03-腫瘤化療常見毒副作用及處理-腫瘤內(nèi)科學(xué)

抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及對策綜合特需病房張芷旋抗腫瘤藥物的作用特點在殺死腫瘤細(xì)胞的同時：損傷機(jī)體代謝旺盛的器官組織損害解毒排泄器官有些藥物選擇性的損傷特定的組織、器官

抗腫瘤藥的不良反應(yīng)的分類根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生的時間不同，臨床上分為：立即反應(yīng)：局部刺激、惡心、嘔吐、發(fā)燒、過敏近期反應(yīng)：骨髓抑制、脫發(fā)、口腔炎、腹瀉、臟器損害遠(yuǎn)期反應(yīng)：誘發(fā)腫瘤、免疫功能抑制、不育不良反應(yīng)的分度

1度是輕微反應(yīng)(治療中允許）

2度是中度反應(yīng)(治療中允許）

3度是嚴(yán)重反應(yīng)（調(diào)整劑量）

4度是可以致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)（停藥，急救CTC-AE4.0急性，亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)見臨床腫瘤內(nèi)科手冊第6版，主編：石遠(yuǎn)凱，孫燕。附錄骨髓抑制惡心嘔吐口腔黏膜炎心臟毒性肺毒性腎和膀胱毒性神經(jīng)毒性性腺功能障礙第二原發(fā)腫瘤貧血血小板減少中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少項目0度I度II度III度IV度血紅蛋白g/L109~9594~8079~65<65白細(xì)胞x1093.9~3.02.9~2.01.9~1.0<1.0粒細(xì)胞x1091.9~1.51.4~1.00.9~0.5<0.5血小板x10999~7574~5049~25<25骨髓抑制分級不同血細(xì)胞成分的半衰期：白細(xì)胞4-6h，血小板5~7天，紅細(xì)胞120天。一般認(rèn)為，粒細(xì)胞的減少通常開始于化療停藥后1周，停藥后10~14天達(dá)到最低點，在低水平維持2~3天后緩慢回升，至21~28天恢復(fù)正常。中性粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時間與化療后發(fā)生感染的危險性呈正相關(guān)，最常引起感染的病原菌多為革蘭氏陰性菌，感染部位主要為消化道和呼吸道。中性粒細(xì)胞減少是化療最常見的死亡原因，是腫瘤化療的主要劑量限制性毒性。對于白細(xì)胞而言，中性粒細(xì)胞絕對值更為重要減少化療用藥劑量，中性粒細(xì)胞<1.5×109/L時停止化療。推薦使用GCSF、GMCSF（集落刺激因子）如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素合并發(fā)熱需住院治療并靜脈給予廣譜抗生素中性粒細(xì)胞減少的處理化療期間至少每周進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)化療導(dǎo)致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，下一療程可考慮減量，延長休息時間或預(yù)防性使用G-CSF.減量若影響療效及生存期（如淋巴瘤），則預(yù)防性升白細(xì)胞?；熞怨孟⑿灾委煘槟康?，則考慮減量。中性粒細(xì)胞減少的處理臨床G-CSF應(yīng)用的三種模式：第一周期化療后即預(yù)防使用G-CSF（一般不用）化療后出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，下周期化療后預(yù)防使用G-CSF（化療后24-48h）化療時出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少時使用G-CSF推薦劑量：GCSF（filgrastim）5ug/kg/d，GMCSF（Sargramostim）250ug/m2/d，PegGCSF(Pegfilgrastim)6mg/周期3w途徑：SC化療前24h內(nèi)，化療后24h內(nèi)不推薦化療同時使用不推薦血小板減少代表藥物：吉西他濱，卡鉑癥狀：凝血功能異常，出血，危及生命PLT<20x109,易出現(xiàn)自發(fā)顱內(nèi)出血。處置：輸注血小板。

IL-11(發(fā)熱，水腫，心動過速，結(jié)膜充血）TPO(重組人血小板生成素）TPO全過程作用于血小板的生成干細(xì)胞多能祖細(xì)胞定向巨核系祖細(xì)胞幼稚巨核細(xì)胞成熟巨核細(xì)胞血小板TPO干細(xì)胞因子白介素-6、白介素-11白介素-3、白血病抑制因子G-SCF1.NEnglJMed,1998,339(11):746-754.TPO促進(jìn)造血干細(xì)胞和所有造血祖細(xì)胞的增殖并延長其生存時間，加速干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期。Il-11可增強(qiáng)白介素-3刺激巨核細(xì)胞的生長貧血原因：癌癥，放化療，骨髓受侵，溶血，脾亢，失血，EPO（促紅細(xì)胞生成素）缺乏等代表藥物：DDP(損傷腎小管→EPO減少處置：EPO

