一三節(jié)生物堿的結(jié)構(gòu)與分類課件

生物堿主要內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)生物堿的生物合成途徑第三節(jié)生物堿的分類第四節(jié)生物堿在植物體內(nèi)的存在形式第五節(jié)生物堿的理化性質(zhì)第六節(jié)生物堿的提取分離第七節(jié)含生物堿中藥實(shí)例

第一節(jié)概述

生物堿，長(zhǎng)期來(lái)一般是指來(lái)源于植物界的一類含氮有機(jī)化合物，大多具有較復(fù)雜的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，并具有生理活性和堿性?，F(xiàn)在，人們從海洋生物、微生物及昆蟲(chóng)的代謝產(chǎn)物中亦發(fā)現(xiàn)含有不少類似的有機(jī)含氮化合物，有時(shí)也稱它們?yōu)樯飰A。因此，從產(chǎn)義的范圍講,生物界除去生物體必須的含氮化合物，如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)和B族維生素等外，其他所有的含氮有機(jī)化合物都可視為生物堿。1803年Derosne首先從鴉片中得到第一個(gè)生物堿那可汀其后1806年德國(guó)Serturene又從鴉片中得到嗎啡1810年西班牙醫(yī)生Gomes從金雞納樹(shù)皮中分得結(jié)晶，以后證明主要是奎寧和辛可寧

1917年發(fā)現(xiàn)士的寧、吐根堿1820年發(fā)現(xiàn)奎寧、秋水仙堿我國(guó)趙學(xué)敏在《本草綱目拾遺》中記載，17世紀(jì)初《白猴經(jīng)》一書(shū)中即記述了從烏頭中提煉出砂糖樣毒物作箭毒用，用現(xiàn)代的觀點(diǎn)分析，該物質(zhì)應(yīng)是烏頭堿。這比歐洲科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的生物堿要早二百年左右。由于生物堿結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，雖然19世紀(jì)初提出不少生物堿，但當(dāng)時(shí)并未確定結(jié)構(gòu)式，直到1870年才首次搞清較為簡(jiǎn)單的毒芹堿結(jié)構(gòu)式。對(duì)于復(fù)雜結(jié)構(gòu)生物堿結(jié)構(gòu)式的確定多數(shù)是在20世紀(jì)，如士的寧直到1946年才得到正確的結(jié)構(gòu)式等?，F(xiàn)在由于提取分離手段及波譜法用于結(jié)構(gòu)式的測(cè)定得到較快地發(fā)展，生物堿的種類和數(shù)量都增加很快，有人統(tǒng)計(jì)已達(dá)萬(wàn)種。當(dāng)前除了提取分離生物體中大量和微量的生物堿并測(cè)定它們的結(jié)構(gòu)式外，生物堿的全合成和半合成工作也是重要的研究領(lǐng)域，而且發(fā)展的速度很快。1889年首次全合成了毒芹堿。近年來(lái)自美登木中提取鑒定的具有抗癌活性的極微量生物堿美登木堿為化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的含氮大環(huán)化合物，經(jīng)過(guò)短短的數(shù)年已有全合成的報(bào)道。此外，通過(guò)對(duì)生物堿構(gòu)效關(guān)系的研究，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，尋找療效更高，結(jié)構(gòu)更為簡(jiǎn)單，并且便于大量生產(chǎn)的新型藥物，也是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。三、生物堿在自然界的分布生物堿在植物界分布較廣，但主要分布在高等植物中，尤其是雙子葉植物中的毛茛科、防己科、嬰粟科、茄科、夾竹桃科、蕓香科、豆科等100多科的植物中。單子葉植物中分布較少，如百合科、石蒜科和蘭科等。裸子植物中更少，如麻黃科、紅豆杉科、三尖杉科的少數(shù)目植物中。低等植物中的地衣類和苔蘚類未發(fā)現(xiàn)生物堿，蕨類及菌類只有極個(gè)別的植物中存在生物堿，如麥角菌含有麥角生物堿類。在不同植物中的分布植物中生物堿含量的多少差異極大，如金雞納樹(shù)皮中生物堿含量在1.5％以上，而長(zhǎng)春花中長(zhǎng)春新堿含量?jī)H百萬(wàn)分之一，美登木中美登木堿含量?jī)H千萬(wàn)分之二。一般植物中含生物堿量達(dá)到千分之一以上就算比較高了。同科同屬植物，甚至同種植物中，生物堿的有無(wú)及含量高低還受生長(zhǎng)環(huán)境、季節(jié)等因素的影響。如歐洲產(chǎn)的麻黃，麻黃堿的含量很低，而我國(guó)產(chǎn)的則含量較高。而產(chǎn)于山西大同附近的麻黃又較其他地區(qū)為高，可達(dá)1.6％，并且以秋末冬初采收的含量最高。影響生物堿含量的因素含生物堿的植物很少只含有一種生物堿，多數(shù)是數(shù)種或數(shù)十種生物堿共存，如長(zhǎng)春花已知含70多種生物堿。由于同一植物中的生物堿往往來(lái)源于同一個(gè)前體，因此它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)往往類似，同科同屬植物中的生物堿也往往屬同一結(jié)構(gòu)類型。了解此點(diǎn)，對(duì)尋找新的藥用植物資源及化合物的鑒別和推定結(jié)構(gòu)都是非常有意義的。生物堿在植物體內(nèi)分布特點(diǎn)第三節(jié)生物堿的分類生物堿的分類方法有數(shù)種，但都存在一定的缺點(diǎn)1、按照生物堿生源途徑分類法2、生物堿結(jié)構(gòu)中氮原子存在的主要雜環(huán)母核進(jìn)行分類1、按照生物堿生源途徑分類法生物堿的生源途徑主要有兩方面，一是由氨基酸為前體，另一是由甲瓦龍酸為前體。前者生成的生物堿又稱真生物堿，后者生成的生物堿又稱偽生物堿。由甲戊二羥酸形成的偽生物堿包括萜類和甾類生物堿。鳥(niǎo)氨酸：吡咯類、吡咯里西啶類、莨菪烷類；賴氨酸：哌啶類、吲哚里西啶類、喹喏里西啶類；苯丙氨酸-酪氨酸：苯丙胺類、芐基苯乙胺類、異喹啉類、吐根堿類。色氨酸：吲哚類鄰氨基苯甲酸：喹啉類、吖啶酮類、喹唑啉類；組氨酸：咪唑類。形成真生物堿的氨基酸及生物堿含氮母核類型一、吡咯生物堿這類生物堿是由吡咯或四氫吡咯衍生成，尤以四氫吡咯衍生物為主。較重要的有（一）簡(jiǎn)單吡咯烷類（二）吡咯里西啶類（一）簡(jiǎn)單吡咯烷類

