(xì)胞cAMP水平。相反，抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低靶細(xì)胞cAMP水平。現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三第二信使cAMP作為第二信使，一般情況下cAMP濃度<10-6mol/L,當(dāng)刺激型激素與Rs結(jié)合后，活化Gs，亞基與腺苷酸酸環(huán)化酶結(jié)合，激活其活性，cAMP濃度在1秒鐘內(nèi)增加5倍以上。cAMP的降解：環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶催化cAMP生成5’—AMP，降低cAMP濃度。現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三蛋白激酶A（PKA）位于細(xì)胞內(nèi)，由兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成，無(wú)cAMP時(shí)，以鈍化復(fù)合物形式存在，cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，改變其構(gòu)象，催化亞基解離釋放，催化亞基可使胞內(nèi)某些蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化(X-Arg-(Arg/Lys)-X-(Ser/Thr)-ψ)，改變其活性，引起相應(yīng)的反應(yīng)。現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三如肝細(xì)胞、肌細(xì)胞中腎上腺素誘導(dǎo)的糖原的分解。脂肪細(xì)胞中腎上腺素誘導(dǎo)的PKA的激活促進(jìn)磷脂酶的磷酸化和活化，催化甘油三酯水解為脂肪酸和甘油。卵巢細(xì)胞在垂體激素的刺激下，通過(guò)G蛋白耦聯(lián)的受體激活PKA，促進(jìn)激素和孕酮的合成。以上過(guò)程屬于細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)分子的快速應(yīng)答過(guò)程。PKA活化后在不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同效應(yīng)現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三快速應(yīng)答過(guò)程

激素G蛋白偶聯(lián)的受體G蛋白腺甘酸環(huán)化酶cAMPcAMP依賴的蛋白激酶A底物蛋白磷酸化生物學(xué)效應(yīng)現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三腎上腺素使血糖升高的信號(hào)通路

腎上腺素G蛋白偶聯(lián)的受體G蛋白激活腺甘酸環(huán)化酶cAMP升高激活cAMP依賴的蛋白激酶A磷酸化酶激酶被磷酸化糖原磷酸化酶被磷酸化糖原分解為葡萄糖現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三cAMP影響細(xì)胞基因表達(dá)的過(guò)程（緩慢效應(yīng)）激素G蛋白偶聯(lián)的受體G蛋白腺甘酸環(huán)化酶cAMPcAMP依賴的蛋白激酶A基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄生物學(xué)效應(yīng)現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列（TGACGTCA），稱為cAMP應(yīng)答元件（cAMPresponseelement,CRE)，可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。PKA的催化亞基進(jìn)入細(xì)胞核后，催化反式作用因子CREB的特定絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，磷酸化的CREB形成二聚體，與DNA上的CRE結(jié)合，激活受CRE調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄。現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三受體、G蛋白、腺苷酸環(huán)化酶有很多異構(gòu)體，可利用類似的機(jī)制通過(guò)組合的多樣性在不同的細(xì)胞中產(chǎn)生多種反應(yīng)。G蛋白異常引起的疾病：霍亂：霍亂毒素使Gs蛋白永久活化。百日咳：百日咳毒素使Gi不能活化?，F(xiàn)在是55頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三2、磷脂酰肌醇信號(hào)通路產(chǎn)生兩個(gè)第二信使IP3、DAG，又稱雙信使通路。通路重要組成成分：

