新生兒的臨床用藥

新生兒的臨床用藥第1頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒：系指胎兒從出生至生后28d的小兒。第一節(jié)新生兒對(duì)藥物反應(yīng)的特點(diǎn)2023/4/102第2頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒的特點(diǎn)臟器功能發(fā)育不全，酶系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，藥物代謝及排泄速度慢。隨出生體重、胎齡及生后日齡的改變，藥物代謝及排泄速度變化很大。病兒之間個(gè)體差異很大。在病理狀況下，各功能均減弱。因此，新生兒所用藥物劑量及給藥間隔、途徑等，應(yīng)隨小兒成熟程度和病情不同而異。2023/4/103第3頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒藥效學(xué)特點(diǎn)2023/4/104第4頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1．藥物敏感性增高 小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育較遲，對(duì)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物反應(yīng)多較成人敏感。2．智力發(fā)育障礙 長(zhǎng)期應(yīng)用中樞抑制藥，可抑制小兒學(xué)習(xí)和記憶功能，出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩或障礙。中樞神經(jīng)系統(tǒng)2023/4/105第5頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五3．毒性反應(yīng)

新生兒由于血腦屏障發(fā)育未完善，有些藥物易致神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)?？菇M胺藥、氨茶堿、阿托品可致昏迷及驚厥；氨基苷類抗生素引起第8對(duì)腦神經(jīng)損傷；呋喃妥因可引起前額頭痛及多發(fā)性神經(jīng)根炎；四環(huán)素、維生素A等可致顱內(nèi)壓增高、囪門隆起等。2023/4/106第6頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1．水、電解質(zhì)平衡 新生兒及嬰幼兒對(duì)瀉藥和利尿藥特別敏感，易致失水，因而對(duì)某些藥物耐受性差。2．鈣鹽代謝小兒鈣鹽代謝旺盛，易受藥物影響。苯妥英鈉可影響鈣鹽吸收皮質(zhì)激素除可影響鈣鹽吸收外還影響骨質(zhì)鈣鹽代謝，如加快骨骼融合，抑制小兒骨骼生長(zhǎng)。四環(huán)素能與鈣鹽形成絡(luò)合物，可隨鈣鹽沉積于牙齒及骨骼中，使牙齒黃染，影響骨質(zhì)，使生長(zhǎng)發(fā)育受抑制。水鹽代謝2023/4/107第7頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1．葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏多在小兒期間首次用藥時(shí)才發(fā)現(xiàn)。對(duì)如磺胺藥、抗瘧藥、硝基呋喃類抗菌藥、對(duì)乙酰氨基酚及砜類抗麻風(fēng)藥等可出現(xiàn)溶血反應(yīng)。2．其他酶缺乏還有一些遺傳性缺陷，影響藥物在體內(nèi)滅活代謝，易致藥物作用及毒性增強(qiáng)。如乙酰化酶缺乏者異煙肼滅活緩慢；對(duì)位羥化酶不足者苯妥英鈉滅活減慢。遺傳性疾病2023/4/108第8頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1．影響內(nèi)分泌許多激素和抗激素制劑能擾亂小兒內(nèi)分泌而影響生長(zhǎng)發(fā)育；長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可對(duì)抗生長(zhǎng)激素，抑制兒童骨成長(zhǎng)及蛋白質(zhì)合成；應(yīng)用影響垂體分泌促性腺激素的制劑可影響性征發(fā)育，如人參、蜂皇漿等中藥均可興奮垂體分泌促性腺激素，使小兒出現(xiàn)性早熟；對(duì)氨基水楊酸、磺胺類及保泰松等可抑制甲狀腺激素的合成，造成生長(zhǎng)發(fā)育障礙。內(nèi)分泌及營(yíng)養(yǎng)2023/4/109第9頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2．影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收藥物可通過影響小兒的食欲、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、利用和代謝等影響小兒的營(yíng)養(yǎng)；有惡心副作用的藥物、抗膽堿藥等可使小兒食欲下降；廣譜抗生素等可影響維生素的吸收；抗葉酸藥會(huì)影響小兒身體及智力的正常生長(zhǎng)發(fā)育。2023/4/1010第10頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒體內(nèi)有來(lái)自母體的一些免疫球蛋白，6個(gè)月以后逐漸消失。此時(shí)易受微生物感染。此后緩慢地產(chǎn)生各種抗體，微生物感染對(duì)此有促進(jìn)作用。常用抗生素削弱了嬰幼兒的抗感染能力。因此，小兒輕度感染加強(qiáng)護(hù)理即可促進(jìn)其自愈，以少用抗菌藥物為宜。免疫反應(yīng)2023/4/1011第11頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五變態(tài)反應(yīng)是經(jīng)過后天接觸后獲得的異常免疫反應(yīng)，首次用藥不致發(fā)生，因此新生兒注射青霉素前不需作過敏皮試。新生兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，過敏反應(yīng)發(fā)生率較低，藥物過敏反應(yīng)的首次發(fā)生多在幼兒及兒童，且反應(yīng)較嚴(yán)重，應(yīng)引起重視。2023/4/1012第12頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1．灰嬰綜合征新生兒應(yīng)用氯霉素劑量大于100mg/kg/d時(shí)易發(fā)生，表現(xiàn)為厭食、嘔吐、腹脹，甚至出現(xiàn)循環(huán)衰竭，全身呈灰色，病死率很高。近年來(lái)由于耐氨芐西林的流感嗜血桿菌等感染的出現(xiàn)，氯霉素在新生兒中再度應(yīng)用，有條件時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，其治療范圍為10～25mg/L。其他方面2023/4/1013第13頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2．牙色素沉著四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等可沉積于骨組織和牙齒，引起永久性色素沉著。四環(huán)素還可抑制骨的生長(zhǎng)發(fā)育。妊娠4個(gè)月后、哺乳期母親、8歲以下的兒童除局部應(yīng)用于眼科外都應(yīng)禁用四環(huán)素。2023/4/1014第14頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)新生兒藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)ADME過程第15頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五藥物的吸收與給藥途徑經(jīng)胃腸道給藥

