重癥監(jiān)護病房獲得性虛弱和骨骼肌減少的分子機制

重癥監(jiān)護病房獲得性虛弱和骨骼肌減少的分子機制摘要骨骼肌是一個適應性很強的器官，在分解代謝條件下，如危重病,其數(shù)量會下降。衰老伴隨著肌肉的逐漸喪失，尤其是體力活動減少時。重癥監(jiān)護病房獲得性無力是危重病人常見且高度嚴重的神經(jīng)肌肉并發(fā)癥。它是危重病的后果，其特征是全身炎癥反應，導致代謝應激,導致多器官功能障礙的發(fā)展。肌肉功能障礙是這種綜合征的重要組成部分，分解代謝的程度與病情嚴重程度相對應。危重病人正在老齡化，因此，我們面臨著另一個負面影響一骨骼肌減少一與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量和功能下降。隨著時間的推移，低度炎癥逐漸積累，抑制蛋白質(zhì)合成，惡化合成代謝抵抗，增加胰島素抵抗。累積的后果是肌肉恢復和肌肉質(zhì)量逐漸下降。上述兩種情況的臨床表現(xiàn)是骨骼肌無力，伴有大分子損傷，共同的機制是線粒體功能障礙。1.重癥監(jiān)護病房獲得性虛弱（ICUAW）導致危重病引起的骨骼肌萎縮，具有重要的臨床意義，嚴重影響康復，增加發(fā)病率和死亡率。ICUAW有時被稱為危重型多發(fā)性神經(jīng)病。當神經(jīng)受累占優(yōu)勢時被稱為危重型多發(fā)性神經(jīng)?。–IP）,或肌肉受累至關(guān)重要的危重型肌?。–IM）o它表現(xiàn)為肌肉無力，發(fā)展迅速，可檢測肌肉萎縮。我們通常會看到對稱性肢體無力，這種情況在四肢近端（肩、髓）更為明顯。橫膈膜和肋間肌也會受到影響，導致中斷人工肺通氣（未能撤回機械通氣）和長期殘疾，稱為呼吸機引起的橫膈膜功能障礙。mTORCl和mTORC2復合物的結(jié)構(gòu)高度相似，均由Deptor（含mTOR相互作用蛋白的死亡結(jié)構(gòu)域）和mLST8（g蛋白B亞基樣蛋白）復合物組成。它們對雷帕霉素的重要抑制位點不同：mTORCl含有raptor（調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白mTOR）和PRAS40（富含脯氨酸的Akt/PKB底物40kDA）,mTORC2含有rictor（雷帕霉素不敏感伴侶mTOR）和應激活化蛋白激酶（mSinl）[25,26]應激、營養(yǎng)缺乏和雷帕霉素能夠阻斷mTORCl的活性一即蛋白質(zhì)合成一并同時激活蛋白水解。這兩個系統(tǒng)具有相反的活性一mTOR激活抑制自噬，而缺乏能量和氨基酸抑制mTOR并刺激吞噬細胞的形成,因為mTOR直接與ULK1激酶復合物和死亡相關(guān)蛋白1（DAP1）。mTORCl活性的營養(yǎng)敏感調(diào)控機制的新發(fā)現(xiàn)揭示了一個更為復雜的系統(tǒng)，川TORC1的氨基酸依賴性激活（亮氨酸、精氨酸、谷氨酰胺）表現(xiàn)出特殊的效力，葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)mTORCl也起著重要作用。在葡萄糖豐富的條件下，mTORCl的激活是由胰島素誘導的。另一方面，ATP缺乏和葡萄糖剝奪激活腺昔單磷酸激酶（AMPK）,降低mTORCl活性，誘導自噬。總之，糖酵解通量調(diào)節(jié)mTORCl活性和mTORCl激活增強糖酵解支持細胞生長在營養(yǎng)豐富的條件下。另一種可能是氧依賴性調(diào)節(jié),其中缺氧誘導因子1（HIF-1）抑制mTORCl并激活自噬。活性氧（R0S）也有類似的作用。PI3K/Akt/mTOR失調(diào)導致蛋白質(zhì)合成減少，導致肌肉萎縮和骨骼肌減少。這種細胞生長和增殖調(diào)控關(guān)鍵作用的中斷也與其他多種疾病有關(guān)，包括癌變和神經(jīng)退行性疾病。