（1）受體（2）G蛋白（3）磷脂酶C(型）（4）IP3和DAG（5）Ca2+和鈣調(diào)蛋白（CaM）（6）蛋白激酶C（7）靶蛋白現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三磷脂酰肌醇信號(hào)通路胞外信號(hào)分子細(xì)胞表面受體G蛋白磷脂酶C(型）PIP2水解為IP3和DAG現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三（1）IP3：結(jié)合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的配體門Ca2+通道，打開通道，Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，與CaM結(jié)合，活化的CaM與靶蛋白結(jié)合將其活化。涉及很多生理反應(yīng)。（2）DAG：結(jié)合在質(zhì)膜上，和Ca2+一起活化由胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜內(nèi)表面的蛋白激酶C（PKC）。現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的調(diào)節(jié)：質(zhì)膜上的Ca2+泵和Na+—Ca2+交換器將Ca2+泵出細(xì)胞，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體膜上的Ca2+泵將Ca2+泵入細(xì)胞器，使細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)保持低濃度的Ca2+水平（10-7mol/L）。而胞外和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體中儲(chǔ)存較高濃度的Ca2+。因此細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中Ca2+濃度的少量升高就會(huì)誘發(fā)各種反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)Ca2+的動(dòng)員主要依靠?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的配體門Ca2+通道（IP3—門控Ca2+通道）向胞質(zhì)釋放。Ca2+的濃度可雙向調(diào)節(jié)IP3—門控Ca2+通道的活性。細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的調(diào)節(jié)現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的調(diào)節(jié)現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三CaM(鈣調(diào)蛋白）：美籍華人張槐耀1968—1970發(fā)現(xiàn)。鈣應(yīng)答蛋白，結(jié)合4個(gè)鈣離子后活化，活化后的CaM與靶酶結(jié)合，激活靶酶活性，這是一個(gè)受Ca2+濃度控制的可逆反應(yīng)。鈣調(diào)蛋白的底物有（表8-3）：Ca2+_ATP酶、肌球蛋白激酶、鈣調(diào)蛋白激酶、腺苷酸環(huán)化酶等。與多種生理活動(dòng)有關(guān)。鈣調(diào)蛋白的作用現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三鈣調(diào)蛋白的結(jié)構(gòu)及活化底物的過(guò)程現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三蛋白激酶C引發(fā)的作用1、短期生理效應(yīng)：活化的PKC使細(xì)胞中底物蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，涉及許多生理過(guò)程，如細(xì)胞分泌、肌肉收縮、活化Na+—H+交換引起胞內(nèi)pH升高。2、長(zhǎng)期生理效應(yīng)：增強(qiáng)特殊基因的轉(zhuǎn)錄，引起細(xì)胞增殖、分化。PKC增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄活性的兩條途徑：①激活一條蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使基因調(diào)控蛋白磷酸化而被激活；②導(dǎo)致抑制蛋白的磷酸化，使調(diào)控蛋白釋放并進(jìn)入細(xì)胞核?，F(xiàn)在是65頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是66頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三磷脂酰肌醇信號(hào)通路胞外信號(hào)分子G蛋白耦聯(lián)受體G蛋白磷脂酶C(型）PIP2IP3胞內(nèi)Ca2+濃度升高Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合鈣調(diào)蛋白依賴的激酶激活DAG激活PKC靶蛋白磷酸化或促Na+／H+交換使胞內(nèi)pH↑現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三磷脂酰肌醇信號(hào)通路的終止：①IP3信號(hào)的終止是通過(guò)去磷酸化形成IP2或磷酸化為IP4。②Ca2+被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+-Ca2+交換泵出細(xì)胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵泵回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲(chǔ)存。③DAG通過(guò)兩種途徑終止其信使作用：一是被DAG激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DAG酯酶水解成單酯酰甘油。

現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三（三）G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控1、離子通道耦聯(lián)受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特點(diǎn)：配體門離子通道，多次跨膜蛋白（4次或6次），分布在神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。既有信號(hào)分子的結(jié)合位點(diǎn)，又是離子通道?？缒ば盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無(wú)需中間步驟。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：突觸前膜釋放的神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合并開啟突觸后細(xì)胞膜上的遞質(zhì)門離子通道，結(jié)果導(dǎo)致突觸后細(xì)胞膜離子流改變，從而將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)?，F(xiàn)在是69頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是70頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三（三）G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控2、G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道及其調(diào)控（1）許多神經(jīng)遞質(zhì)的受體需要耦聯(lián)G蛋白，活化的G蛋白的效應(yīng)器是Na+或K+離子通道，離子通道的開放或關(guān)閉引起膜電位的改變，傳遞神經(jīng)沖動(dòng)。（2）有些神經(jīng)遞質(zhì)、嗅覺(jué)受體、光受體通過(guò)耦聯(lián)活化G蛋白，產(chǎn)生第二信使，第二信使調(diào)節(jié)離子通道的開閉引起膜電位的改變，傳遞神經(jīng)沖動(dòng)。

