多囊卵巢綜合征的病因診斷及治療

多囊卵巢綜合征的病因診斷及治療多囊卵巢綜合征郁琦下丘腦垂體促性腺激素釋放激素(GnRH)垂體促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中樞皮層生殖內(nèi)分泌軸？2020/11/33流行病學(xué)占生育年齡婦女5～10％占無排卵性不孕30～60％，有報(bào)道達(dá)75％濟(jì)南市、煙臺市育齡婦女患病率分別為6.46％和7.2％濟(jì)南市漢族PCOS主要為35歲以下我國尚缺少全國性、大樣本、多中心研究2020/11/34

PCOS病因

遺傳因素:候選基因研究涉及胰島素作用相關(guān)基因、高雄激素相關(guān)基因和慢性炎癥因子等環(huán)境因素:地域、營養(yǎng)和生活方式等確切病因不清，可能是遺傳基因與環(huán)境相互作用結(jié)果2020/11/35PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變過程1935年，Stein&Leventhal描述了閉經(jīng)、多毛和雙側(cè)卵巢多囊性增大（PCO）的無排卵相關(guān)綜合征（S-L征）1990年NIH制定了PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)月經(jīng)異常和無排卵

臨床或生化顯示高雄激素血癥除外其他引起高雄激素血癥的疾病未將PCO作為診斷的主要癥狀2003年5月在荷蘭鹿特丹制定了新的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)2020/11/36稀發(fā)排卵或無排卵高雄激素的臨床和/或生物化學(xué)征象PCO：超聲提示卵巢體積≥10ml,和/或同一個切面上直徑2-9mm的卵泡數(shù)≥12個

以上三項(xiàng)中具備二項(xiàng)即可診斷排除其它高雄激素疾病（如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤等）Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7強(qiáng)調(diào)‘排除其他病因’為PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)的一項(xiàng)內(nèi)容2003年鹿特丹會議修定的診斷標(biāo)準(zhǔn)2020/11/37

2006年AES（AndrogenExcessSociety）標(biāo)準(zhǔn)

多毛及/或高雄激素血癥稀發(fā)排卵或無排卵及/或多囊卵巢排除其它雄激素過多的相關(guān)疾病及產(chǎn)生雄激素的腫瘤、高泌乳素血癥、嚴(yán)重的胰島素抵抗綜合征、分泌雄激素的腫瘤、甲狀腺功能異常等2020/11/38PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)重慶共識稀發(fā)排卵或無排卵高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥卵巢多囊性改變：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2-9mm的卵泡≥12個，和/或卵巢體積≥10ml

