第五章 消化系統(tǒng)藥物

本章小結(jié)本章要求：掌握組胺H2受體拮抗劑的分類及代表藥物，理化性質(zhì)，作用特點(diǎn)，質(zhì)子泵抑制劑的作用機(jī)制、應(yīng)用，代表藥物相關(guān)理化性質(zhì)。理解合理藥物設(shè)計(jì)和Metoo藥物的概念及其在新藥設(shè)計(jì)中的意義?，F(xiàn)在是1頁\一共有67頁\編輯于星期四第二節(jié)止吐藥嘔吐人體的本能將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護(hù)人體頻繁、劇烈的嘔吐–妨礙飲食，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營養(yǎng)障礙–發(fā)生食管賁門粘膜裂傷等并發(fā)癥某些疾病引起惡心嘔吐，必需進(jìn)行對癥治療–妊娠–癌癥病人的放射治療–癌癥病人的藥物治療現(xiàn)在是2頁\一共有67頁\編輯于星期四止吐藥分類以拮抗的受體分–抗組胺受體止吐藥–抗乙酰膽堿受體止吐藥治療運(yùn)動性的惡心，嘔吐–抗多巴胺受體止吐藥–5-HT3受體拮抗劑影響嘔吐反射弧的5-HT3，主要分布在腸道特別適用于對抗癌癥病人因化學(xué)治療或放射治療引起的嘔吐反射現(xiàn)在是3頁\一共有67頁\編輯于星期四昂丹司瓊奧丹西隆、樞復(fù)寧、Ondansetron、Zofran化學(xué)名：（消旋）1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one光學(xué)活性：3位碳具有手性（R）體的活性較大使用外消旋體現(xiàn)光學(xué)活性的（R）體正在作為新藥申報(bào)臨床應(yīng)用：對抗術(shù)后嘔吐、癌癥化學(xué)治療和放射治療引起的嘔吐吸收代謝：靜注或口服，吸收迅速，分布廣泛，半衰期為3.5小時(shí)。90%以上在肝內(nèi)代謝為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結(jié)合物及少量羥基化和去甲基代謝物作用特點(diǎn)：強(qiáng)效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，無錐體外系的副作用，毒副作用極小發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在是4頁\一共有67頁\編輯于星期四發(fā)現(xiàn)-生理研究突破昂丹司瓊在近代生理生化研究基礎(chǔ)上得到的一類優(yōu)秀止吐藥中的代表。七十年代初，無意發(fā)現(xiàn)高劑量的Metoclopramine可對抗順鉑引起的動物雪貂的嘔吐，但鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體無關(guān)，揭示了抗癌藥物的致嘔機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑的對抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用機(jī)制各制藥公司竟相研究開發(fā)，以爭奪巨大的抗癌治療中輔助使用的止吐藥市場現(xiàn)在是5頁\一共有67頁\編輯于星期四確定先導(dǎo)物以5-HT，和Metoclopramine為先導(dǎo)–吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)–苯甲酰胺類現(xiàn)在是6頁\一共有67頁\編輯于星期四改造1苯甲酰胺母體結(jié)構(gòu)改造改變氨基側(cè)鏈，或同時(shí)改變苯環(huán)上的取代基但在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過或相當(dāng)于Metoclopramine現(xiàn)在是7頁\一共有67頁\編輯于星期四改造2吲哚環(huán)母體結(jié)構(gòu)改造選擇六十年代末發(fā)表的抗精神病作用的咔唑酮曼尼希堿結(jié)構(gòu)為母體現(xiàn)在是8頁\一共有67頁\編輯于星期四得到Ondansetron在八十年代發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的致嘔機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑的對抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