藥物化學(xué)人衛(wèi)版第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥物6第一頁(yè)，共107頁(yè)。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

sedative-hypnotics第二頁(yè)，共107頁(yè)。鎮(zhèn)靜藥可使病人的緊張、煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制，變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。

簡(jiǎn)介第三頁(yè)，共107頁(yè)。

分類第一代：巴比妥類苯巴比妥、硫噴妥鈉等第二代：苯二氮卓類(BDZ)地西泮、奧沙西泮等第三代：非苯二氮卓GABAA受體激動(dòng)劑唑吡坦等第四頁(yè)，共107頁(yè)。一、苯二氮卓類藥物的發(fā)現(xiàn)歷史代表藥物：地西泮-偶然獲得的創(chuàng)新藥物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮卓

地西泮

(Roche的目標(biāo)化合物)

(反應(yīng)的主要產(chǎn)物無活性)

(反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性)

(結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化產(chǎn)物)脒基氮氧化第五頁(yè)，共107頁(yè)。二、苯二氮卓類結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮?體系-苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制

γ-氨基丁酸

A型受體(GABAA)激動(dòng)劑BDZ+BDZ結(jié)合位點(diǎn)GABA更易與GABAA結(jié)合Cl-通道開放頻率增加Cl-內(nèi)流，突觸后膜超極化中樞抑制第六頁(yè)，共107頁(yè)。地西泮Diazepanm125471-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮

7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one第七頁(yè)，共107頁(yè)。地西泮的水解特點(diǎn)1,2位的酰胺鍵和4,5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4,5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4,5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4,5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。第八頁(yè)，共107頁(yè)。地西泮的體內(nèi)代謝過程——代謝途徑發(fā)現(xiàn)新藥C-3位羥基化生成替馬西泮；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成奧沙西泮；替馬西泮和奧沙西泮均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

第九頁(yè)，共107頁(yè)。替馬西泮temazepam

奧沙西泮oxazepam

第十頁(yè)，共107頁(yè)。苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系以長(zhǎng)鏈烴基取代，可延長(zhǎng)作用時(shí)間；1,2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；4,5位雙鍵飽和后體外活性降低，體內(nèi)活性不變；駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2’位引入吸電子基團(tuán)，如F，可明顯增強(qiáng)活性。7位引入吸電子基團(tuán)，如NO2，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。第十一頁(yè)，共107頁(yè)。1.吡咯酮類佐匹克隆zopiclone第一個(gè)非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”二、非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑第十二頁(yè)，共107頁(yè)。二、非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑2.咪唑并吡啶類唑吡坦zolpidem目前已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性第十三頁(yè)，共107頁(yè)。二、非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑3.吡唑并嘧啶類扎來普隆zaleplon鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性第十四頁(yè)，共107頁(yè)。三、巴比妥類藥物1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物5位被雙取代第十五頁(yè)，共107頁(yè)。2、巴比妥類藥物的作用機(jī)制γ-氨基丁酸

A型受體(GABAA)激動(dòng)劑巴比妥類與BDZ的

結(jié)合位置不同臨床應(yīng)用治療癲癇麻醉藥催眠藥巴比妥類+巴比妥結(jié)合位點(diǎn)GABA更易與GABAA結(jié)合Cl-通道開放時(shí)間增加Cl-內(nèi)流，突觸后膜超極化中樞抑制第十六頁(yè)，共107頁(yè)。4、巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位的兩個(gè)氫被取代后才呈現(xiàn)活性，活性與兩個(gè)取代基碳原子總數(shù)密切相關(guān)：總數(shù)為4，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用；總數(shù)為7-8，作用最強(qiáng)；超過10，產(chǎn)生驚厥的毒副作用第十七頁(yè)，共107頁(yè)。臨床常用的巴比妥類藥物巴比妥苯巴比妥異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥司可巴比妥戊巴比妥海索比妥硫噴妥鈉長(zhǎng)時(shí)效中時(shí)效超短時(shí)效短時(shí)效第十八頁(yè)，共107頁(yè)。5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-

pyrimidinetrione

異戊巴比妥Amobarbital1246第十九頁(yè)，共107頁(yè)。硫噴妥鈉thiopentalsodium第二十頁(yè)，共107頁(yè)。第二節(jié)抗癲癇藥