上述3條中符合2條，并排除其他高雄激素病因：先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤等2020/11/39PCOS病例總結(jié)2003年8月至2004年8月符合診斷標(biāo)準(zhǔn)96例PCOS病例，平均年齡為22.75.7歲臨床特點(diǎn)的異質(zhì)性32例已婚者中71.9%為不育患者，均為稀發(fā)排卵或無排卵肥胖和超重79.1%高雄激素血癥占60.4%多毛37.5%痤瘡52.1%超聲PCO征48.2%高胰島素血癥38.6%，糖尿病或糖耐量異常4例高血壓5例，脂肪肝27例，高血脂34例2020/11/310PCOS患者的一般情況(n=125)項(xiàng)目范圍均值標(biāo)準(zhǔn)差年齡(歲)12～3822.735.73月經(jīng)初潮(歲)7～1912.741.94月經(jīng)不規(guī)律(年)1～175.254.50出生體重(kg)2200～45003250.69457.06BMI17.2～48.229.926.28腰臀圍比0.74～1.030.880.072020/11/311PCOS患者的血脂水平項(xiàng)目例數(shù)均值標(biāo)準(zhǔn)差協(xié)和醫(yī)院參考值CHO(mg/dL)72178.2132.25110～220TG(mg/dL)74113.7160.460～150HDL(mg/dL)5848.3312.5436～70LDL(mg/dL)58123.0831.4880～140ApoA1(mg/dL)57127.1528.21100～160ApoB(mg/dL)5784.7921.7460～100LP(a)(mg/dL)5518.8219.340～302020/11/312PCOS患者的血清生殖激素水平項(xiàng)目例數(shù)均值標(biāo)準(zhǔn)差范圍協(xié)和醫(yī)院參考值E2(pg/ml)8770.9659.4345.6～309.514.48～54.65FSH(IU/L)975.321.600.89～9.601.07～4.30LH(IU/L)979.4310.090.37～70.605.40～9.63PRL(ng/ml)8816.5711.083.00～53.39<30.31T(ng/ml)960.950.560.26～3.14<0.5INS(U/ml)7715.5612.321.20～61.00<5GLU(mg/ml)6589.8614.616～12265～1092020/11/313稀發(fā)排卵或無排卵初潮兩年未建立規(guī)律月經(jīng)；閉經(jīng)（停經(jīng)時間超過3個以往月經(jīng)周期或月經(jīng)周期≥6個月）；月經(jīng)稀發(fā)（≥35天及每年≥3個月不排卵者）月經(jīng)規(guī)律不能作為判斷有排卵的證據(jù)BBT、B超監(jiān)測排卵、月經(jīng)后半期孕酮測定明確是否排卵FSH和E2水平正常，排除低促性腺激素性性腺功能減退和卵巢早衰2020/11/314多毛毛發(fā)低水平的雄激素與腋毛、陰毛、四肢毛發(fā)有關(guān)高濃度的雄激素與乳周、下腹部毛發(fā)有關(guān)眉毛、睫毛及頭發(fā)的生長與雄激素?zé)o關(guān)頭頂部頭發(fā)的生長還受雄激素的抑制多毛面部或軀體表面毛多PCOS患者中發(fā)生率約70%分布于唇上、下頜、乳暈周圍、臍下正中線、恥骨上、大腿根部等處2020/11/315痤瘡慢性毛囊皮脂腺炎癥DHT刺激皮脂腺分泌過盛皮脂中的游離脂肪酸過高，亞油酸過低痤瘡丙酸菌感染表現(xiàn)多見于面部，如前額、雙頰等，胸背、肩部也可出現(xiàn)最初表現(xiàn)為粉刺，以后可演變?yōu)榍鹫睢⒛摪?、結(jié)節(jié)、囊腫、瘢痕等2020/11/316高雄激素血癥總睪酮：高于實(shí)驗(yàn)室參考正常值游離睪酮指數(shù)：（FAI）=總睪酮/SHBG濃度×100，高于實(shí)驗(yàn)室參考正常值游離睪酮：高于實(shí)驗(yàn)室參考正常值2020/11/317PCO測量方法陰道超聲較準(zhǔn)確早卵泡期(月經(jīng)規(guī)律者)或無優(yōu)勢卵泡時超聲檢查卵巢體積計(jì)算：0.5×長×寬×厚（ml）卵泡數(shù)目測量應(yīng)包括橫面與縱面掃描卵泡直徑＜10mm：橫徑與縱徑的平均數(shù)2020/11/318PCOS診斷的排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)是診斷PCOS的必須條件先天性腎上腺皮質(zhì)增生柯興氏綜合征分泌雄激素的腫瘤甲狀腺功能紊亂促性腺激素低下和卵巢早衰高泌乳素血癥2020/11/319PCOS的合并癥1肥胖與中心性肥胖2胰島素抵抗3代謝綜合征2020/11/320PCOS的合并癥1肥胖與中心性肥胖2胰島素抵抗3代謝綜合征2020/11/321肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)分類BMI（kg/m2）相關(guān)疾病的危險性*體重過低＜18.5低（但其他疾病危險性增加）正常范圍18.5-22.9平均水平超重≥23肥胖前期23-24.9增加I度肥胖25-29.9中度增加II度肥胖≥30重度增加注：*疾病危險：糖尿病，高血壓，CAD亞洲成人根據(jù)BMI對體重的分類