用咔唑酮曼尼希堿的新化合物，Ondansetron被致力于作為止吐藥的開發(fā)研究–研究有較好的拮抗5-HT3受體作用1987年發(fā)表藥理研究1988年即進(jìn)入臨床1990年率先在法國、英國上市現(xiàn)在是9頁\一共有67頁\編輯于星期四構(gòu)效關(guān)系研究80年代后期出現(xiàn)較多的5-HT3受體拮抗劑報(bào)道，M.F.Hilbert等進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，用計(jì)算機(jī)模擬出5-HT3受體拮抗劑的基本藥效結(jié)構(gòu)。芳環(huán)、共平面的羰基、堿性中心模型支持化合物現(xiàn)在是10頁\一共有67頁\編輯于星期四概述消化性潰瘍是消化系統(tǒng)常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計(jì)在一般人群中，約有5-10%在其一生中某一時(shí)期，患過胃和十二指腸潰瘍。現(xiàn)在是11頁\一共有67頁\編輯于星期四胃潰瘍病因機(jī)理1、胃酸分泌過多2、胃粘膜保護(hù)作用降低3、幽門螺桿菌感染4、環(huán)境因素、遺傳因素、藥物因素等現(xiàn)在是12頁\一共有67頁\編輯于星期四抗胃潰瘍的藥物類別加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物

粘膜保護(hù)藥抑制攻擊因子的藥物

抗酸藥

抑制胃酸分泌藥

抗微生物藥物保護(hù)因子粘膜,粘液局部粘膜的血流十二指腸的反饋抑制攻擊因子鹽酸，胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性的分泌粘膜的損傷現(xiàn)在是13頁\一共有67頁\編輯于星期四最合適治療胃潰瘍藥物的要求1、迅速緩解癥狀（疼痛.惡心.嘔吐.噯氣.胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達(dá)90%）3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥.4、免除藥物的副反應(yīng)5、價(jià)廉易得現(xiàn)在是14頁\一共有67頁\編輯于星期四抗酸藥常用抗酸藥：碳酸氫鈉片復(fù)方氫氧化鋁片抗酸劑用來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂.氫氧化鋁.碳酸氫鈉和碳酸鈉。抗酸藥存在的問題：1：要達(dá)到真正中和胃酸的目的，需要的劑量非常大。例如，對于胃潰瘍病人要使其胃液pH值保持在4.0左右,按計(jì)算每天約需要60克的碳酸氫鈉才能中和胃內(nèi)不斷分泌的鹽酸以保持所需的pH值。2：副作用多。碳酸氫鈉：增加鈉.堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣碳酸鈣：便秘，高鈣血癥，乳酸中和癥氧化鎂：腹瀉氫氧化鋁：便秘，防礙磷的吸收，鋁的大量攝入易引起老年癡呆現(xiàn)在是15頁\一共有67頁\編輯于星期四抑制胃酸分泌藥1抗膽堿能藥物2H2受體拮抗劑（重點(diǎn)）3抗胃泌素藥4質(zhì)子泵抑制藥（重點(diǎn)）現(xiàn)在是16頁\一共有67頁\編輯于星期四抗膽堿能藥物的特點(diǎn)抗膽堿能藥物（阻礙乙酰膽堿的傳遞

）能減少胃酸的產(chǎn)生。也阻礙了乙酰膽堿對其他受體上的作用，引起類似于口干，泌尿系統(tǒng)停止和視覺模糊等副作用；其次，抗膽堿能藥物大多為季按鹽類結(jié)構(gòu)，口服很難吸收，以至病人不能吸收到有效的劑量。現(xiàn)在是17頁\一共有67頁\編輯于星期四粘膜保護(hù)藥粘膜保護(hù)劑枸櫞酸鉍鉀（得樂沖劑）硫糖鋁現(xiàn)在是18頁\一共有67頁\編輯于星期四抗微生物藥物常用藥物：阿莫西林長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，胃內(nèi)幾乎是無菌的。自1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌后，找到了一個(gè)直接或間接的成為大多數(shù)慢性十二指潰瘍及胃潰瘍的病因。目前臨床治療胃潰瘍常聯(lián)合用藥：

鉍鹽+抗微生物藥物+H2受體拮抗劑

掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌現(xiàn)在是19頁\一共有67頁\編輯于星期四西米替丁的開發(fā)歷程

