1、腫瘤學基礎(chǔ)緒論

腫瘤學基礎(chǔ)緒論

廣州醫(yī)科大學腫瘤研究所賀智敏2017年1月一、概念

臨床腫瘤學：研究腫瘤臨床診斷和治療方法腫瘤學

基礎(chǔ)腫瘤學：研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展規(guī)律和機制，闡明腫瘤診斷和防治措施的基本原理腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學

將醫(yī)學生物學基礎(chǔ)研究成果迅速有效地轉(zhuǎn)化為可在臨床實際應(yīng)用的理論、技術(shù)、方法和藥物，它要在實驗室到病房（BenchToBedside,簡稱B2B）之間架起一條快速通道。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學是雙向的，開放的，即將實驗室研究的成果迅速有效地應(yīng)用于臨床，將臨床上出現(xiàn)的問題及時反饋到實驗室進行更深入的研究，這是一個不斷循環(huán)向上的永無止境的研究過程，是醫(yī)學研究和發(fā)展的必由之路。腫瘤學基礎(chǔ)惡性腫瘤預(yù)防、發(fā)生發(fā)展、診斷和治療的理論基礎(chǔ)

二、研究目的

揭示癌變發(fā)生的本質(zhì)，深入了解癌變原理的一般規(guī)律與關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并為惡性腫瘤的預(yù)防、診斷與治療提供理論基礎(chǔ)與實驗依據(jù)。三、腫瘤研究發(fā)展歷史（一）萌芽階段（18世紀末20世紀20年代）1775英國外科醫(yī)師Pott提出煤焦油可能是陰囊癌的致病因子1908EllermanandBang最早提出腫瘤病毒概念，55年后Rous獲諾貝爾獎1927Muller證明X線對果蠅的誘變作用而于1946年獲諾貝爾獎（二）探索階段（20世紀30-60年代）1939Jwort首次發(fā)現(xiàn)巴豆油的促癌作用，為腫瘤二階段學說奠定了基礎(chǔ)1953WatsanandCrick提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，1962年獲諾貝爾獎

Crick繼而于56年提出中心法則；61年提出三聯(lián)體密碼概念1969HuebnerandTodaro發(fā)現(xiàn)RNA腫瘤病毒，提出著名的瘤基因?qū)W說（三）深入研究階段(20世紀70年代）1970-Baltimore發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶，1975年獲獎；1970–Abert第一次分離限切酶，1978年獲獎；1975-Kohler和Milstein創(chuàng)單克隆抗體技術(shù)1984年獲獎；1975-Southern發(fā)明雜交技術(shù)1980獲獎；1976-Biship和Varmus首次從雞肉瘤病毒分離src瘤基因，1989年獲獎（四）迅速發(fā)展階段（20世紀80年代）1.腫瘤發(fā)生機制、基因診斷和治療研究迅猛發(fā)展：癌基因、抑癌基因、單抗大量涌現(xiàn)；1981-RNA剪切機制，1993年獲獎，1994年發(fā)現(xiàn)G蛋白作用獲獎，1999年發(fā)現(xiàn)分子信號蛋白獲獎。2.技術(shù)突飛猛進：1985-PCR技術(shù)，1993年獲獎；高通量檢測技術(shù)迅猛發(fā)展；1986年提出，1990年開始的人類基因組計劃提前完成；2006年RNA干擾技術(shù)獲獎。（五）轉(zhuǎn)化醫(yī)學階段（21世紀）高通量深度測序精確的分型，靶點預(yù)測，個體化治療表觀遺傳學DNA甲基化、組蛋白甲基化或乙酰化修飾；miRNA和lncRNA與“靶”基因的相互調(diào)控腫瘤微環(huán)境腫瘤作為一個整體器官的細胞外基質(zhì)和間質(zhì)細胞（內(nèi)皮、成纖維、免疫細胞）四、研究范疇

惡性腫瘤的基本生物學特征

分化障礙失控性生長侵潤與轉(zhuǎn)移腫瘤生物學腫瘤預(yù)防、發(fā)生發(fā)展、診療的生物學基礎(chǔ)