輸血骨髓抑制惡心嘔吐口腔黏膜炎心臟毒性肺毒性腎和膀胱毒性神經(jīng)毒性性腺功能障礙第二原發(fā)腫瘤惡心/嘔吐化療最常見的不良反應(yīng)之一，總體發(fā)生率70%-80%。發(fā)病機(jī)制化療藥物直接或間接刺激大腦嘔吐中樞

1化療藥物損傷消化道黏膜，嗜鉻細(xì)胞釋放過量5-HT、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)

2結(jié)合相應(yīng)受體，興奮迷走神經(jīng)將信號傳至中樞化學(xué)感受器誘發(fā)區(qū)

3進(jìn)一步傳到嘔吐中樞而導(dǎo)致嘔吐1臨床診療指南–腫瘤分冊.中華醫(yī)學(xué)會編著2005.2《肺癌診斷治療學(xué)》石遠(yuǎn)凱主編.人民衛(wèi)生出版社2008年7月第一版.化療藥物引起嘔吐的機(jī)理腸細(xì)胞受損傷化療放療5－HT釋放（5－HT3受體）迷走神經(jīng)肝門靜脈化學(xué)感受區(qū)（CTZ5－HT3受體）嘔吐中樞嘔吐中樞外周化療藥物及代謝產(chǎn)物精神、感覺因素參與嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)和受體多巴胺；組胺；乙酰膽堿阿片類物質(zhì)：δ、κ受體5-HT（重要）P物質(zhì)（重要）：與腦干的NK1（神經(jīng)激肽1）受體結(jié)合化療所致嘔吐的類型急性嘔吐：化療后24小時內(nèi)，通常用藥后1-2小時內(nèi)出現(xiàn)，用藥后4-6小時最嚴(yán)重延遲性嘔吐：用藥24小時后出現(xiàn)，常見于DDP，CBP，CTX和ADM。DDP引起的遲發(fā)性嘔吐常于給藥后48-72小時達(dá)最高峰，可持續(xù)6-7天。預(yù)期性嘔吐：圍化療期均可出現(xiàn)。初次化療未處理好，下一次化療開始前就出現(xiàn)惡心/嘔吐。屬條件反射，發(fā)生率18%-57%，常用化療藥物致嘔吐程度重度致吐：90%患者DDP，CTX中度致吐：30%-90%患者DDP,ADM輕度致吐：10%-30%患者GEM,培美曲塞很少致吐：<10%患者卡培他濱，VCR５－HT3受體拮抗劑:抗癌藥物惡心/嘔吐防治的基石

治療5-HT3受體拮抗劑作用機(jī)理同時阻斷中樞和外周5-HT3受體，明顯抑制急性嘔吐高選擇性

與地塞米松連用提高嘔吐完全控制率臨床常用的5-HT3受體拮抗劑:

第一代昂丹司瓊，格拉司瓊，托烷司瓊

第二代帕洛諾司瓊（長效）NK1受體拮抗劑作用機(jī)理阻斷P物質(zhì)和神經(jīng)激肽1（NK1）受體（該受體位于腦干）結(jié)合，抑制后期的急性嘔吐及延遲性嘔吐高選擇性

臨床常用的NK1受體拮抗劑:

阿瑞比坦骨髓抑制惡心嘔吐口腔黏膜炎心臟毒性肺毒性腎和膀胱毒性神經(jīng)毒性性腺功能障礙第二原發(fā)腫瘤發(fā)病機(jī)制口腔黏膜上皮更新快，7-14天更新藥物對分裂旺盛的口腔粘膜細(xì)胞的直接損傷化療4-5天，上皮萎縮。化療一周左右，粒細(xì)胞缺乏時期，易繼發(fā)感染癥狀：口腔疼痛，吞咽困難，進(jìn)食減少。嚴(yán)重程度與藥物，劑量，給藥方式引起黏膜炎的藥物5-氟尿嘧啶（持續(xù)靜滴）、甲氨喋呤，卡培他濱大劑量化療藥物（如：米爾法蘭）治療預(yù)防：化療前2周完成拔牙或治療口腔炎癥良好口腔衛(wèi)生習(xí)慣減輕疼痛加速修復(fù)：GM-CSF漱口促進(jìn)愈合，palifermin（重組人角化細(xì)胞生長因子）預(yù)防感染：氯己定、生理鹽水、過氧化氫、小蘇打等骨髓抑制惡心嘔吐口腔黏膜炎心臟毒性肺毒性腎和膀胱毒性神經(jīng)毒性性腺功能障礙第二原發(fā)腫瘤1.蒽環(huán)類抗腫瘤藥品種繁多，包括表阿霉素、阿霉素、吡喃阿霉素、柔紅霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、洋紅霉素等。2.作用機(jī)制：（1）與DNA結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制和RNA依賴的RNA酶合成；（2）在體內(nèi)產(chǎn)生自由基，對腫瘤有殺傷作用；