這類生物堿結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單，數(shù)目較少，生理活性不太顯著。二、莨菪烷類生物堿這類生物堿大多數(shù)是由莨菪烷衍生的氨基醇和不同有機(jī)酸縮合成酯，有一元酯和二元酯，亦有以非酯形式存在。莨菪烷上的醇羥基多在3位，有平伏羥基和直立羥基之分，前者為莨菪醇，后者為偽莨菪醇。這類生物堿主要存在于茄科、旋花科、高根科和紅樹(shù)科。三、哌啶類生物堿這類生物堿主要為哌啶衍生的生物堿，亦有一些是由吡啶衍生的。數(shù)目較多，主要的可分為幾小類（一）哌啶和吡啶（二）吲哚里西啶類（三）喹喏里西啶類（一）哌啶和吡啶（二）吲哚里西啶類

這是哌啶和吡咯啶共用一個(gè)氮原子的稠環(huán)衍生物。數(shù)目較少，但有較強(qiáng)的生物活性，如存在于一葉萩中的一葉萩堿具有對(duì)中樞神經(jīng)的興奮作用，存在于娃兒藤屬植物中的娃兒藤定堿具有顯著的抗癌作用。（三）喹喏里西啶類這類生物堿是由二個(gè)哌啶共用一個(gè)氮原子的稠環(huán)衍生物。數(shù)目不太多，主要分布在豆科和千屈菜科植物，在石松科中亦有存在。四、喹啉類生物堿