2020/11/322中心性肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)臀圍比（腰圍cm/臀圍cm）中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院等對11個省市城鄉(xiāng)4萬余人抽樣調(diào)查結(jié)果WHR表示中心性肥胖的切點(diǎn)：男性≥0.9，女性≥0.8腰圍中國肥胖問題工作組表示中心性肥胖的切點(diǎn)：男性≥85cm，女性≥80cmWHR受腰圍及臀圍影響，還與體形及身高有關(guān)，WHO（1998）認(rèn)Ｚ?臿圍??HR更適合于測量中心Ｇ胿胖2020/11/323不同BMI的PCOS患者的比較BMI腰臀圍比高雄激素LH/FSH胰島素0.85<0.850.5ng/ml<0.5ng/ml2<25u/ml<5u/ml2549186271357525<255101609994總例數(shù)55287872266619p0.0060.3380.0120.0552020/11/324與PCOS相關(guān)的幾個概念1肥胖與中心性肥胖2胰島素抵抗3代謝綜合征2020/11/325胰島素抵抗概念：胰島素效應(yīng)器官或部位對其生理作用不敏感的一種病理生理狀態(tài)患者對胰島素作用不敏感，不僅限于糖代謝范圍，同時存在脂代謝紊亂及血管病變傾向，影響女性生育年齡患者的生殖功能肥胖尤其是男性型肥胖是胰島素抵抗最常見的危險因素2020/11/326胰島素抵抗的測定方法實(shí)驗(yàn)測定意義高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)M/I（平均血糖利用率/平均血胰島素濃度）實(shí)驗(yàn)復(fù)雜，不作為常規(guī)檢查胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-IR）空腹胰島素（U/ml）×空腹血糖（mmol/L）/22.5用于人群統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)查

量化胰島素敏感指數(shù)（QUICKI）1/[log空腹胰島素（U/ml）+log空腹血糖（mg/dL）]用于人群統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)查

空腹胰島素各醫(yī)院以本院檢測設(shè)備和當(dāng)?shù)厝巳簽闃?biāo)準(zhǔn)，制定本院正常參考值與測量方法相關(guān)2020/11/327與PCOS相關(guān)的幾個概念1肥胖與中心性肥胖2胰島素抵抗3代謝綜合征2020/11/328代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)-1

國際糖尿病聯(lián)盟代謝綜合征的全球共識定義（2005年，柏林）必須條件：中心性肥胖腰圍切點(diǎn)如下：①歐裔人：男性≥94cm，女性≥80cm②中國人：男性≥90cm，女性≥80cm③其他人種：采用種族特異性的腰圍切點(diǎn)2020/11/329代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)-2

另加下列4項(xiàng)中的任意兩項(xiàng)：①TG升高（＞1.7mmol/L，＞150mg/dl），或已接受針對脂質(zhì)異常的特殊治療②HDL-ch降低（男＜1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L或已經(jīng)接受針對此脂質(zhì)異常的特殊治療）③血壓增高，收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥85mmH，或已經(jīng)被確診為高血壓接受治療者④空腹血糖增高：FPG≥5.6mmol/L（100mg/dl），或已經(jīng)被確診為糖尿病。如果空腹血糖≥5.6mmol/（100mg/dl），強(qiáng)烈推薦口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，但口服葡萄糖耐量試驗(yàn)并非為診斷代謝綜合征所必需2020/11/330多囊卵巢綜合征的特點(diǎn)異質(zhì)性臨床表現(xiàn)不同實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查差異很大不能治愈遺傳性疾病需長期用藥控制，控制好則與正常人無異進(jìn)行性發(fā)展代謝綜合癥糖代謝異常導(dǎo)致糖尿病脂代謝異常導(dǎo)致心血管疾病子宮內(nèi)膜癌不育2020/11/331有生育要求PCOS治療有生育要求患者的治療治療目的：促使無排卵者排卵獲得正常妊娠基礎(chǔ)治療促排卵治療一線促排卵治療二線促排卵治療體外受精-胚胎移植（IVF-ET）2020/11/333基礎(chǔ)治療生活方式調(diào)整高雄激素血癥的治療胰島素抵抗的治療——二甲雙胍多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，存在高雄激素血癥和胰島素抵抗時，先采用達(dá)英-35和二甲雙胍糾正內(nèi)分泌紊亂將會提高促排卵藥物的促排卵效果。但在具體應(yīng)用過程中，不同專家具有不同經(jīng)驗(yàn)，可根據(jù)患者具體情況個體化決定2020/11/334基礎(chǔ)治療生活方式調(diào)整

高雄激素血癥的治療（目前首選達(dá)英-35）胰島素抵抗的治療——二甲雙胍

2020/11/335生活方式調(diào)整低熱量飲食和耗能鍛煉降低體重5％或更多改變或減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡癥狀有利于不孕的治療2020/11/336基礎(chǔ)治療生活方式調(diào)整