Antiepileptics第二十一頁(yè)，共107頁(yè)。癲癇一種陣發(fā)性的暫時(shí)的大腦功能失調(diào)綜合癥機(jī)制由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴(kuò)散引起腦功能異常。特點(diǎn)

突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作發(fā)病率較高(5‰)

僅次于腦卒中的第二大常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病第二十二頁(yè)，共107頁(yè)。癲癇的分類大發(fā)作(全身性發(fā)作)

突然意識(shí)喪失，繼之先強(qiáng)直后陣攣性痙攣。小發(fā)作失神性發(fā)作(<1min)、全身非驚厥性發(fā)作部分發(fā)作單純局限性發(fā)作(局部或某一側(cè)肢體)復(fù)雜

精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作(夜游癥、神游癥,>1min)癲癇持續(xù)狀態(tài)持續(xù)超過30分鐘(危及生命)第二十三頁(yè)，共107頁(yè)。抗癲癇藥物分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為酰脲類苯二氮卓類二苯并氮雜卓類GABA衍生物脂肪羧酸類其他類第二十四頁(yè)，共107頁(yè)。一、酰脲類巴比妥類乙內(nèi)酰脲類丁二酰亞胺類噁唑烷酮類第二十五頁(yè)，共107頁(yè)。一、酰脲類——①巴比妥類苯巴比妥

最早用。治療癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的重要藥物甲苯比妥

親脂性增加、作用時(shí)間延長(zhǎng)撲米酮對(duì)大發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好，對(duì)局限性發(fā)作也有一定療效。前藥在體內(nèi)代謝成為苯巴比妥和苯基乙基丙二酰胺活性第二十六頁(yè)，共107頁(yè)。苯巴比妥phenopental第二十七頁(yè)，共107頁(yè)。苯妥英鈉治療癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥，對(duì)小發(fā)作無效機(jī)理：阻斷Na+通道治療指數(shù)低，毒性大，致畸代謝特點(diǎn)“飽和動(dòng)力學(xué)”肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑乙苯妥英作用弱，毒性很小磷苯妥英水溶性前藥一、酰脲類——②乙內(nèi)酰脲類第二十八頁(yè)，共107頁(yè)。苯妥英鈉5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedionesodium1第二十九頁(yè)，共107頁(yè)。鈉鹽具有吸濕性空氣中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)吸濕性和酸性：1、苯妥英鈉的性質(zhì)第三十頁(yè)，共107頁(yè)。

水解（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）水解性：第三十一頁(yè)，共107頁(yè)。主要被肝微粒體酶代謝具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn)如果用量過大或短時(shí)內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)約20%以原形由尿排出主要代謝產(chǎn)物為無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內(nèi)酰脲與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外體內(nèi)代謝：第三十二頁(yè)，共107頁(yè)。二、苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，也用于治療癲癇常用藥物：地西泮、氯硝西泮、氯巴占等多用于長(zhǎng)期治療癲癇靜脈注射地西泮是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥第三十三頁(yè)，共107頁(yè)。三、二苯并氮雜卓類卡馬西平治療其它藥物難以控制的各類癲癇，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的首選藥。但對(duì)失神性發(fā)作無效。