腫瘤分子生物學腫瘤細胞生物學腫瘤遺傳生物學腫瘤免疫生物學

（一）腫瘤分子生物學概念：以DNA、RNA、蛋白質(zhì)分子為對象研究腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究內(nèi)容：

分子結(jié)構(gòu)基因調(diào)控表觀遺傳學修飾信號網(wǎng)絡(luò)傳遞腫瘤細胞常見的分子改變

基因突變、重排、擴增、缺失

基因修飾（甲基化，乙?；?，泛素化）癌基因活化、抑癌基因失活

非編碼RNA（LncRNA,MicroRNA)

調(diào)控細胞生命活動的網(wǎng)絡(luò)分子異常細胞周期、細胞分化、細胞凋亡、細胞

運動通路異常。

（二).

腫瘤細胞生物學概念：

分子細胞生物學（MolecularcellBiology)

以腫瘤細胞為對象研究其生物學特征

細胞分子生物學（MolecularBiologyofthecell)研究內(nèi)容：腫瘤細胞的

結(jié)構(gòu)和化學組成細胞器形態(tài)與功能細胞增殖與分化細胞運動與免疫細胞衰老與死亡體外轉(zhuǎn)化細胞的特征：

無限增殖能力（immortality,contactinhibition)

停泊非依賴性生長（anchorage-independentgrowth)

致瘤性（tumorigenicity）

染色體異常（aberrantchromosome)

（三）腫瘤遺傳生物學概念：研究腫瘤發(fā)生的遺傳（細胞遺傳和分子遺傳）和表觀遺傳學機制。研究內(nèi)容：

腫瘤遺傳易感性

染色體異常酶活性改變免疫缺陷

腫瘤易感基因易感基因定位及克隆

易感基因的遺傳學特點（異質(zhì)性和多效性）易感基因的功能研究

表觀遺傳學修飾相關(guān)基因突變、蛋白活性改變（四）腫瘤免疫生物學概念：研究腫瘤抗原（特異性和相關(guān)抗原）及相應(yīng)細胞免疫和體液免疫機制研究內(nèi)容：

篩選新的特異性腫瘤抗原

探討癌生物學特性及癌變機制

確定新的腫瘤標志物

研制各種類型的抗腫瘤抗體

驗證抗原特異性和作用機制探討免疫診斷和治療新途徑

探討DC和各效應(yīng)細胞在細胞免疫中變化和作用規(guī)律

研制各種腫瘤疫苗（DNA、蛋白、細胞疫苗）

五、研究內(nèi)容1.

腫瘤流行病學：研究腫瘤群體與地理分布特征。2.

腫瘤病因?qū)W：研究腫瘤發(fā)生的原始動因。3.

腫瘤發(fā)病學：研究腫瘤發(fā)生發(fā)展規(guī)律。4.腫瘤預(yù)防、診斷和治療（臨床研究）5.新技術(shù)研究、新產(chǎn)品開發(fā)。

（一）腫瘤流行病學1.腫瘤群體流行病學

地理分布特征人群分布特征時代變遷特征移民流行病學

2.腫瘤分子流行病學

概念：

檢測腫瘤患病人群分子結(jié)構(gòu)改變(基因損傷變異及基因產(chǎn)物改變).