研究背景早在1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌，后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分，從而表明組胺參與胃酸分泌的生理過程。早期對組胺的研究發(fā)現(xiàn)組胺作用有些和炎癥過程中出現(xiàn)的癥狀相類似，和創(chuàng)傷及過敏引起的休克癥狀相類似。當(dāng)時(shí)普遍認(rèn)為組胺是炎癥和休克的主要介質(zhì)。這一研究促進(jìn)了四十年代對組胺藥物的研究，但這些藥物只能用來治療過敏性疾病，不能抑制動物的胃酸分泌。組胺(Histamine)現(xiàn)在是20頁\一共有67頁\編輯于星期四研究背景1948年Folkow和Haeger等在研究抗組胺藥物對動物不同器官的組胺受體作用后，提出體內(nèi)也許有兩種對組胺敏感的受體，其中一種能被苯海拉明及有關(guān)的抗組胺藥所阻斷，稱為H1受體；另一種則不能專一性的被這些抗組胺藥所阻斷，則稱為非H1受體，也就是現(xiàn)在的H2受體。苯海拉明是20世紀(jì)40年代初現(xiàn)的抗組胺藥物，可有效的減弱組胺的許多反應(yīng)，用于抗過敏疾病，但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進(jìn)作用。苯海拉明現(xiàn)在是21頁\一共有67頁\編輯于星期四1964年，Black和Parsons博士運(yùn)用類比分析方法建立了檢測其它組胺拮抗劑的實(shí)驗(yàn)方法。這項(xiàng)工作的意義在于：有希望研制一種能在臨床上使用的新型生物活性化合物，至少為研究組胺生理上的作用提供了更有價(jià)值的科學(xué)工具。研究剛開始就驚喜地發(fā)現(xiàn)組胺的抑制是一種選擇性生理控制胃酸分泌地合理方法，能有效地治療胃潰瘍。現(xiàn)在是22頁\一共有67頁\編輯于星期四組胺的結(jié)構(gòu)改造由于要尋找的拮抗劑是與組胺競爭同一受體，且于組胺受體的結(jié)合力應(yīng)大于組胺，但又不能激活受體使其產(chǎn)生生理作用。因此這類拮抗劑必須具有組胺的某些特征，即應(yīng)保留組胺分子中一些可能對組胺受體有拮抗作用的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利于為組胺受體所識別，包括可能有助于鍵合的化學(xué)基團(tuán)，但在結(jié)構(gòu)上不完全與組胺相似?，F(xiàn)在是23頁\一共有67頁\編輯于星期四假想的H2受體拮抗劑額外功能基激活受體拮抗受體受體結(jié)合點(diǎn)現(xiàn)在是24頁\一共有67頁\編輯于星期四發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物以組胺的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，采用多種途徑改變其結(jié)構(gòu)，例如，酶底物的抑制劑，抗代謝物以及模擬受體激動劑和拮抗劑等方法。但從化學(xué)角度出發(fā)，當(dāng)對組胺的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾時(shí)，哪怕是細(xì)微的改變，也會引起其化學(xué)性質(zhì)的變化。在最初的四年里，研究得到的200多個(gè)組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有抗H2受體作用的N胍基組胺，證實(shí)了原設(shè)想?，F(xiàn)在是25頁\一共有67頁\編輯于星期四進(jìn)一步改造胍基的堿性與氨基相差較大，換用堿性較弱的基團(tuán)，并適當(dāng)延長碳鏈。異硫脲類N-取代異硫脲類脒類胍類n=2~5R=烷基現(xiàn)在是26頁\一共有67頁\編輯于星期四這些化合物都產(chǎn)生激動和拮抗兩種活性，是部分激動劑。因此關(guān)鍵的問題是要將激動劑和拮抗劑分開。由于胍基是一個(gè)堿性較強(qiáng)的集團(tuán)，在體內(nèi)容易質(zhì)子化形成電荷。這時(shí)的考慮是用也具有極性但不帶電荷的非堿性基團(tuán)取代強(qiáng)堿性胍基，這些無堿性基團(tuán)雖然是極性的，但并不是電性的。得到第一個(gè)沒有部分激動作用，但有微弱拮抗作用的硫脲化合物（SK&F91851）。因?yàn)榱螋驶哂形娮有?，所以硫脲在水中基本上成中性。共軛作用迫使氮原子形成平面形式，并且限制氮原子的孤電子對氫質(zhì)子的作用。