2021肌萎縮側(cè)索硬化感覺神經(jīng)系統(tǒng)損害研究進(jìn)展(全文)

2021肌萎縮側(cè)索硬化感覺神經(jīng)系統(tǒng)損害研究進(jìn)展(全文)肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是一種以上、下運(yùn)動神經(jīng)元選擇性變性為特征的S肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是一種致死性的運(yùn)動神經(jīng)元選擇性受累變性，典型的臨延髓麻痹及錐體束征等。大多數(shù)患者為散發(fā)性ALS(sporadicALS，sALS)，約10%為家族性ALS(familialALS，fALS) [1]。ALS的患病危險(xiǎn)因素包括遺傳易患性、老齡化和環(huán)境暴露等。長經(jīng)節(jié)(dorsalrootganglion，DRG)的感覺神經(jīng)元，ALS患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)通常正常，如有損害則基本可以排除該病[2]。然而，近年來隨測技術(shù)和方法被應(yīng)用到臨床并證明了ALS患者同樣存在感覺神經(jīng)功能障礙，使得“ALS亦可伴有感覺神經(jīng)受累”定的遺傳傾向。但不同團(tuán)隊(duì)和不同研究手段所得到的結(jié)果并不一致，表1對目前ALS患者感覺障礙研究進(jìn)行了總結(jié)。在神經(jīng)電生理檢查中發(fā)現(xiàn)ALS患者感覺異常者占15%~90%[3,4]；病理檢測則顯示10%~85%的ALS減少[5,6]；Hammad等[7]發(fā)現(xiàn)約90%的ALS患者腓腸神經(jīng)活組織檢查(活檢)存在病理學(xué)異常；Iglesias等[8]的擴(kuò)散張量成像(diffusiontensorimaging，DTI)研究結(jié)果顯示約60%的患者存在上行感覺纖維的ALS覺神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀、體征、。文獻(xiàn)報(bào)道約5%~30%的ALS患者可有感覺異常癥狀或體征[7，9]。Kovrazhkina等[9]對94例俄羅斯ALS患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，其中5例(5.3%)出現(xiàn)感覺癥狀。Hammad等[7]對103例美國ALS患者進(jìn)溫度覺減退。感覺異常體征中振動覺減覺受損以及關(guān)節(jié)位置覺減退。上述癥狀與體征多呈手套-襪套樣分布，提示其長度依賴性。不同表型的ALS患檢均正常，而脊髓型ALS患者多存在熱痛覺閾異常，且皮膚活檢提示IENFD降低[6]。像學(xué)等檢查。神經(jīng)電生理檢查包括：感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢查(sensorynerveconductionstudies，SNCS)、軀體感覺誘發(fā)電位(somatosensoryevokedpotentials，SEPs)、激光誘發(fā)電位(laserevokedpotentials，，QST)等；病理學(xué)檢查主要包括周圍神經(jīng)活檢和皮膚活檢等；神經(jīng)影像學(xué)據(jù)神經(jīng)直徑大小、解剖結(jié)構(gòu)及電生理特點(diǎn)分為3個亞群：粗有髓感覺神經(jīng)纖維(Aβ)、細(xì)有髓感覺神經(jīng)纖維(Aδ)及無髓感覺神經(jīng)纖維(C)。其中，Aβ傳導(dǎo)輕觸覺及震動覺，Aδ及C介導(dǎo)痛溫覺。