奧卡西平作用與卡馬西平相似，毒副作用小。101第三十四頁(yè)，共107頁(yè)?？R西平Carbamazepine2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物二個(gè)苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系具有尿素的結(jié)構(gòu)在干燥和室溫下較穩(wěn)定。片劑在潮濕環(huán)境保存時(shí)，藥效將至原來的1/3。生成二水合物，表面硬化，使溶解和吸收困難。避光保存第三十五頁(yè)，共107頁(yè)。奧卡西平10第三十六頁(yè)，共107頁(yè)。四、GABA衍生物設(shè)計(jì)原理癲癇發(fā)作原因之一是GABA（抑制性神經(jīng)遞質(zhì)）系統(tǒng)失調(diào)，尤其是含量過低。GABA被GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝失活，因此設(shè)計(jì)GABA類似物可以與GABA轉(zhuǎn)氨酶結(jié)合，抑制其活性；也可直接模擬GABA，與受體結(jié)合而發(fā)揮作用。第三十七頁(yè)，共107頁(yè)。四、GABA衍生物普洛加胺GABA前體藥物設(shè)計(jì)二苯甲叉基側(cè)鏈可以增加親脂性

加巴噴丁對(duì)大發(fā)作、部分性發(fā)作有效，通常與其它藥物聯(lián)用且無相加副作用。氨己烯酸GABA轉(zhuǎn)氨酶不可逆抑制劑安全性高，用于嚴(yán)重癲癇患兒第三十八頁(yè)，共107頁(yè)。普洛加胺普洛加胺為載體聯(lián)結(jié)前藥：由一個(gè)活性藥物（原藥）和一個(gè)可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥結(jié)構(gòu)中二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用

4-[[(4-氯苯基)（5-氟-2-羥基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺4-[[(4-chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]

butanamide第三十九頁(yè)，共107頁(yè)。第三節(jié)抗精神病藥

Antipsychotics

第四十頁(yè)，共107頁(yè)。精神失常

包括精神分裂、躁狂、抑郁、焦慮抗精神失常藥是用來治療精神疾病的一類藥物，包括：抗精神病藥治療精神分裂癥抗抑郁藥治療抑郁癥，緩解抑郁狀態(tài)抗焦慮藥消除神經(jīng)官能癥的焦慮癥狀抗躁狂藥改善情緒高漲、易激怒等癥狀精神失常及治療藥物概述第四十一頁(yè)，共107頁(yè)。精神病(精神分裂癥)發(fā)病機(jī)制第四十二頁(yè)，共107頁(yè)。精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制機(jī)制精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺(dopamine,DA，興奮性神經(jīng)遞質(zhì))功能異常有關(guān)：多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)多巴胺過多或多巴胺受體過敏第四十三頁(yè)，共107頁(yè)。抗精神病藥能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能。經(jīng)典抗精神病藥具有阻斷DA受體作用，但必然出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙的錐體外系副作用(包括急性肌張力障礙，即不自主地僵硬性收縮軀體的肌肉；靜坐不能，表現(xiàn)為坐立不安、不停地動(dòng)作;震顫麻痹癥候群，表現(xiàn)為震顫、僵硬，以及意識(shí)、記憶功能的明顯損傷)。非典型性抗精神病藥能特異性作用于中腦皮層的多巴胺神經(jīng)元，治療精神病有效，而較少產(chǎn)生錐體外系副作用。第四十四頁(yè)，共107頁(yè)。錐體外系是人體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的組成部分，其主要功能是調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)與平衡.調(diào)控姿勢(shì)反射和運(yùn)動(dòng)功能.錐體系是大腦皮層下行控制軀體運(yùn)動(dòng)的最直接路徑。主要是管理骨骼肌的隨意運(yùn)動(dòng)。調(diào)控精神活動(dòng)(認(rèn)知、意識(shí)、情緒、感情)精神病(精神分裂癥)發(fā)病機(jī)制第四十五頁(yè)，共107頁(yè)?？咕癫∷幍囊话闾攸c(diǎn)抗精神病藥可以在不影響意識(shí)清醒的條件下，對(duì)重癥精神病的癥狀控制有明顯效果，如控制興奮、躁動(dòng)、幻覺及妄想等癥狀。用于治療精神分裂癥、器質(zhì)性精神病及躁狂-抑郁癥的躁狂期。具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對(duì)抗和治療作用長(zhǎng)期應(yīng)用一般無成癮性第四十六頁(yè)，共107頁(yè)。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類噻噸類（硫雜蒽類）丁酰苯類二苯氮卓類取代苯甲酰胺類第四十七頁(yè)，共107頁(yè)。一、吩噻嗪類發(fā)現(xiàn)和發(fā)展：20世紀(jì)40年代鹽酸氯丙嗪異丙嗪(非那根)抗過敏藥，抑制中樞作用第四十八頁(yè)，共107頁(yè)。N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽2-chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride鹽酸氯丙嗪chlorpromazinehydrochloride1910第四十九頁(yè)，共107頁(yè)。引起分子的不對(duì)稱性順式：Cl與N取代基在同側(cè)順式構(gòu)象與多巴胺構(gòu)象類似，有利于與多巴胺受體的作用。無氯取代則失去抗精神病作用2位的氯原子的作用第五十頁(yè)，共107頁(yè)。多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和躁狂癥

亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)與運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，因此抗精神病藥可能損害運(yùn)動(dòng)功能，產(chǎn)生錐體外系副作用。以類帕金森癥最為常見，表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動(dòng)作怪異等。氯丙嗪的臨床應(yīng)用第五十一頁(yè)，共107頁(yè)。52體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化

體內(nèi)代謝極復(fù)雜在尿中存在20多種代謝物可檢測(cè)的代謝物有100多種N-氧化、硫原子氧化，苯環(huán)的羥基化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等第五十二頁(yè)，共107頁(yè)。代謝過程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯環(huán)的羥基化硫原子氧化第五十三頁(yè)，共107頁(yè)。Ullmann氮烴化反應(yīng)第五十四頁(yè)，共107頁(yè)。吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系2位取代能增強(qiáng)活性；1、3、4位取代則活性降低。2位取代基的作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比，其抗精神病活性是CF3>Cl>COCH3吩噻嗪母核與側(cè)鏈上堿性氨基之間相隔3個(gè)碳原子是吩噻嗪類抗精神病藥的基本結(jié)構(gòu)特征。任何碳鏈的延長(zhǎng)或縮短都將導(dǎo)致抗精神病作用的減弱或消失。環(huán)上取代基的位置和性質(zhì)與抗精神病作用的活性和強(qiáng)度均有密切關(guān)系。第五十五頁(yè)，共107頁(yè)。側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng)。側(cè)鏈堿性基團(tuán)上的哌嗪環(huán)上的羥基用長(zhǎng)碳鏈羧酸反應(yīng)成酯后得到長(zhǎng)效的藥物。吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系第五十六頁(yè)，共107頁(yè)。二、噻噸類（硫雜蒽類）抗精神病活性：Z＞E；抗組胺活性：E＞Z第五十七頁(yè)，共107頁(yè)。

具有與氯丙嗪相同的側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強(qiáng)，并有較強(qiáng)的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E＝7:1)。臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁的焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。氯普噻噸第五十八頁(yè)，共107頁(yè)。哌替啶

鎮(zhèn)痛藥丙酰苯衍生物鎮(zhèn)痛且抗精神失常丁酰苯衍生物鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強(qiáng)三、丁酰苯類及衍生物第五十九頁(yè)，共107頁(yè)。氟哌啶醇(haloperidol)1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-丁酮-4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)

1-butanone第六十頁(yè)，共107頁(yè)。鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥、重癥精神病；有錐體外系副作用及致畸作用作用時(shí)間短，可將其制成癸酸酯，每月注射一次。C部分(相當(dāng)于吩噻嗪環(huán))B部分(3碳)A部分(叔胺)第六十一頁(yè)，共107頁(yè)。四、二苯并二氮卓類及衍生物非典型抗精神病藥物，其作用機(jī)制是拮抗5-羥色胺(5-HT)受體，錐體外系副反應(yīng)較輕。主要代表藥物有氯氮平。X=NH