這類生物堿有100多個(gè)，主要分布在蕓香科植物。茜草金雞納植物中的奎寧是研究最早的生物堿之一。五、吖啶酮類生物堿這類生物堿的數(shù)量不多，如蕓香科鮑氏山油柑樹(shù)皮中的山油柑堿，具有顯著的抗癌活性六、喹唑啉類生物堿這類生物堿具有喹唑啉類母核，而且在氮環(huán)上存在羰基的生物堿較多。主要分布在蕓香科等植物中。七、咪唑類生物堿這類生物堿數(shù)目較少，如目前臨床用于治療青光眼的毛果蕓香堿是得自芳香科植物毛果蕓香。八、異喹啉類生物堿這類生物堿是植物中分布較廣，數(shù)目較多的一類。目前已知結(jié)構(gòu)的有一千多種，它們的生理活性也是多方面的。主要分布在防己科、毛茛科、小檗科、木蘭科、罌粟科、番荔枝科、樟科、蕓香科、使君子科、睡蓮科等植物中。異喹啉生物堿類以異喹啉或四氫異喹啉為基本母核，除簡(jiǎn)單異喹啉外，其他類型的多數(shù)都以芐基異喹啉為前體衍生而成。根據(jù)異喹啉類生物堿基本結(jié)構(gòu)又分成二十多類．現(xiàn)介紹主要類型于下。異喹啉類生物堿（一）簡(jiǎn)單異喹啉類（二）芐基異喹啉類（三）苯酞異喹啉堿（四）雙芐基異喹啉類（五）阿樸菲類和異阿樸菲類（六）原阿樸菲類（七）原小檗堿類（八）普托品類（九）苯駢菲啶類（十）嗎啡類（十一）其他類（一）簡(jiǎn)單異喹啉類如存在于鹿尾草中的降血壓成分薩蘇林和薩蘇里丁（二）芐基異喹啉類這類生物堿是異喹啉母核的1位接有芐基，如鴉片中具解痙作用的罌粟堿，烏頭中強(qiáng)心成分去甲烏藥堿，厚樸中的厚樸堿(木蘭箭毒堿)。（三）苯酞異喹啉堿這類生物堿是異喹啉母核的1位接有苯酞基。如鴉片中具有鎮(zhèn)咳作用而無(wú)成癮性的那可?。ㄋ模╇p芐基異喹啉類這類生物堿是由二分子芐基異喹啉通過(guò)1~3個(gè)醚鍵相連接。如以異喹啉為頭，芐基為尾，則有頭頭相連、尾尾相連和頭尾相連等多種連接形式，如粉防己堿有2個(gè)醚鍵，一個(gè)是頭頭相連，一個(gè)是尾尾相連，而錫生藤堿中的二個(gè)醚鍵皆是頭尾相連。在異喹啉生物堿中尚有由一分子芐基異喹啉和另一分子其他類型異喹啉通過(guò)醚鍵相連接，如厚果唐松草堿是由芐基異喹啉和阿樸菲型相連（五）阿樸菲類和異阿樸菲類阿樸菲類是芐基異喹啉芐基部分苯環(huán)和異喹啉部分8位脫去一分子氫形成的四環(huán)化合物。異阿樸菲類亦是四環(huán)化合物，它和阿樸菲類不同是除含氮環(huán)外的3個(gè)環(huán)不是形成菲核而是形成蒽核。阿樸菲類生物堿數(shù)目較多，已近200多個(gè)，而異阿樸菲類數(shù)目較少，約10個(gè)左右，都得自防己科植物蝙蝠葛，且C7位皆為羰基，又稱氧異阿樸菲類。（六）原阿樸菲類這類生物堿數(shù)目較少，通常與阿樸菲類生物堿共同存在，可認(rèn)為是阿樸菲類的前體。如荷葉中具局部麻醉作用的原荷葉堿，而野罌粟中的野罌粟醇為原阿樸菲型（七）原小檗堿類這類生物堿結(jié)構(gòu)可視為兩個(gè)異喹啉環(huán)稠合而成，但從生源看它是由芐基異喹啉獲得一個(gè)碳原子(相當(dāng)于結(jié)構(gòu)中的8位)形成的。原小檗堿類多為季銨堿，但若C環(huán)氧化成四氫原小檗堿類則為叔胺堿，但亦有季銨堿，如防己中的輪環(huán)藤酚堿。（八）普托品類這類生物堿從結(jié)構(gòu)上看不含異喹啉母核，但從生源觀點(diǎn)來(lái)看它是由原小檗堿型衍生的。在植物體中兩者常共存，如延胡索亦含有具促進(jìn)膽汁分泌作用的普托品（九）苯駢菲啶類這類生物堿由原小檗類B環(huán)開(kāi)環(huán)重排產(chǎn)生。如白屈菜中具有神經(jīng)肌肉毒作用的白屈菜紅堿及具有解痙和抗腫瘤作用的白屈菜堿（十）嗎啡類這類生物堿具有部分飽和的菲核。根據(jù)結(jié)構(gòu)中與菲核相連的乙氨橋的位置和構(gòu)型又分為三類，即嗎啡烷型青藤堿型蓮花氏烷型嗎啡烷型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是乙氨橋位于9-C和13-C位，氧橋位于4-C和5-C位嗎啡烷型青藤堿型青藤堿型母核也是嗎啡烷，但乙氨橋和菲核相連的構(gòu)型相反，且無(wú)氧橋存在。此外，結(jié)構(gòu)中含有1~2個(gè)烯酮。蓮花氏烷型

蓮花氏烷型的氧橋位于13-C和14-C位，4-C和5-C間無(wú)氧橋

（十一）其他類

異喹啉類生物堿除去上面介紹的10類外，尚有許多類型。如具有催吐作用的石蒜堿為吡咯駢菲里啶類。治療阿米巴痢疾的吐根堿為苯駢喹喏里西啶類，而二氫石蒜堿的作用比吐根堿更強(qiáng)。具有抗膽堿酯酶作用。駢喹喏里西啶類異喹啉類治療小兒麻痹后遺癥和重癥肌無(wú)力癥的加蘭他敏亦屬異喹啉類生物堿。九、吲哚類生物堿