檢測周圍感覺神經(jīng)病變的神經(jīng)電生理技術(shù)各有優(yōu)勢，且可重復(fù)性高，但其僅可能，包括它們的大腦投射路徑、感對103例美國ALS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)27%的患者感覺神經(jīng)動作電位 Pugdahl等[11]在35例歐洲ALS患者中發(fā)現(xiàn)6例(17%)出現(xiàn)SNAP研究發(fā)現(xiàn)88例ALS患者中有20例(22.7%)患者至少有1條神經(jīng)的SNCS11例患者(12.5%)根據(jù)電生理可診斷為多發(fā)性神經(jīng)病。Isak等[13]在18例丹麥ALS患者與31例對照組中發(fā)現(xiàn)ALS組有8例(44.4%)出現(xiàn)SNCS異常，且遠(yuǎn)端更易受累，而對照組僅1例(3.2%)出現(xiàn)異常。等因素有關(guān)[3，14,15]。誘發(fā)電位異常在ALS患者中也比較常見。Radtke等[16]對美國16例S聽覺其中一種的誘發(fā)電位異常，以下肢更常見(約占40%)。Shimizu等 [17]在一項(xiàng)關(guān)于ALS患者軀體感覺皮質(zhì)興奮性及其與生存預(yù)后關(guān)系的最近有研究者通過高頻體感誘發(fā)電位(high-frequencysomatosensory現(xiàn)病程<2年的als患者無明顯的hf-sep異常，而病程>2年的ALS患者HF-SEP波幅明顯降低。由于突觸后HF-SEP電位反映了皮質(zhì)抑制特征，同時(shí)也涉及感覺皮質(zhì)[18]。應(yīng)。Simone等[19]對24例意大利ALS患者和23例對照進(jìn)行LEPs研等[20]使用LEPs和SEPs檢測了18例丹麥ALS患者和31例對照的感覺通路，發(fā)現(xiàn)分別有72.2%和56.6%的ALS患者有LEPs和SEPs異常，進(jìn)一步提示ALS是一組包括感覺系統(tǒng)受累的多系統(tǒng)疾病。))在熱閾值方面，最早在1985年，Jamal等[21]便對40例蘇格蘭ALS患者和40例對照進(jìn)行熱閾值檢測，發(fā)現(xiàn)80%的患者熱閾值出現(xiàn)異常，表明ALS的感覺小纖維可明顯受累。對ALS合并感覺異常的檢測也有陰性結(jié)果的報(bào)道，如Deepika等[22]使用QST以及Xu等[23]使用接觸Truini等[6]對24例意大利ALS患者進(jìn)行QST和皮膚活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脊髓起病的患者同時(shí)出現(xiàn)熱痛覺閾值異常和IENFD降低，而球部起病患研究并沒有證實(shí)這一點(diǎn)，Dalla等[25]對57例意大利ALS患者和6例面部起病的感覺和運(yùn)動神經(jīng)元病(facial-onsetsensoryandmotorneuronopathy，F(xiàn)OSMN)患者小腿遠(yuǎn)端進(jìn)行皮膚活檢，發(fā)現(xiàn)75.4%的ALS患者和50%的FOSMN患者的IENFD降低，而IENFD降低程度與等[26]還發(fā)現(xiàn)磷酸化TDP-43(transactiveDNAbindingprotein43陽性的ALS患者小纖維受損程度較磷酸化TDP-43陰性的ALS患者更嚴(yán)ALS存在遺傳易患性。ALS患者有不同程度的軸突損傷 ALS減少，神經(jīng)纖維再生，主要累及粗有髓纖維(約70%)，而細(xì)有髓纖維受累較少(約20%)[7]。表明ALS患者可伴有原因不明的感覺神經(jīng)病變。3.神經(jīng)影像學(xué)檢查：Lulé等[28]對14例德國ALS患者和18例對照應(yīng)感覺刺激時(shí)的皮質(zhì)活動，結(jié)果顯示ALS患者的感覺皮質(zhì)存在進(jìn)行性功能缺陷。Cohen-Adad等[29]對29例法國脊髓型ALS患者和21例對照行經(jīng)顱磁刺激結(jié)合脊髓DTI與磁Iglesias等[8]結(jié)合DTI和SEPs研究發(fā)現(xiàn)在ALS患者中約60%存在上結(jié)合來評估ALS非運(yùn)動系統(tǒng)受累。小纖維情況，是一種在顯微鏡水平對感覺小纖維進(jìn)行非侵入、可重復(fù)和定量的影像分析[30]。