SK&F91851現(xiàn)在是27頁\一共有67頁\編輯于星期四以SK&F91851結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，延長烷基側(cè)鏈，進(jìn)一步合成了一些同系物，試驗(yàn)表明延長烷基側(cè)鏈，可顯著增加拮抗活性。得到四個(gè)碳原子的側(cè)鏈的化合物SK&F91863，是一個(gè)沒有激動作用的純競爭性拮抗劑。不久又合成N-甲基類似物，即第一個(gè)具有特色的H2受體拮抗劑布立馬胺（Burimamide).SKF91851n=3R=HSKF91863n=4R=H布立馬胺n=4R=Me現(xiàn)在是28頁\一共有67頁\編輯于星期四對布立馬胺的評價(jià)：

在鼠，貓，狗體內(nèi)，布立馬胺對刺激胃酸分泌的組胺具有拮抗作用，人體靜脈注射給藥，由抗組胺引起的胃酸分泌作用，因此認(rèn)為布立馬胺在動物和人體中具有同樣的作用。布立馬胺最大的缺點(diǎn)是口服難以吸收。盡管它對H2受體有足夠高的選擇性，但它仍然缺乏作為一個(gè)藥物所應(yīng)有的拮抗強(qiáng)度現(xiàn)在是29頁\一共有67頁\編輯于星期四對布立馬胺的結(jié)構(gòu)改造分析布立馬胺拮抗活性低原因－可能于藥效構(gòu)象有關(guān)。在生理pH條件下，布立馬胺的咪唑環(huán)有三種互換形式，硫脲有三種主要平面構(gòu)象，側(cè)鏈有多種旋轉(zhuǎn)構(gòu)象，其中咪唑環(huán)的互變異構(gòu)形式的影響極其重要。陽離子形式、[1,4]異構(gòu)體、[1,5]異構(gòu)體直接影響與受體的結(jié)合組胺的主要存在形式：[1,4]異構(gòu)體80％布立馬胺的主要存在形式：陽離子形式40％改造方向：降低藥物咪唑環(huán)的陽離子形式和[1,5]異構(gòu)體，現(xiàn)在是30頁\一共有67頁\編輯于星期四進(jìn)一步的研究研究認(rèn)為，如果拮抗劑的活性形式主要是與組胺相同的[1，4]互變異構(gòu)體，則拮抗作用可能增強(qiáng)。明確了進(jìn)一步的研究方向是通過R基和環(huán)上取代基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量。提高R基側(cè)鏈的供電子能力，可使咪唑環(huán)的電子密度增加，從而降低其陽離子形式。同時(shí)為了使與生物活性有關(guān)的性質(zhì)如立體化學(xué)，脂水分配系數(shù)變動最小，選用次甲基的電子等排體硫（-S-)代替原側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基。于是，合成了硫代布立馬胺（Thiaburimamide)。環(huán)上5位供電基可進(jìn)一步增加環(huán)上電子云密度，而且其對1位N的供電效應(yīng)大于3位N，故可使[1,4]異構(gòu)體穩(wěn)定性增大硫代布立馬胺布立馬胺組胺Pka值6.257.206.52現(xiàn)在是31頁\一共有67頁\編輯于星期四得到甲硫咪脲在咪唑環(huán)的5位接上供電子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide)。生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢體外試驗(yàn)，拮抗活性比Burimamide強(qiáng)8-9倍；體內(nèi)試驗(yàn)，對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用比布立馬胺強(qiáng)5倍?；钚詮?qiáng)度和安全性都達(dá)到臨床使用的要求。現(xiàn)在是32頁\一共有67頁\編輯于星期四甲硫咪脲未能通過臨床實(shí)驗(yàn)

甲硫米特（商品名）是在布立馬胺結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上改進(jìn)后得到的，其體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬安大10倍。是一個(gè)有效的抑制劑，曾是用于治療胃潰瘍。然而，在700個(gè)病例中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥（引起在血液里運(yùn)行的粒細(xì)胞數(shù)量減少和病人感染），盡管停藥后可以恢復(fù)，試驗(yàn)被迫停止?