目的：探討病因，預(yù)測腫瘤易感高危人群，考核預(yù)防效果

觀察指標：分子生物標志物（MolecularBiomarks)（二）腫瘤病因?qū)W1、理化因素：各類化學致癌物作用靶點：DNA

電離輻射、同位素2、生物因素：病毒細菌作用靶點：DNA

真菌癌基因活化抑癌基因失活3、遺傳因素：遺傳缺陷（如胚細胞突變）基因多態(tài)性（如SNP等）（三）腫瘤發(fā)病學1.腫瘤的起源2.癌變的二階段與多階段3.癌基因與抑癌基因4.二次突變假說5.腫瘤易感基因6.DNA修復(fù)基因7.代謝酶基因8.腫瘤轉(zhuǎn)移基因和轉(zhuǎn)移抑制基因9.表觀遺傳學修飾（四）腫瘤預(yù)防1.惡性腫瘤的三級預(yù)防一級預(yù)防：病因與發(fā)病學預(yù)防（易感人群、遺傳免疫缺陷檢測）二級預(yù)防：早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療（普查）三級預(yù)防：對癥治療（康復(fù)預(yù)防、心理治療、解除痛苦、提高生存質(zhì)量)2.腫瘤化學干預(yù)在實驗室和理論研究基礎(chǔ)上，利用某些天然或人工合成的化合物對人群癌癥發(fā)生的過程進行抑制、逆轉(zhuǎn)或預(yù)防研究，將明確的研究成果在健康人群中推廣使用以降低癌癥發(fā)病率和死亡率干預(yù)的二級預(yù)防試驗：在某些腫瘤患者進行，如抗氧化維生素干預(yù)的一級預(yù)防試驗：干預(yù)在高危人群中進行社區(qū)性干預(yù)試驗：干預(yù)在社區(qū)中進行（五）腫瘤診斷1.腫瘤標志物（TumorMarker，TM）什么是腫瘤標志物？

由腫瘤組織產(chǎn)生的存在于腫瘤組織本身，或分泌至血液或其他體液，或由腫瘤組織刺激，由宿主細胞產(chǎn)生而含量明顯高于正常參考值的一類物質(zhì)。

理想的標志物標準：

特異性強只由腫瘤組織產(chǎn)生而正常組織不存在；

敏感性好能用于腫瘤的早期診斷或篩選腫瘤標志物的分類

根據(jù)腫瘤發(fā)生的部位分如肝癌標志物、腸癌標志物等根據(jù)腫瘤的性質(zhì)分如上皮組織、淋巴瘤、間葉組織腫瘤標志物根據(jù)標志物存在的部位分如血清標志物、尿液標志物等；根據(jù)標志物的性質(zhì)分如蛋白類、酶類、激素類、病毒性腫瘤標志物等根據(jù)標志物的名稱分如癌基因及產(chǎn)物、P53基因及產(chǎn)物、AFP等2.常見腫瘤標志物及檢測方法常見腫瘤標志物

分子標記物：癌基因（Her-2等），抑癌基因（P53等）蛋白標志物：甲胎蛋白，癌胚抗原，前列腺特異性抗原等酶類標志物：酸性、堿性磷酸酶，胎盤型GST,乳酸脫氫酶等激素類標志物：ACTH,HCG,TGFa,降鈣素，（人胎盤）催乳素等病毒性腫瘤標志物：HBV,HCV,HDV,HPV,EBV,CMV等常用的檢測方法

分子生物學方法：PCRs,分子雜交，序列分析免疫學方法：免疫組化，ELISA，放射免疫等生化（酶學）方法：瓊脂糖電泳，SDS等高通量檢測：DNA芯片，cDNA芯片，組織芯片，蛋白芯片等（六）腫瘤的藥物治療

1.腫瘤的化學治療常用化療藥物（1）影響核酸合成的藥：抗代謝藥（如5-Fu,6-mp,MTX,Ara,HU等）（2）直接破壞DNA：阻止復(fù)制的藥（如烷化劑和拓撲異構(gòu)酶抑制劑）（3）干擾轉(zhuǎn)錄阻止RNA合成藥：抗癌抗生素，如蒽環(huán)類(柔紅霉素，阿霉素)（4）影響蛋白質(zhì)合成藥：影響紡錘絲形成（如長春堿，鬼臼毒素）