3.抗瘤譜廣：為最有效的抗腫瘤藥物之一，對多種實體瘤有效，如乳腺癌、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌及頭頸部癌等。概述1）急性心臟毒性：（1）表現(xiàn)：室上性心動過速，室性異位搏動，明顯心電圖改變，心肌病，甚至死亡。嚴(yán)重的毒性發(fā)生率低

發(fā)生時間：常在用藥期間或用藥數(shù)天內(nèi)發(fā)生，也可以持續(xù)1-2月，與阿霉素累積劑量無關(guān)。

心臟毒性臨床表現(xiàn)：2）亞急性心臟毒性：發(fā)生時間：末次給藥一年內(nèi)，高峰通常在給藥后第3個月3）遲發(fā)性心臟毒性：發(fā)生時間：給藥五年后

與蒽環(huán)類藥物累積劑量有關(guān)，嚴(yán)重者表現(xiàn)為充血性心力衰竭（CHF）

不可逆，是蒽環(huán)類藥物主要劑量限制性毒性

心臟毒性臨床：1.ADM和EPI療效A：E=1：1.1

2.血液學(xué)毒性為A：E=1：1.23.非血液學(xué)毒性為A：E=1：1.54.心臟毒性為A：E=1：1.8（為等毒計量比）

5.EPI較之有較高的脂溶性，體內(nèi)清除快，毒性低，引起臨床醫(yī)生更多的興趣。ADM與EPI比較CHF發(fā)生率與蒽環(huán)類藥物的累積劑量顯著相關(guān)。ADM>450-550mg/m2,EADM>900-1000mg/m2,CHF危險性明顯增加。其他危險因素：高血壓，心臟病史，縱膈放療，體重指數(shù)（BMI）明顯超過正常。其他抗腫瘤藥物聯(lián)用：曲妥珠單抗，紫杉類檢測手段：包括心電圖（沒有肯定價值）、心肌酶譜、核素掃描、B超、心肌或心內(nèi)膜活檢等（創(chuàng)傷性）,最佳指標(biāo)為左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF正常值為55%--65%）。肌鈣蛋白隨訪原則：有危險因素，每1-2個療程隨訪LVEF，

無危險因素，ADM累積劑量>300mg/m2隨訪

檢測手段：心臟毒性的檢測5-FU（抗代謝藥）1.心臟毒性發(fā)生率3%2.靜脈持續(xù)滴注心臟毒性可增加至27%。滴注時可能出現(xiàn)冠狀動脈痙攣阿霉素脂質(zhì)體：1.無法通過心肌細(xì)胞，藥物在心肌峰濃度降低。2.可通過腫瘤區(qū)血管，在腫瘤部位暴露不受影響3.與ADM相比：心臟毒性明顯下降，腫瘤療效和生存相似。累積劑量500mg/m2也不增加心臟毒性。Herceptin:1.人源化HER-2單克隆抗體。2.心臟毒性表現(xiàn)為LVEF下降和CHF,和阿霉素連用，毒性最高增加至27%。單用發(fā)生率僅2-8%。3.心臟毒性與劑量無關(guān)治療營養(yǎng)心肌藥物：維生素-C、能量合劑、能氣朗、生脈（紅參、冬麥、五味子）、丹參注射液1.6-二磷酸果糖：提高細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷和磷酸甘油酸含量、抑制氧自由基和組織氨釋放，減少機(jī)體因缺血造成的損害心衰：西地蘭、酚妥拉明、速尿、吸氧骨髓抑制惡心嘔吐口腔黏膜炎心臟毒性肺毒性腎和膀胱毒性神經(jīng)毒性性腺功能障礙第二原發(fā)腫瘤代表藥物：BLM(博來霉素）發(fā)生機(jī)制：腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)；與Fe3+形成復(fù)合物激活氧自由表現(xiàn)：肺纖維化的癥狀，呼吸困難，干咳，乏力，可伴發(fā)熱激素可緩解部分患者的癥狀，但無法逆轉(zhuǎn)肺纖維化。1.300mg<總劑量<450mg肺毒性發(fā)生率5%-10%；大于550mg，10%病人發(fā)生致命性肺毒性。最大積累量是220mg/m2.2.年齡大于50歲，超過70歲更易發(fā)生肺毒性3.肺部曾接受過放療4.既往有肺病史，如慢性支氣管肺炎、肺氣腫等5.與其他可致肺毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用（如：吉非替尼）。肺毒性發(fā)生與以下5個因素有關(guān)骨髓抑制惡心嘔吐口腔黏膜炎心臟毒性肺毒性腎和膀胱毒性神經(jīng)毒性性腺功能障礙第二原發(fā)腫瘤化療引起的腎毒性藥物：DDP,MTX,CTX,IFO等DDP(順鉑）：代謝產(chǎn)物從腎臟清除→損傷近端腎小管（重金屬直接損傷和DDP和腎小管上皮細(xì)胞DNA交聯(lián)）→對腎小球無影響DDP單次劑量<50mg/m2,腎功損害幾率小>50mg/m2,可造成不可逆損害化療引起的腎毒性預(yù)防措施：