二苯并二氮卓類X=O

二苯并氧氮卓類X=S

二苯并硫氮卓類第六十二頁(yè)，共107頁(yè)。屬二苯并二氮卓類抗精神病藥三環(huán)母核不在同一平面，使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限廣譜、作用強(qiáng)，用以治療多種類型精神分裂癥非典型抗精神病藥物錐體外系反應(yīng)輕對(duì)其他藥物治療無效的病人也可能有效氯氮平Clozapine第六十三頁(yè)，共107頁(yè)。其他非經(jīng)典的抗精神病藥利培酮(維思通,楊森)奧氮平(再普樂,Eli

Lilly)第六十四頁(yè)，共107頁(yè)。五、取代苯甲酰胺類普魯卡因局麻藥甲氧氯普胺局麻活性弱止吐藥中樞多巴胺拮抗作用第六十五頁(yè)，共107頁(yè)。舒必利Sulpiride臨床上用于治療精神分裂癥及抑郁癥既無鎮(zhèn)靜副作用，又少有錐體外系副反應(yīng)有很強(qiáng)的止吐作用第六十六頁(yè)，共107頁(yè)。思考題1、簡(jiǎn)述地西泮的代謝途徑？2、簡(jiǎn)述苯二氮卓類藥物（地西泮）的構(gòu)效關(guān)系？3、熟悉地西泮、奧沙西泮、替馬西泮、異戊巴比妥、硫噴妥鈉、苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平、普洛加胺、鹽酸氯丙嗪、氯普噻噸、氟哌啶醇、氯氮平、舒必利的結(jié)構(gòu)及所屬類別。4、掌握鹽酸氯丙嗪的合成5、掌握鹽酸氯丙嗪、異戊巴比妥的結(jié)構(gòu)、名稱、地西泮、普洛加胺的結(jié)構(gòu)。6、解釋普洛加胺發(fā)揮作用的機(jī)制?第六十七頁(yè)，共107頁(yè)。

第四節(jié)抗抑郁藥

Antidepressants第六十八頁(yè)，共107頁(yè)。抑郁癥情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情緒異常低落，且常有強(qiáng)烈的自殺傾向。臨床癥狀

情緒改變、認(rèn)知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。發(fā)病率高

WHO估計(jì)全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計(jì)到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。分類第一類為“繼發(fā)性”，又叫做“反應(yīng)性”；第二類為“內(nèi)源性”；第三類為“雙相性”(躁狂+抑郁)抑郁癥簡(jiǎn)介第六十九頁(yè)，共107頁(yè)。抑郁癥發(fā)病機(jī)制抑郁癥病因復(fù)雜，機(jī)制尚不明確。一般認(rèn)為與中樞特定的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)和(或)5-羥色胺(5-HT)的含量降低及其受體功能低下有關(guān)。原因

20%NE缺乏，20%5-HT缺乏，60%不明。第七十頁(yè)，共107頁(yè)。單胺氧化酶抑制劑(Monoamineoxidaseinhibitors,MAOIs)選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(Selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(Norepinephrinereuptakeinhibitors,NRIs)新型抗抑郁藥

5-HT和NE雙重抑制劑(SNRIs)NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSAs)抗抑郁藥按作用機(jī)制分類第七十一頁(yè)，共107頁(yè)。一、單胺氧化酶抑制劑MAOIs單胺monoamine單胺氧化酶MAO

(monoamineoxidase)第七十二頁(yè)，共107頁(yè)。發(fā)現(xiàn)歷程異煙肼抗結(jié)核藥可使情緒高漲苯乙肼抗抑郁抗心絞痛異卡波肼抗抑郁肼類化合物對(duì)MAO不可逆抑制；與富含酪胺的食物有相互作用，常出現(xiàn)奶酪反應(yīng)；肝臟和心臟毒性較大。腦內(nèi)MAO分為MAO-A和MAO-B兩種亞型。

其中MAO-A與NE和5-HT代謝脫氨有關(guān)。第七十三頁(yè)，共107頁(yè)。選擇性MAO-A抑制劑嗎氯貝胺托洛沙酮可逆抑制用于治療精神抑郁癥無催眠副作用奶酪反應(yīng)很小可逆抑制起效快無奶酪反應(yīng)第七十四頁(yè)，共107頁(yè)。二、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑SSRIs氟伏沙明(蘭釋,Abbott)西酞普蘭(喜普妙,Lundbeck)氟西汀(百憂解,Eli