，F(xiàn)在是33頁\一共有67頁\編輯于星期四對甲硫咪特的結(jié)構(gòu)研究然而，所幸的是甲硫咪特所成生的粒細(xì)胞減少的原因最終歸結(jié)于分子結(jié)構(gòu)中硫脲基團(tuán)，于是轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的H2受體拮抗劑的研究。所采用的方法就是將甲硫咪特分子中硫脲（C=S）用電子等排體脲（C=O）來代替，但結(jié)果表明脲的衍生物活性太低。由于這類藥物最初的研究是源自于胍類化合物，因此考慮用亞胺（C=NH）基團(tuán)來代替，得到胍類化合物。有意思的是這些胍類化合物體外的的活性比甲硫米特低約20倍，但是無部分激動活性，而是純拮抗作用?，F(xiàn)在是34頁\一共有67頁\編輯于星期四西米替?。–imetidine)的發(fā)現(xiàn)引起這一結(jié)果的主要原因是來自于胍基比較強(qiáng)的堿性，對取代胍記基的進(jìn)一步研究顯示如果在胍基的亞胺基上引入吸電子基團(tuán)，則可降低其堿性。氰基和硝基為強(qiáng)吸電子基，用他們?nèi)〈铱墒请业胮Ka值降低個(gè)14單位以上,其產(chǎn)物氰基胍(pKa-0.4)和硝基胍（pKa-0.9)的電離常數(shù)與硫脲（pKa-1.2)的接近。根據(jù)這些事實(shí)，合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物，發(fā)現(xiàn)它們均具有很強(qiáng)拮抗活性，其中，氰基胍活性比甲硫米特強(qiáng)，人們把它命名為西米替丁?，F(xiàn)在是35頁\一共有67頁\編輯于星期四西咪替丁的成功研究獲得成功，西米替丁成為第一個(gè)高活性的H2受體拮抗劑藥物。1976年在英國率先上市。西米替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。剛上市時(shí)20美元100粒藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美元的藥物JameW.Black；GertrudeB.Elion;GeorgeH.Hitchings因此于1988年獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。現(xiàn)在是36頁\一共有67頁\編輯于星期四1988年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎?wù)汬owever,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundmentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnatureproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocess.現(xiàn)在是37頁\一共有67頁\編輯于星期四西咪替丁可能的原子組合達(dá)三百億種！如全部合成，需一千八百萬化學(xué)家工作四年傳統(tǒng)篩選方法合理藥物設(shè)計(jì)現(xiàn)在是38頁\一共有67頁\編輯于星期四合理藥物設(shè)計(jì)P417

Rationaldrugdesign合理藥物設(shè)計(jì):指利用疾病機(jī)制或其抑制劑結(jié)構(gòu)的指示，設(shè)計(jì)效果更顯著、安全性更好的特異性藥物?；跈C(jī)制的藥物設(shè)計(jì)

mechanism-baseddrugdesign合理藥物設(shè)計(jì)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)structure-baseddrugdesign現(xiàn)在是39頁\一共有67頁\編輯于星期四雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)在史克公司研究咪唑類抗?jié)兯幬锏耐瑫r(shí)，Glaxo公司的研究人員也開始研究布立馬胺。考慮到布立馬胺口服無活性的缺點(diǎn)，結(jié)合該研究小組研究四氮唑衍生物的經(jīng)驗(yàn)，Glaxo公司的研究人員用5-氨基四唑取代布立馬胺結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)，得到化合物AH15475。但效果不太好。