高雄激素血癥的治療胰島素抵抗的治療——二甲雙胍

2020/11/337高雄激素血癥的治療各種避孕藥都有一定降低雄激素作用，目前首選達(dá)英-35成分：2mgCPA和35gEE適應(yīng)證：高雄激素血癥的患者，降低雄激素可增加對克羅米芬的敏感性，周期性撤退性出血可改善子宮內(nèi)膜狀態(tài)2020/11/338達(dá)英-35?的多環(huán)節(jié)抗高雄作用抑制促性腺激素過多分泌抑制卵巢和腎上腺來源的雄激素過多分泌增加SHBG的濃度，降低雄激素活性抑制IGF-1的作用靶器官上競爭雄激素受體，抑制雄激素活性YeBilvetal.TheclinicalandendocrinologyeffectoftheapplicationofCPAplusCConPCOS2003:120-1242020/11/339口服避孕藥治療PCOS的作用點(diǎn)循環(huán)中LH水平垂體LH合成循環(huán)SHBG保護(hù)子宮內(nèi)膜卵巢縮小循環(huán)中雄激素

高雄激素體征

雄烯二酮，睪酮，DHA,DHAS

卵巢、腎上腺P45017α，17-20裂介酶＋EE作用外周競爭受體達(dá)英35（環(huán)丙孕酮）游離睪酮游離E2口服避孕藥炔雌醇2020/11/340達(dá)英-35治療用法：自然月經(jīng)或撤退出血的第1-5天服用，每日1片，連續(xù)服用21日。停藥7日后重新開始用藥。至少3～6個月，可重復(fù)使用注意事項(xiàng)：達(dá)英-35為避孕藥物的一種，治療前應(yīng)排除口服避孕藥的禁忌癥2020/11/341基礎(chǔ)治療生活方式調(diào)整高雄激素血癥的治療（目前首選達(dá)英-35）

胰島素抵抗的治療——二甲雙胍

2020/11/342胰島素抵抗的治療——二甲雙胍適應(yīng)證：胰島素抵抗的患者機(jī)制：增強(qiáng)周圍組織對葡萄糖的攝入、抑制肝糖產(chǎn)生并在受體后水平增強(qiáng)胰島素敏感性減少餐后胰島素分泌，改善胰島素抵抗可以增加對CC的敏感性2020/11/343二甲雙胍治療用法：500mg，每日2次或3次，1000～1500mg/日，治療3～6個月B類藥，藥品說明上并未將妊娠后婦女列為適應(yīng)人群，妊娠后是否繼續(xù)應(yīng)用需根據(jù)患者具體情況和內(nèi)分泌科醫(yī)生建議慎重決定副作用：胃腸道反應(yīng)最常見，為劑量依賴性，餐中服用癥狀減輕?？芍饾u增加劑量，一般2～3周加至足量。嚴(yán)重的副作用是腎功能損害和乳酸性酸中毒2020/11/344促排卵治療一線促排卵治療：克羅米酚二線促排卵治療：促性腺激素、卵巢打孔體外受精-胚胎移植（IVF-ET）冷凍胚胎卵母細(xì)胞體外成熟培養(yǎng)2020/11/345促排卵治療一線促排卵治療二線促排卵治療體外受精-胚胎移植（IVF-ET）2020/11/346一線促排卵治療—克羅米芬用法從自然月經(jīng)或撤退（黃體酮20mg/Qd，肌注3天）出血的第5天開始，50mg/日，共5天，如無排卵則每周期增加50mg/日直至150mg/日有滿意排卵者不必增加劑量，如卵泡期長或黃體期短說明劑量低可適當(dāng)增加劑量2020/11/347克羅米芬抵抗定義自然月經(jīng)或撤退出血第5天起克羅米芬50mg/日×5天一種劑量無效后于下一周期加量，每次加50mg/日，用至150mg/日×5天仍無排卵為克羅米芬抵抗2020/11/348CC抵抗CC50mg/日，5天