*水化：DDP用藥前后

*甘露醇或速尿利尿

*氨磷?。夯钚援a(chǎn)物含自由巰基

自由巰基可直接和烷化劑，鉑類藥物的活性基團(tuán)結(jié)合→減少藥物對DNA破壞自由巰基清除化療藥產(chǎn)生的氧自由基→減少對細(xì)胞膜及DNA損傷化療引起的腎毒性MTX(氨甲蝶呤）：大劑量藥物在腎小管沉積→急性腎衰竭處理：堿化尿液（使藥物充分離子化），水化，血藥濃度監(jiān)測，四氫葉酸解救IFO(異環(huán)磷酰胺）：代謝產(chǎn)物氯乙醛直接影響近端腎小管。發(fā)生率5-30%。分次給藥明顯降低毒性。出血性膀胱炎IFO和CTX是同分異構(gòu)體，具相似的抗腫瘤活性，毒性。但CTX無腎毒性。大劑量IFO和CTX都有明顯尿路毒性。機(jī)理：代謝產(chǎn)物丙烯醛，經(jīng)腎排泄至膀胱→尿路上皮潰瘍，炎癥，水腫→血尿，下尿路刺激治療：水化，利尿。美司鈉解救骨髓抑制惡心嘔吐口腔黏膜炎心臟毒性肺毒性腎和膀胱毒性神經(jīng)毒性性腺功能障礙第二原發(fā)腫瘤

長春花生物堿

VCR、NVB、VDS等抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂時微管蛋白聚合→有絲分裂停在中期→腫瘤細(xì)胞死亡（抗腫瘤）。非選擇性與微管p亞單位結(jié)合→干擾神經(jīng)軸突微管功能（感受神經(jīng)受損最明顯，毒性）臨床表現(xiàn)：指（趾）末端感覺異常和深部腱反射減退。嚴(yán)重者有燒灼感神經(jīng)毒性為劑量限制性，單次不>2mg.

紫杉類藥物

PTX(紫杉醇），TXT（多西紫杉醇）腫瘤細(xì)胞有絲分裂時抑制微管蛋白解聚→干擾細(xì)胞分裂和增殖→腫瘤細(xì)胞死亡（抗腫瘤）。神經(jīng)毒性機(jī)制同長春花堿臨床表現(xiàn)：同前神經(jīng)毒性和藥物單次劑量和累積劑量均有關(guān)，但無絕對的劑量極限

DDP和L-OHP的神經(jīng)毒性

DDP神經(jīng)毒性僅次于腎毒性。累積劑量300-500mg/m2，發(fā)生率明顯升高表現(xiàn)：周圍感覺神經(jīng)病，癲癇發(fā)作，聲帶麻痹，高頻聽力損傷等。氨磷汀可能有預(yù)防作用

DDP和L-OHP的神經(jīng)毒性

L-OHP(奧沙利鉑）周圍神經(jīng)毒性最常見毒性之一。累積劑量>800mg/m2→永久感覺異常和功能障礙表現(xiàn)肢體末端或口周感覺異常，肌肉痙攣，咀嚼時下頜疼痛。特征性：1）類似于喉痙攣的呼吸困難。2）遇冷神經(jīng)毒性加重停藥毒性逐漸恢復(fù)，至停藥后6個月，3/4可減輕或消失。沙利度胺神經(jīng)毒性發(fā)生率25-70%。有劑量限制性，每日劑量>400mg,毒性明顯增加表現(xiàn)：周圍性末梢感覺異?；蛱弁葱愿杏X異常，（手，足為主），可同時伴運(yùn)動和位置覺減退。硼替佐米：蛋白酶體抑制劑

表現(xiàn)為周圍感覺神經(jīng)病骨髓抑制惡心嘔吐口腔黏膜炎心臟毒性肺毒性腎和膀胱毒性神經(jīng)毒性性腺功能障礙第二原發(fā)腫瘤