藥物的口服吸收主要取決于胃酸度、胃排空時(shí)間和病理狀態(tài)。胃酸缺乏會(huì)影響藥物的溶解和解離，但因小兒多用液體劑型，對(duì)藥物吸收影響較小。苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平及維生素B2在pH值相對(duì)偏堿時(shí)，解離型增加，生物利用度降低。新生兒膽汁分泌較少，脂溶性維生素吸收較差。

2023/4/1016第16頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五胃腸道外給藥

：皮下或肌內(nèi)注射、靜脈給藥新生兒皮下脂肪少，肌肉未充分發(fā)育，疾病時(shí)末梢循環(huán)欠佳，皮下注射給藥吸收不良，故病情較重時(shí)應(yīng)以靜脈給藥途徑為首選。新生兒皮膚角質(zhì)層薄，皮膚粘膜給藥易經(jīng)皮膚吸收，如長(zhǎng)期涂用腎上腺皮質(zhì)激素，甚至可以抑制腎上腺皮質(zhì)；甚至嬰兒穿戴用樟腦丸保存的衣物時(shí)，部分葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者可因萘經(jīng)皮吸收，導(dǎo)致溶血性貧血的發(fā)生。2023/4/1017第17頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒靜脈給藥時(shí)應(yīng)注意①按規(guī)定速度給藥；②有些藥物滲出可引起組織壞死；③反復(fù)應(yīng)用同一血管可產(chǎn)生血栓性靜脈炎，應(yīng)變換注射部位；④避免用高濃度溶液。2023/4/1018第18頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五機(jī)體構(gòu)成變化新生兒、嬰幼兒體液含量大，脂肪含量低而影響藥物分布。體液量大，使水溶性藥物的分布容積增大，峰濃度降低，消除減慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)。同時(shí)，由于新生兒細(xì)胞內(nèi)液較少，藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較成人高，使水溶性藥物能較快輸送至靶細(xì)胞。脂肪含量少，使脂溶性藥物分布容積降低，血漿中藥物濃度升高，是新生兒易致藥物中毒的原因之一。藥物的分布2023/4/1019第19頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五血漿蛋白結(jié)合率低①血漿蛋白濃度低；②蛋白與藥物的親和力低；③血pH較低；④血漿中存在競(jìng)爭(zhēng)抑制物，如膽紅素等。2023/4/1020第20頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五因此，即使某些藥物有效血藥濃度與成人相同，也較易引起中毒。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物更是如此，如阿司匹林、苯妥英鈉、苯巴比妥等。另外，藥物與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)可使游離膽紅素濃度增高，而引發(fā)核黃疸，故1周內(nèi)新生兒禁用磺胺類、阿司匹林等。2023/4/1021第21頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五血腦屏障發(fā)育未全