CC100mg/日，5天

CC150mg/日，5天

無排卵，為抵抗2020/11/349克羅米芬副作用弱的抗雌激素作用：影響宮頸粘液，精子不宜生存與穿透；影響輸卵管蠕動及子宮內(nèi)膜發(fā)育，不利胚胎著床，可于近排卵期適量加用戊酸雌二醇等天然雌激素血管舒縮的潮熱腹部膨脹或不適、胸部疼痛、惡心和嘔吐頭痛、視覺癥狀偶有患者不能耐受此藥2020/11/350促排卵治療一線促排卵治療二線促排卵治療促性腺激素腹腔鏡下卵巢打孔（LOD）體外受精-胚胎移植（IVF-ET）2020/11/351促性腺激素治療種類：hMG、純FSH藥物，高純度FSH（HP-FSH）和基因重組FSH（r-FSH），r-FSH中幾乎不含LH量，特別適用于PCOS患者用法：低劑量少量遞增的FSH方案和逐漸減少的方案并發(fā)癥：多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征2020/11/352促性腺激素治療需反復(fù)超聲和雌激素監(jiān)測文獻(xiàn)報(bào)道排卵4個或4個以上時，OHSS的可能性極大提高，有4個及以上卵泡直徑＞16mm，應(yīng)取消該周期具備盆腔超聲及雌激素監(jiān)測條件，且有治療OHSS和減胎技術(shù)的醫(yī)院才能開展促性腺激素治療用藥前須作有關(guān)不育徹底檢查除外其他不育因素2020/11/353腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)（LOD）適應(yīng)證：CC抵抗因其它疾病需腹腔鏡檢查盆腔隨診條件差，不能作促性腺激素治療監(jiān)測選擇BMI<34，LH>10miu/ml，游離睪酮高者作為治療對象促排卵機(jī)制：破壞產(chǎn)生雄激素的卵巢間質(zhì)，間接調(diào)節(jié)垂體-卵巢軸血清LH濃度下降，LH及睪酮水平下降增加妊娠機(jī)會并可降低流產(chǎn)的危險2020/11/354腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)（LOD）可能出現(xiàn)的問題：無效盆腔粘連卵巢功能減退，卵巢早衰參考方法電針或激光：8mm（深）×2mm（直徑）功率:30瓦每側(cè)打孔：建議4個，可根據(jù)患者卵巢大小個體化處理，但打孔數(shù)不宜過多時間:5秒/孔注意事項(xiàng)打孔個數(shù)不要過多打孔不要過深電凝的功率不要過大避開卵巢門打孔促排卵引起的PCO不是LOD的指征2020/11/355促排卵治療一線促排卵治療二線促排卵治療體外受精-胚胎移植（IVF-ET）2020/11/356體外受精-胚胎移植（IVF-ET）適應(yīng)證：其它方法治療失敗的患者機(jī)制：通過GnRHa垂體降調(diào)節(jié)抑制內(nèi)源性FSH和LH分泌，降低PCOS高LH水平的不良作用及改進(jìn)卵巢對高刺激的反應(yīng)并減少流產(chǎn)率可能出現(xiàn)的問題：獲得卵子數(shù)多，質(zhì)量不佳，成功率低；OHSS發(fā)生率高2020/11/357體外受精-胚胎移植（IVF-ET）應(yīng)用r-FSH低劑量遞增方案誘導(dǎo)排卵可以獲得單個成熟卵促排卵后可不在當(dāng)月雌激素水平高時移植，冷凍保存未成熟卵母細(xì)胞的體外成熟（IVM，Invitromaturation）2020/11/358無生育要求PCOS治療治療目的：近期目標(biāo)為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、治療多毛和痤瘡、控制體重遠(yuǎn)期目標(biāo)為預(yù)防糖尿病、保護(hù)子宮內(nèi)膜，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌、心血管疾病生活方式調(diào)整口服避孕藥（OC，OralContracptive）孕激素胰島素抵抗的治療—二甲雙胍無生育要求的PCOS患者治療2020/11/360治療目的：近期目標(biāo)為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、治療多毛和痤瘡、控制體重遠(yuǎn)期目標(biāo)為預(yù)防糖尿病、保護(hù)子宮內(nèi)膜，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌、心血管疾病生活方式調(diào)整口服避孕藥（OC，OralContracptive）孕激素胰島素抵抗的治療—二甲雙胍無生育要求的PCOS患者治療2020/11/361生活方式調(diào)整控制飲食運(yùn)動改變生活方式、戒煙、戒酒