AH15475現(xiàn)在是40頁\一共有67頁\編輯于星期四雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)到1976年左右，史克公司研究人員報(bào)道甲硫米特和西米替丁。Glaxo公司的研究人員再次分析了AH15475的結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中用來取代布立馬胺咪唑環(huán)的氨基四唑環(huán)pka約為1，而咪唑環(huán)的pka約為6.8左右，兩者相差較遠(yuǎn)，這也許是造成差異的主要原因。這時(shí)開始考慮用非堿性的雜環(huán)代替咪唑，最初所用的雜環(huán)為2-呋喃環(huán)，采用甲硫米特中的-CH2SCH2CH2-代替?zhèn)孺溨械亩』Y(jié)構(gòu)得到化合物AH18166.現(xiàn)在是41頁\一共有67頁\編輯于星期四雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)AH18166具有一定的活性，但水溶性很差。為了改變其水溶性，利用Mannich反應(yīng)在呋喃環(huán)上引入(CH3)2NCH2-基團(tuán)，得到化合物AH181665。該化合物的活性和甲硫米特幾乎相當(dāng)，如此同時(shí)研究人員同時(shí)也合成了氰胍化合物AH18801，其活性和西米替丁相同，但是熔點(diǎn)較低，很難得到結(jié)晶。接著合成了硝基烯烴化合物，希望能使結(jié)晶狀況得到改善。可是這個(gè)化合物仍是一個(gè)油狀物，但所幸的是其在大鼠體內(nèi)的活性是氰胍化合物AH18801的10倍，這個(gè)化合物即后來的雷尼替丁?，F(xiàn)在是42頁\一共有67頁\編輯于星期四R1R2AH18166HSAH18665S雷尼替丁現(xiàn)在是43頁\一共有67頁\編輯于星期四雷尼替丁雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球銷售量已超過西米替丁成為世界上銷售好的處方藥用于治療十二指潰瘍，良性胃潰瘍。術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等。叫西米替丁強(qiáng)5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，尤速效和長效的特點(diǎn)。其副作用較西米替丁小，無抗雄性激素的副作用，與其他的藥物的相互作用也較小現(xiàn)在是44頁\一共有67頁\編輯于星期四Me-too藥物P417原型藥物（PrototypeDrug):隨著生理生化機(jī)制的了解，得到一些疾病治療的突破性藥物，這些藥物不僅在療效好，在市場上也取得了較大的成功，這些藥物通常被稱為原型藥物。Me-too藥物：根據(jù)前人的研究經(jīng)驗(yàn)，又不落入知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)范圍，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到活性好的化合物。現(xiàn)在是45頁\一共有67頁\編輯于星期四Metoo-2法莫替丁在SK&F公司報(bào)道甲硫咪特以后，ICI公司的研究人員也開始了以組胺為作用靶的抗?jié)兯幬镅芯?。先對已有的化合物進(jìn)行普篩，從中發(fā)現(xiàn)2-胍基-4-甲基噻唑顯示比較好地H2受體拮抗作用。以此作為先導(dǎo)化合物合成了一系列化合物，其中得到硫替丁，其對H2受體拮抗作用的活性是西米替丁的40倍，體內(nèi)活性是西米替丁的8倍。但起效慢，作用時(shí)間比較短，在大鼠體內(nèi)高劑量硫替丁對胃壁細(xì)胞有毒性作用，從而使臨床研究終止下來?，F(xiàn)在是46頁\一共有67頁\編輯于星期四進(jìn)一步研究但從硫替丁的作用可以看出胍基噻唑似乎和H2受體有較高的親和力。日本的Yamanouchi公司在此基礎(chǔ)上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替?。‵amotidine).法莫替丁活性比西米替丁強(qiáng)30倍，是目前作用最強(qiáng)選擇性最高的H2受體拮抗劑藥物?，F(xiàn)在是47頁\一共有67頁\編輯于星期四質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn)1.作用面廣2.作用最強(qiáng)的抑制劑3.作用專一，選擇性高，副作用較小?