Lilly)舍曲林(左洛復(fù),Pfizer)帕羅西汀(賽特樂,GSK)第七十五頁(yè)，共107頁(yè)。三、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑NRIs又稱三環(huán)類抗抑郁藥發(fā)現(xiàn)歷程氯丙嗪抗精神病藥抗精神病作用消失中樞興奮活性丙咪嗪抗抑郁藥第七十六頁(yè)，共107頁(yè)。三、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑NRIs①二苯并氮雜?類丙咪嗪②二苯并氮氧雜?阿莫沙平③二苯丙環(huán)庚二烯類阿米替林常用藥物第七十七頁(yè)，共107頁(yè)。四、新型抗抑郁藥5-HT和NE雙重抑制劑(SNRIs)文拉法辛(怡諾思,Wyeth)混合型焦慮抑郁不良反應(yīng)少，停藥癥狀明顯度洛西汀(欣百達(dá),EliLilly)緩解伴隨抑郁的痛苦和軀體癥狀特別有效安全性高米那普侖(Fetzima,Forest)用于成人重型抑郁癥第七十八頁(yè)，共107頁(yè)。四、新型抗抑郁藥NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSAs)米氮平(瑞美隆,MSD)不阻斷NE和5-HT的再攝取，而是通過拮抗腎上腺α2受體促進(jìn)NE和5-HT的釋放?？捎行Ц纳埔钟舭Y患者睡眠結(jié)構(gòu)，提高睡眠質(zhì)量第七十九頁(yè)，共107頁(yè)。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

Analgesics第八十頁(yè)，共107頁(yè)。疼痛多種疾病的常見癥狀之一。病理生理意義疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對(duì)應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。鎮(zhèn)痛藥

作用于阿片受體的麻醉性鎮(zhèn)痛藥作用于前列腺素合成的解熱鎮(zhèn)痛藥疼痛與鎮(zhèn)痛藥第八十一頁(yè)，共107頁(yè)。麻醉性鎮(zhèn)痛藥特點(diǎn)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)不影響意識(shí)不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)鎮(zhèn)痛藥通常為阿片類生物堿或人工合成類似物鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大副作用較多——具有一定成癮性第八十二頁(yè)，共107頁(yè)。一、嗎啡及其衍生物阿片從罌粟未成熟的果實(shí)中提取得到，是最早應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥。主要成分為嗎啡，此外還有可待因等其它生物堿。第八十三頁(yè)，共107頁(yè)。一、嗎啡及其衍生物嗎啡結(jié)構(gòu)復(fù)雜，由5個(gè)環(huán)稠和而成鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，但易成癮，且有呼吸抑制等副作用1231112109876541413151617第八十四頁(yè)，共107頁(yè)。一、嗎啡及其衍生物嗎啡的穩(wěn)定性酸性條件下加熱重排得到阿撲嗎啡，具有催吐作用光照下被空氣氧化得到偽嗎啡，毒性較大第八十五頁(yè)，共107頁(yè)。一、嗎啡及其衍生物嗎啡的作用機(jī)制嗎啡作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體。阿片受體分為μ、δ、κ、σ等亞型：μ受體顯著鎮(zhèn)痛；抑制呼吸、縮瞳、欣快和成癮δ受體鎮(zhèn)痛；抑制呼吸、降壓、欣快κ受體鎮(zhèn)痛；鎮(zhèn)靜、略煩躁σ受體致幻、擴(kuò)瞳、煩躁不安嗎啡對(duì)μ、δ、κ受體均有激動(dòng)作用，但作用強(qiáng)度依次減弱。一般認(rèn)為，嗎啡是μ受體激動(dòng)劑。第八十六頁(yè)，共107頁(yè)。一、嗎啡及其衍生物嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾3、6位羥基的烷基化和酯化R1=CH3R2=H