新生兒尤其是早產(chǎn)兒血腦屏障發(fā)育不完善，使多種藥物如鎮(zhèn)靜催眠藥、嗎啡等鎮(zhèn)痛藥、全身麻醉藥、四環(huán)素類抗生素等易穿過血腦屏障，作用增強(qiáng)。另外，小兒在酸中毒、缺氧、低血糖和腦膜炎等病理狀況，亦可影響血腦屏障功能，使藥物較易進(jìn)入腦組織。2023/4/1022第22頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

肝臟為藥物代謝最主要的器官，藥物代謝過程包括Ⅰ期反應(yīng)（氧化、還原、水解反應(yīng)）和Ⅱ期反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）。新生兒肝內(nèi)參與Ⅰ、Ⅱ期反應(yīng)的酶活性均低，因此藥物在肝內(nèi)的代謝率減慢，半衰期延長(zhǎng)，僅按公斤體重給藥亦造成藥物的蓄積作用，如氯霉素所致的“灰嬰綜合征”。藥物的代謝2023/4/1023第23頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒肝微粒體酶發(fā)育不足，藥物氧化作用降低，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶發(fā)育不足，也使藥物的代謝過程障礙。需經(jīng)氧化代謝的藥物如苯巴比妥、地西泮、利多卡因等，或需與葡萄糖醛酸結(jié)合代謝的藥物如氯霉素、吲哚美辛、水楊酸鹽等，在新生兒體內(nèi)代謝率均低，半衰期延長(zhǎng)，若不調(diào)整劑量，可造成藥物蓄積中毒。2023/4/1024第24頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五葡萄糖醛酸結(jié)合酶不足是磺胺藥引起新生兒核黃疸的原因之一。若孕婦在分娩前一周始應(yīng)用苯巴比妥，則可誘導(dǎo)新生兒的肝微粒體酶，促進(jìn)葡萄醛酸結(jié)合酶增生，可防止發(fā)生高膽紅素血癥。2023/4/1025第25頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五藥物的排泄腎是藥物排泄的主要器官。新生兒腎組織結(jié)構(gòu)未發(fā)育完全，腎小球數(shù)量較少。主要以原型由腎小球?yàn)V過及腎小管分泌排泄的藥物消除較慢。新生兒腎對(duì)酸、堿與水、鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，應(yīng)用利尿劑時(shí)，易出現(xiàn)酸堿及水鹽平衡失調(diào)。