，F(xiàn)在是48頁\一共有67頁\編輯于星期四質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)背景本世紀(jì)70年代初期，人們發(fā)現(xiàn)一些局部麻醉藥如利多卡因（Lidoaine)可使胃酸分泌減少，瑞典Hassel研究所的科學(xué)家合成了若干利多卡因類似物，從中找到H81/75，能抑制大鼠的胃酸分泌，但人口服無效。1972年，他們將酰胺改變?yōu)榱虼０钒l(fā)現(xiàn)抗病毒藥CMN131能抑制狗的胃酸分泌，但有很強(qiáng)的肝臟毒性。他們推想肝臟毒性是由于C=S基團(tuán)所引起，便將這個(gè)基團(tuán)用硫醚代替，合成了一系列化合物，如H77/67.這類化合物在體內(nèi)代謝氧化，轉(zhuǎn)變?yōu)閬嗧炕衔?，抗胃酸分泌作用更加增?qiáng)。H77/67現(xiàn)在是49頁\一共有67頁\編輯于星期四質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)背景1974年，Hassel研究所的研究人員成功的合成了替莫拉唑，對大鼠、狗和人顯示強(qiáng)而持久的抗胃酸分泌作用，然而毒理研究發(fā)現(xiàn)替莫拉唑有抑制甲狀腺攝取碘的副作用。于是研究工作集中在試圖使抑制胃酸分泌與抑制碘攝取兩種作用分開，再度合成若干類似化合物。1976年，終于找到吡考拉唑，沒有阻礙碘攝取的副作用，為毒性較低的抑制胃酸分泌藥物。替莫拉唑吡考拉唑現(xiàn)在是50頁\一共有67頁\編輯于星期四質(zhì)子泵抑制劑苯并咪唑化合物具有弱堿性，容易透過細(xì)胞膜，到達(dá)胃內(nèi)壁細(xì)胞的酸性環(huán)境后，與其中的氫離子作用而離子化，該離子化后的活性對H+/K+-ATP泵起抑制作用。從而確立了苯并咪唑類的化合物作為胃質(zhì)子泵抑制劑的地位。在吡考拉唑的結(jié)構(gòu)中含有芳酸脂結(jié)構(gòu)，化學(xué)穩(wěn)定性較差。需要進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化工作。在其吡啶環(huán)上引入3，5-二甲基,用甲氧基置換芳酸脂后，于1979年得到奧美拉唑（Omeprazole)。奧美拉唑抗胃酸分泌活性比吡考拉唑強(qiáng)5-10倍，化學(xué)穩(wěn)定性好，為第一個(gè)上市質(zhì)子泵抑制劑。現(xiàn)在是51頁\一共有67頁\編輯于星期四奧美拉唑的結(jié)構(gòu)化學(xué)名：(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑商品名：洛賽克，奧克化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯并咪環(huán)唑，吡啶環(huán)和聯(lián)結(jié)的亞磺?；鶚?gòu)成。現(xiàn)在是52頁\一共有67頁\編輯于星期四奧美拉唑的光學(xué)活性硫上兩個(gè)取代基不同時(shí)，硫就有手性，因此亞砜具光學(xué)活性。奧美拉唑左旋體有活性，藥用外消旋體。現(xiàn)在是53頁\一共有67頁\編輯于星期四奧美拉唑的理化性質(zhì)現(xiàn)在是54頁\一共有67頁\編輯于星期四奧美拉唑同酶的結(jié)合奧美拉唑是非競爭性酶抑制劑，它與H+/K+-ATP酶發(fā)生不可逆的共價(jià)結(jié)合。奧美拉唑?qū)λ岵环€(wěn)定。體內(nèi)胃壁細(xì)胞是僅有的具有低pH值酸性環(huán)境的特殊細(xì)胞。奧美拉唑進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，受質(zhì)子催化影響，發(fā)生斯邁爾重排（SmilesRearregement)，轉(zhuǎn)化為螺環(huán)中間體,進(jìn)一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后與H+/K+-ATP酶的巰基形成以二硫鍵連接的“藥物-酶復(fù)合物”。以這種共價(jià)結(jié)合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌。現(xiàn)在是55頁\一共有67頁\編輯于星期四代謝循環(huán)奧美拉唑與酶形成的復(fù)合物在pH<6時(shí)穩(wěn)定的狀態(tài)，可被谷胱甘肽和半胱氨酸等具有巰基的內(nèi)源性活性物質(zhì)還原而成為巰基化合物和硫醚化合物，硫醚化合物在肝臟經(jīng)氧化在轉(zhuǎn)化為奧美拉唑。