可待因

鎮(zhèn)痛活性減弱，鎮(zhèn)咳作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)咳藥R1=R2=Ac

海洛因

鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳作用顯著增強(qiáng)成癮性更強(qiáng)第八十七頁(yè)，共107頁(yè)。一、嗎啡及其衍生物嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾17位N取代基的改變R3=H

N-去甲嗎啡

鎮(zhèn)痛活性與成癮性降低R3=C2H5Ph

苯乙基嗎啡

鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳作用均增強(qiáng)十幾倍N-氧化物或N-季銨鹽均無活性第八十八頁(yè)，共107頁(yè)。一、嗎啡及其衍生物嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾6位羥基氧化及7、8位雙鍵的還原R3=CH3

R4=H

氫嗎啡酮R3=CH3

R4=OH

羥嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用和副作用均增強(qiáng)R3=CH2CH=CH3

R4=OH

納洛酮活性逆轉(zhuǎn)為拮抗劑嗎啡類藥物中毒的解毒劑第八十九頁(yè)，共107頁(yè)。二、合成鎮(zhèn)痛藥研發(fā)合成鎮(zhèn)痛藥的意義嗎啡的半合成衍生物仍具有不同程度的嗎啡樣副作用和成癮性嗎啡的來源有限，難以滿足藥用需求研發(fā)合成鎮(zhèn)痛藥的過程也是嗎啡結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化的過程按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：?jiǎn)岱揉?、苯并嗎喃類、哌啶類、氨基酮類和其他類第九十?yè)，共107頁(yè)。①嗎啡喃類將嗎啡的E環(huán)去掉，得到嗎啡喃類左啡諾鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡第九十一頁(yè)，共107頁(yè)。②苯并嗎喃類將嗎啡的E環(huán)去掉，再將C環(huán)去掉，僅保留小體積烷基，得到苯并嗎喃類噴他佐辛鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡，副作用小，基本無成癮性。κ受體激動(dòng)劑第九十二頁(yè)，共107頁(yè)。③哌啶類哌替啶鎮(zhèn)痛活性、成癮性均弱于嗎啡芬太尼鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡數(shù)十倍；副作用弱于嗎啡；成癮性較弱將嗎啡的E、B、C環(huán)去掉，得到哌啶類第九十三頁(yè)，共107頁(yè)。④氨基酮類芴-9-羧酸酯類具有鎮(zhèn)痛活性美沙酮鎮(zhèn)痛活性與嗎啡相當(dāng)，但耐受性、成癮性發(fā)生較慢，可作戒毒藥第九十四頁(yè)，共107頁(yè)。④氨基酮類哌替啶美沙酮可看作是D環(huán)開環(huán)的哌替啶第九十五頁(yè)，共107頁(yè)。⑤其他類第九十六頁(yè)，共107頁(yè)。第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥物drugsforneurodegenerationdisease

第九十七頁(yè)，共107頁(yè)。一、抗帕金森病藥帕金森病Parkinsondisease(PD)又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病。癥狀肌肉震顫不止、強(qiáng)直僵硬以及運(yùn)動(dòng)障礙，并伴有知覺、識(shí)別、記憶障礙。機(jī)制與DA功能相關(guān)DA在黑質(zhì)合成，通過黑質(zhì)-紋狀體通路向紋狀體輸送。DA在紋狀體內(nèi)為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與ACh相反。腦部的黑質(zhì)發(fā)生病變。DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA減少。最終破壞DA與ACh的相對(duì)平衡，使ACh功能相對(duì)亢進(jìn)。第九十八頁(yè)，共107頁(yè)?？古两鹕∷幬锓诸惛鶕?jù)作用機(jī)制擬多巴胺藥(dopamineanalogs)外周脫羧酶抑制劑(peripheraldecarboxylaseinhibitors)多巴胺受體激動(dòng)劑(dopaminereceptoragonists)多巴胺加強(qiáng)劑