Ferrari等[31]運(yùn)用該技術(shù)對8例sALS患者與7名健康對照檢查發(fā)現(xiàn)，S證實(shí)了ALS患者存在角膜感覺小纖維病變。這一發(fā)現(xiàn)也進(jìn)一步提示ALS與FOSMN綜合征之間可能存在一定的聯(lián)系。ALS的發(fā)病過程，ALS疾病。數(shù)量多少、是否考慮體重下降和技術(shù)等研究LS合多種技術(shù)進(jìn)一步闡明LS等[32]在hm超氧化物歧化酶1(SOD1)-G93A突變轉(zhuǎn)基因小鼠中樣變性和背根節(jié)神經(jīng)元的線粒體損傷。Rubio等[33]對不同階段的SOD1G93A小鼠進(jìn)行皮膚活ODGAVaughan等[36]在SOD1G93A和TDP-43A315T轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)Seki等[37]發(fā)現(xiàn)SOD1G93A小鼠本體感覺神經(jīng)元存在一種新的特異性反射回路等；Marcuzzo等[38]采用DTI和組織學(xué)對SOD1G93A小鼠質(zhì)，感覺區(qū)域也會受到神經(jīng)再生過程SODGR敲入果反饋存在缺陷，提示感覺反饋缺陷早于ALS運(yùn)動功能障礙出現(xiàn)[39]。S機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為ALS患者的小纖維病理提供了生物學(xué)模型研究基礎(chǔ)。有研究提示與sALS相比，感覺異常癥狀及體征在fALS中發(fā)生率更高 [40]。近期，Pegat等[41]發(fā)現(xiàn)38%有C9orf72基因多核苷酸擴(kuò)增突變的ALS患者和21%的無C9orf72基因多核苷酸擴(kuò)增突變的ALS患者表型。以上結(jié)果提示，不管是否具有明確基因變異的ALS中感覺障礙更明顯。表2總結(jié)了ALS患者基因突變D90A、V31A和L8V這4種基因型攜帶者在疾病早期存在感覺異常。早在1997年，在1例日本SOD1基因G93S突變的fALS中就發(fā)現(xiàn)患者感覺障礙突出和交感神經(jīng)亢進(jìn)引起排尿障礙與血壓波動等臨床表現(xiàn)[42]；在2例意大利SOD1基因D90A雜合突變的sALS患者被發(fā)現(xiàn)其中1例存在早期感覺受累，并經(jīng)神經(jīng)活檢得到了證實(shí)[43]；1例日本SOD1基因V31A突變ALS患者被發(fā)現(xiàn)伴有明顯的自主神經(jīng)、感覺障礙、尿失禁和感覺神經(jīng)病[44]；1例攜帶SOD1基因L8V突變的fALS先證者表現(xiàn)為感變，而其余家系成員則表現(xiàn)為典型的ALS，提示家族內(nèi)感覺障礙的異質(zhì)性[45]。FOSMN綜合征是一種與ALS相關(guān)或稱為ALS變異型的罕見疾病，部分FOSMN綜合征患者可檢測到SOD1基因D90A雜合突變[46]，其臨麻木，伴有痛覺障礙，隨后出現(xiàn)球部癥狀以及縮和無力。神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查示上肢皮膚活檢顯示粗大和細(xì)小的感覺神經(jīng)纖維均輕度丟失。另外，1例反式激活反應(yīng)-DNA結(jié)合蛋白(TARDBP)基因A382P雜合突變的ALS患者在疾病早期也表現(xiàn)出進(jìn)行性加重的感覺 (senataxin)基因T3I突變的fALS4家系中，發(fā)現(xiàn)1例患者熱感覺、振患者腓腸神經(jīng)活檢顯示感覺神經(jīng)軸索病變[48]。目前已有關(guān)于基因型-表型相關(guān)性的研究，試圖將ALS的臨床特征(包括非運(yùn)動癥狀)與特定基因型聯(lián)系起來[49]。然而，由于研ALS的發(fā)病可能與蛋白異常聚集、錯誤折疊、炎癥、谷氨酸興奮毒性、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)功能紊亂等多種機(jī)制有關(guān)[