2023/4/1026第26頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒腎功能發(fā)育不全，消除藥物能力較差，尿pH較低，弱酸性藥物排泄尤慢。因此，經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄的藥物如地高辛、慶大霉素等，和經(jīng)腎小管分泌的藥物如青毒素等，在新生兒半衰期明顯延長(zhǎng)。小兒腎功能發(fā)育迅速，1年后甚至超過成人，這是某些藥物的小兒用量相對(duì)較大的一個(gè)原因。2023/4/1027第27頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五總之，與成人的藥動(dòng)學(xué)相比，新生兒的藥物分布容積較大，肝代謝和腎排泄藥物的能力較差；通常幼兒和兒童藥物的分布容積較大，消除速度也較快。因此，為了達(dá)到相同的血藥濃度，按體重計(jì)算的劑量在新生兒較小。2023/4/1028第28頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五影響新生兒用藥的因素2023/4/1029第29頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒藥物監(jiān)測(cè)的重要性新生兒藥物監(jiān)測(cè)的常用藥物第三節(jié)新生兒藥物監(jiān)測(cè)2023/4/1030第30頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒藥物監(jiān)測(cè)的重要性日齡、胎齡、病理等因素使不同的藥物代謝有較大差異。新生兒時(shí)期個(gè)體差別較任何年齡組均大。多數(shù)常用藥物如抗生素、抗驚厥藥等不能只根據(jù)治療反應(yīng)來(lái)決定用藥。新生兒藥物安全及中毒范圍較窄，不良反應(yīng)發(fā)生率較兒童及成人高2～3倍。2023/4/1031第31頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五①血藥濃度與療效和毒性關(guān)系密切；②已有公認(rèn)的有效血藥濃度范圍和潛在中毒濃度；③有效血藥濃度范圍狹窄；④毒性反應(yīng)較大，采用個(gè)體化給藥方案可明顯降低其發(fā)生率；⑤機(jī)體藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異較大，從給藥劑量難以預(yù)測(cè)血藥濃度；⑥藥物中毒表現(xiàn)與其所治療疾病癥狀相似。應(yīng)用指征2023/4/1032第32頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五需檢測(cè)血藥濃度的藥物(p102)慶大霉素頭孢噻肟鈉地高辛苯巴比妥氨茶堿氯霉素2023/4/1033第33頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第四節(jié)母乳哺養(yǎng)的新生兒用藥哺乳期應(yīng)禁用的藥物哺乳期應(yīng)慎用的藥物暫停授乳的藥物2023/4/1034第34頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第五節(jié)新生兒用藥的特有反應(yīng)對(duì)藥物有超敏反應(yīng)藥物所致新生兒溶血、黃疸和核黃疸高鐵血紅蛋白癥出血神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)灰嬰綜合征2023/4/1035第35頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五藥物所致新生兒溶血、黃疸和核黃疸生理性黃疽易引起新生兒溶血或黃疸的藥物藥物引起黃疸或溶血的途徑膽紅素腦病發(fā)病機(jī)制新生兒黃疸的藥物治療2023/4/1036第36頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒黃疸的藥物治療酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥和尼可剎米抑制溶血過程潑尼松或氫化可的松減少膽紅素形成輸注白蛋白2023/4/1037第37頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第六節(jié)新生兒常見疾病的合理用藥新生兒窒息新生兒驚厥新生兒敗血癥新生兒呼吸窘迫綜合征2023/4/1038第38頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒窒息常見原因：胎兒窘迫、呼吸中樞受抑制或損害。新生兒窒息的藥物治療：1．糾正酸中毒2．心內(nèi)注射強(qiáng)心劑3.給氧4．預(yù)防感染2023/4/1039第39頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒驚厥常見原因缺氧缺血性腦病，顱內(nèi)出血及低血鈣。驚厥治療主要是積極治療原發(fā)病，糾正生化代謝失調(diào)和抗驚厥藥物的應(yīng)用。2023/4/1040第40頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新生兒驚厥的治療糾正生化代謝失調(diào)1．糾正低血糖2．糾正低血鈣3．糾正低血鎂4.糾正維生素B6缺乏或依賴抗驚厥藥物的應(yīng)用苯巴比妥、苯妥英鈉、地西泮、水合氯醛2023/4/1041第41頁(yè)