吲哚類生物堿主要分布在馬錢子科、夾竹桃科和茜草科，此外，在蕓香科、苦木科、番荔枝科、爵床科等植物中亦有存在。這類生物堿數(shù)目很多，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)已超過(guò)1200多個(gè)。其結(jié)構(gòu)一般都較復(fù)雜，且具有顯著或重要的生物活性。吲哚類生物堿主要由色氨酸衍生而成，根據(jù)其結(jié)構(gòu)待點(diǎn)大致可分為下列幾類。（一）單吲哚類（二）色胺吲哚類（三）半萜吲哚類（四）單萜吲哚類（五）二聚吲哚類吲哚類生物堿（一）單吲哚類

這類生物堿結(jié)構(gòu)中只含有一個(gè)氮原子，即只有吲哚母核（二）色胺吲哚類這類生物堿只具有色胺部分組成的結(jié)構(gòu)，含兩個(gè)氮原子，結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單。（三）半萜吲哚類

這類生物堿主要存在于麥角。由色胺構(gòu)成的吲哚衍生物上接一個(gè)異戊二烯單位后形成麥角又稱麥角菌、黑麥烏米.為真菌門麥角菌科麥角菌屬中的麥角菌.這種菌常寄生在禾本科麥類植物的子房?jī)?nèi),當(dāng)其菌核形成時(shí),則露出子房外,呈紫黑色的、質(zhì)地較堅(jiān)硬的、形狀又像動(dòng)物的角,所以叫麥角菌.是一種寄生菌.夏、秋季麥穗黃熟時(shí)采收.陰干或烘干后備用.（四）單萜吲哚類

這類生物堿結(jié)構(gòu)復(fù)雜，數(shù)量多，是由色氨和一個(gè)10C或9C的單萜形成的吲哚類生物堿，一般根據(jù)單萜部分的結(jié)構(gòu)分為三類，即柯南因-士的寧堿型（A，杯型）白堅(jiān)木型（B，人型）依波加明型（C，船型）（五）二聚吲哚類

是由二分子單萜吲哚類生物堿聚合而成，如從長(zhǎng)春花得到的具抗癌作用的藥物長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿十、嘌呤及黃嘌呤類生物堿

這類生物堿都含有嘌呤母核或黃嘌呤母核，在植物界分布較散。十一、大環(huán)類生物堿

大環(huán)類生物堿大致可分為兩類：一類是美登木生物堿類，結(jié)構(gòu)中氮原子都以酰胺狀態(tài)存在，如從美登木中得到的具抗癌作用的美登木堿，從滑桃樹(shù)中得到的滑桃樹(shù)堿，均具有較強(qiáng)的抗癌作用。一類是大環(huán)精胺和精脒生物堿類。精胺或精脒與帶有官能團(tuán)的長(zhǎng)鏈脂肪酸或肉桂酸縮合形成另一類大環(huán)生物堿，如勞納靈等。美登木生物堿類大環(huán)精胺和精脒生物堿雷公藤堿雷公藤中的雷公藤堿結(jié)構(gòu)中雖具有大環(huán)，但氮原子不在大環(huán)上,因此不屬于大環(huán)生物堿。十二、萜類生物堿

萜類生物堿形成過(guò)程中沒(méi)有氨基酸參與生物合成。這類生物堿一般只有較強(qiáng)的生物活性?？煞譃橄铝袔最?。（一）單萜類（二）倍半萜類（三）二萜類（四）三萜類

（一）單萜類生物堿

這類生物堿主要分布在龍膽科，由環(huán)烯醚萜和裂環(huán)烯醚萜衍生而成（二）倍半萜類生物堿

這類生物堿主要分布在蘭科石斛屬植物，目前已得到十多種，如具有止痛退熱作用的石斛堿，在睡蓮科萍蓬草屬植物中亦有發(fā)現(xiàn)，如黃萍蓬草中得到的具有抗菌作用的黃萍蓬草堿為二聚物，且結(jié)構(gòu)中含S。雷公藤中的雷公藤堿亦為倍半萜類生物堿（三）二萜類生物堿

這類生物堿主要存在于毛茛科烏頭屬和翠雀屬植物中，是由19C和20C構(gòu)成的四環(huán)二萜和五環(huán)二萜類，分于中具有由β-氨基乙醇、甲胺或乙胺形成的雜環(huán)。此外，尚有一些由19C構(gòu)成的二萜類失去4位甲基形成的18C生物堿存在，如阿可諾新。紅豆杉科紅豆杉屬植物中存在的紅