奧美拉唑的體內(nèi)作用過程被稱為奧美拉唑循環(huán)（Omeprazolecycle)，其中奧美拉唑經(jīng)過結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化再與酶結(jié)合，起到前藥的作用，故又被稱為“前藥循環(huán)”（Prodrugcycle)。這種體內(nèi)的循環(huán)過程是一個(gè)有趣的特殊現(xiàn)象，具有很重要的理論意義?，F(xiàn)在是56頁\一共有67頁\編輯于星期四奧美拉唑的臨床作用用于治療胃潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性潰瘍等。較西米替丁強(qiáng)5-10倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，具有速效和長效的特點(diǎn)。對卓、艾爾氏綜合癥患者有療效?，F(xiàn)在是57頁\一共有67頁\編輯于星期四其他質(zhì)子泵抑制劑在對質(zhì)子泵抑制劑的研究中，人們發(fā)現(xiàn)對H+/K+-ATP泵有抑制作用的化合物，分子中要同時(shí)具有吡啶環(huán)、亞硫?；?、苯并咪唑環(huán)三個(gè)基團(tuán)。在此結(jié)構(gòu)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)，引入含氟的烷氧基，得到的具有活性的化合物蘭索拉唑（AG-1749,Lansoprazole)和泮托拉唑。蘭索拉唑泮托拉唑現(xiàn)在是58頁\一共有67頁\編輯于星期四不可逆性質(zhì)子泵抑制劑由于奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑?qū)|(zhì)子泵產(chǎn)生不可逆抑制，因而把他們稱為不可逆質(zhì)子泵抑制劑。這些藥物能長期抑制胃酸分泌，會誘導(dǎo)胃竇反饋機(jī)制導(dǎo)致高胃泌素血癥，若長期以往有可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞增生，形成胃癌。故在臨床上不易連續(xù)使用?？赡嫘再|(zhì)子泵抑制劑是通過和這些鉀離子高親和性部位的作用，而達(dá)到抑制胃酸分泌的作用，和奧美拉唑與酶的共價(jià)結(jié)合完全不同。SCH-28080SCH32651SK&F96067現(xiàn)在是59頁\一共有67頁\編輯于星期四奧美拉唑（質(zhì)子泵抑制劑）5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基-甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑商品名：洛賽克，奧克結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯并咪唑環(huán)、含有亞磺?；?,5-二甲基吡啶基[活性]：亞砜上的硫具光學(xué)活性，藥用其外消旋體。在體外無活性在酸催化下經(jīng)重排而顯示生物活性[理化性質(zhì)]：1、水溶液不穩(wěn)定，對強(qiáng)酸也不穩(wěn)定，故應(yīng)低溫避光保存，一般做成腸溶膠囊。2、作用持久（選擇地濃縮在胃壁細(xì)胞，可存24小時(shí)）[代謝]：咪唑環(huán)6位羥基化；脫甲基；吡啶環(huán)甲基羥基化臨床作用：抑制胃酸，治療胃潰瘍比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位。缺點(diǎn)：為不可逆的質(zhì)子抑制劑，長期抑制胃酸，誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制，導(dǎo)致高胃泌素血癥。也可能在胃體引起內(nèi)分泌細(xì)胞增生，形成類癌。開發(fā)習(xí)題現(xiàn)在是60頁\一共有67頁\編輯于星期四奧美拉唑（質(zhì)子泵抑制劑）習(xí)題20.下列敘述中對奧美拉唑不符的是(E)A.本身無活性屬前體藥物B.在體內(nèi)經(jīng)H+催化重排形成活性形式的化合物C.水溶液不穩(wěn)定D.為質(zhì)子泵抑制劑 E.屬抗組胺藥物21.奧美拉唑與下列敘述中哪項(xiàng)不符(E)A.結(jié)構(gòu)中含有苯并咪唑環(huán)B.結(jié)構(gòu)中含有亞磺?；鵆.結(jié)構(gòu)中含有3,5-二甲基吡啶基D.在酸催化下經(jīng)重排而顯示生物活性E.本身為堿性化合