現(xiàn)在是71頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是72頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三嗅覺(jué)產(chǎn)生信號(hào)傳遞通路（2004年諾貝爾MP）氣味分子鼻黏膜上皮嗅覺(jué)細(xì)胞表面受體激活G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶cAMP濃度升高激活cAMP門控陽(yáng)離子通道引起Na+內(nèi)流，膜去極化產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)神經(jīng)沖動(dòng)傳遞到嗅球傳遞到大腦經(jīng)整合產(chǎn)生嗅覺(jué)現(xiàn)在是73頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三視覺(jué)感受器中的G蛋白

黑暗條件下視桿細(xì)胞中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，膜去極化，突觸持續(xù)向次級(jí)神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。?有光時(shí)cGMP濃度下降的負(fù)效應(yīng)起傳遞光刺激的作用。–光信號(hào)→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+離子通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺(jué)反應(yīng)。–視紫紅質(zhì)（rhodopsin,Rh）為7次跨膜蛋白，由視蛋白和視黃醛組成?，F(xiàn)在是74頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是75頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)催化性受體，都是跨膜糖蛋白，胞外部分與信號(hào)分子結(jié)合后，激活胞內(nèi)段的酶活性，再磷酸化靶蛋白，通過(guò)一系列的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響基因的表達(dá)。分為五類：1、受體是酪氨酸激酶2、受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶3、受體是酪氨酸磷酸酯酶4、受體是鳥苷酸環(huán)化酶5、與酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體現(xiàn)在是76頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三一、受體酪氨酸激酶的激活6個(gè)亞族，單次跨膜蛋白，它的胞外配體大部分是生長(zhǎng)因子以及胰島素。主要功能是控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：由胞外結(jié)構(gòu)域（配體結(jié)合位點(diǎn)）、一個(gè)跨膜螺旋、一個(gè)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域（具有酪氨酸激酶活性）組成。

現(xiàn)在是77頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是78頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三配體與受體結(jié)合，受體二聚化，二聚體內(nèi)彼此磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶的活性。磷酸化酪氨酸殘基可被含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白分子識(shí)別并結(jié)合，由此啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和引起一系列磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。即：配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→激活RTKs→胞內(nèi)信號(hào)蛋白（含SH2結(jié)構(gòu)域）→啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

現(xiàn)在是79頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是80頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑主要有:RAS途徑、PIK3途徑、磷脂酰肌醇信號(hào)途徑等?，F(xiàn)在是81頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三

二、受體酪氨酸激酶及RTK—Ras蛋白信號(hào)通路1、接頭蛋白：具有SH2結(jié)構(gòu)域，與含磷酸化酪氨酸殘基的蛋白分子結(jié)合；SH3結(jié)構(gòu)域，可與富含脯氨酸的蛋白分子結(jié)合。接頭蛋白偶聯(lián)活化的受體與下游信號(hào)蛋白。如生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白-2（GRB-2），本身不具有酶的活性，也沒(méi)有傳遞信號(hào)的性質(zhì)。信號(hào)通路中有關(guān)的酶，如：GTP酶活化蛋白（GAP），磷脂酰肌醇代謝有關(guān)的酶（γ-磷脂酶C，3-磷脂酰肌醇激酶）等。

現(xiàn)在是82頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三受體酪氨酸激酶及RTK—Ras蛋白信號(hào)通路2、Ras蛋白的活化

單體G蛋白，具GTP酶活性。Ras蛋白活性的調(diào)節(jié)：GEF（鳥苷酸交換因子）活化Ras蛋白，GAP（GTP酶活化蛋白）使Ras蛋白失活。30%的腫瘤與Ras基因突變有關(guān)。鳥苷酸交換因子Sos有SH3結(jié)構(gòu)域，但沒(méi)有SH2結(jié)構(gòu)域，不能直接和受體結(jié)合，需要接頭蛋白（如Grb2）的連接。3、蛋白激酶的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)現(xiàn)在是83頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是84頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是85頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是86頁(yè)\一共有110頁(yè)\編輯于星期三RTK—Ras信號(hào)通路信號(hào)分子受體RTK通過(guò)二聚化互磷酸化激活接頭蛋白GRFRas活化MAPKKK（Raf）MAPKKMAPK（有絲分裂原活化蛋白）進(jìn)入細(xì)胞核基因調(diào)控蛋白或其它蛋白的磷酸