干擾蛋白體功能（如三尖杉酯堿）化療耐受機制（1）多藥抗性基因(藥泵）表達上調(diào)如P-gp,MRP,BCRP等（2）相關(guān)酶類活性改變?nèi)鏕SH和GST、PKC；MMR、拓撲異構(gòu)酶（3）凋亡相關(guān)分子活性改變?nèi)鏐cl-2(Bcl-XL)活性，P53、P27等化療耐藥逆轉(zhuǎn)（1）耐藥調(diào)節(jié)劑如維拉帕米、CsA，MRP、BCRP特異性阻斷劑（2）特異性酶抑制劑如GST、PKC、DNA修復(fù)酶抑制劑等（3）促細胞凋亡藥（如?；拾贝迹毎只T導(dǎo)劑（如維甲酸等）2.腫瘤的靶向治療概念（1）以腫瘤組織或細胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?；?）以腫瘤細胞內(nèi)一些特有的生物學標志或信號傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶為靶點而實現(xiàn)腫瘤增殖抑制、凋亡促進的治療。常見藥物分類（1）抗EGFR單克隆抗體

美羅華(Rituximab)B-NHL(CD20+)

赫賽汀(Trastuzumab)乳腺癌(Her-2高表達)

愛必妥(Cetuximab)大腸癌、頭頸癌、NSCLC

泰欣生(Nimotuzumab)頭頸癌（2）EGFRTK酶抑制劑

格列衛(wèi)（Imatinib）CML,GIST

特羅凱（Erlotinib

）NSCLC

易瑞薩（Gefitinib

）NSCLC

Lapatinib

乳腺癌

Vandetanib

甲狀腺癌（3）抗腫瘤新生血管單克隆抗體

貝伐（Bevacizumab）大腸癌、NSCLC、腎癌、乳腺癌

血管內(nèi)皮抑素(YH16)NSCLC

（4）多靶點TK酶抑制劑

多吉美（Surafinib)腎癌、肝癌舒爾替尼(Sunitinib)GIST,腎癌

（

5）促分化和凋亡誘導(dǎo)劑

理想的靶向藥物與靶分子高特異結(jié)合；與靶分子結(jié)合時呈高親合力；分子量小的靶向分子更容易在腫瘤組織內(nèi)通透；穩(wěn)定的分子化學結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期；與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)等。FDA已批準上市的抗腫瘤單克隆抗體名稱批準年份靶點適應(yīng)癥1、美羅華（MabThera）*

1997CD20B細胞淋巴瘤利妥昔單抗(Reituximab，Rituxan)2、赫賽?。℉erceptin）*

1999Her-2蛋白乳腺癌曲妥珠單抗（Trastuzumab）3、Mylotarg2000

CD33抗原結(jié)合AMLgemtuzumab免疫毒素4、Campath2001CD52CLLaiemtuzumab5、90Y-ibritumomab2002CD20NHL6、131I-tositumomab2003CD20NHL7、愛必妥

(Erbitux)*

2004EGFR

大腸癌、頭頸癌

西妥昔單抗(Cetuximab,C-225)NSCLC8、Avastin2005VEGF大腸癌、NSCLC

貝伐單抗（bevacizumab）腎癌、乳腺癌9、Panitumumab(帕尼單抗)2006EGFR大腸癌

*國內(nèi)已上市FDA已批準上市的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制藥物藥物靶點檢測方法適應(yīng)癥伊馬替尼（imatinib）

Kit,PDGFRA,Bcr-Abl測序/IHCCML,GIST

格列衛(wèi)（Gleevec）吉非替尼（gefitinib）

EGFR測序/IHC/FISHNSCLC,頭頸部癌

易瑞沙（Iressa）埃羅替尼

(erlotinib)C-METFISHNSCLC,

胰腺癌特羅凱(Tarceva)索拉芬尼（sorafenib）

PDGFR/VEGFRIHC/qPCR腎癌,肝癌,黑色素瘤,NSCLC

多吉美(Nexevar)塞來考昔（celecoxib)

cox-2IHC前列腺癌，腎癌，胰腺癌他莫西芬（tamoxifen)PR,ER,cyp2D6IHC/測序乳腺癌吉西他濱（gemcitabine)RRM1IHC/qPCRNSCLC,胃癌,乳腺癌,胰腺癌伊立替康

(Irinotecan)UGT1A1測序（多態(tài)）NSCLC,胃癌,結(jié)直腸癌,乳癌依托泊苷

(Etoposide)