2.5蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)中斷持續(xù)的蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)在急性疾病中受到影響，主要是蛋白水解的激活，在ICUAW中尤為普遍。與此相反，合成代謝敏感性，因此，蛋白質(zhì)合成與肌肉恢復的比例隨著年齡的增長而降低，導致骨骼肌減少癥的逐漸發(fā)展。3ICUAW早期肌無力肌無力很早就表現(xiàn)出來，尤其是膿毒癥患者的發(fā)展與ICUAW。這種弱點早在我們能夠檢測到肌肉質(zhì)量（橫截面積）的損失，或通過炎癥介導的蛋白水解導致的肌肉蛋白的損失之前就已經(jīng)出現(xiàn)了。導致肌無力的機制包括細胞內(nèi)Ca受損2+體內(nèi)平衡導致纖維收縮力降低，線粒體功能障礙與生物能量衰竭，通道功能障礙與膜不興奮，和高血糖毒性。1半胱氨酸蛋白酶、鈣蛋白酶與肌絲結(jié)構(gòu)斷裂功能上，有兩種類型的肌纖維。慢肌纖維，被稱為I型或紅纖維（高血供）含有更多的線粒體和肌紅蛋白。他們有氧，抗疲勞，并側(cè)重于姿勢控制?？焖?抽搐肌纖維-H型或白色，無氧纖維提供更強大的力量，但持續(xù)時間較短，疲勞迅速。這些n型纖維對危重病引起的多因素損傷更敏感。收縮肌絲的完整性和肌動蛋白和肌球蛋白的規(guī)則條紋模式是足夠的肌肉力量所必需的。Caspase和calpain最初破壞肌動蛋白和肌球蛋白肌原纖維的結(jié)構(gòu)，這些肌原纖維隨著早期力量的喪失而降低收縮力。這些蛋白酶通過切割肌動蛋白和肌球蛋白來破壞肌絲結(jié)構(gòu)，并向UPS提供蛋白質(zhì)，UPS被促炎細胞因子激活。腫瘤壞死因子（TNF）和nfkb加速泛素化：標記蛋白質(zhì)。Caspases不僅在UPS引起的蛋白質(zhì)分解中具有活性，而且在細胞凋亡中也具有活性（Caspase3）o鈣蛋白酶是鈣依賴性半胱氨酸蛋白酶,參與UPS（m和uCalpains）的功能,Calpain3（也稱為p94）是肌肉特有的。它在膿毒癥時活化蛋白降解中起重要作用。肌絲結(jié)構(gòu)的破壞可能導致了早期的力生成損失。肌萎縮主要影響快肌纖維。肌肉質(zhì)量和力量的減少會導致行動能力受損，跌倒的風險增加，獨立性受損，生活質(zhì)量下降。3.2肌漿網(wǎng)鈣釋放減少鈣蛋白酶的功能是鈣依賴性的，泛素化的激活也是如此。因此,鈣調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)分解。最重要的是，它對肌肉收縮至關(guān)重要，對肌球蛋白ATP酶有直接影響，并影響糖酵解和氧化代謝。肌漿網(wǎng)保證了鈣的穩(wěn)態(tài)。鈣外流2+通過ryanodine受體是ATP依賴。ATP缺乏降低Ca2+肌漿網(wǎng)釋放，影響骨骼肌膜興奮性。因此，在敗血癥期間，力量生成迅速減少。3鈉通道與電不興奮性激發(fā)是產(chǎn)生動作電位所必需的，動作電位會導致膜對鈉、鉀離子,可能還有鈣離子的通透性發(fā)生變化。興奮后，靜息能電位（-80到-90mV）增加，達到鈉通道開放的閾值電位+因此進入細胞內(nèi)空間，與膜的外側(cè)相比，膜的內(nèi)側(cè)變得越來越帶正電荷，導致去極化（+20至+30mV）o鉀通道打開+漏出細胞以維持電中性，膜電壓降低，引起復極。在膿毒癥患者，改變膜鈉泵可引起電興奮性紊亂。炎性細胞因子具有神經(jīng)毒性作用，引起慢性膜去極化，功能上表現(xiàn)為“失神經(jīng)支配”。肌纖維的靜息膜電位降低，無法達到動作電位，因為電壓門控離子通道遵循全有或全無的規(guī)則。因此，肌無力的迅速發(fā)展最初更多的是一個功能問題，影響神經(jīng)和肌肉。4線粒體功能障礙1危重病人的肌肉腫塊和多發(fā)性神經(jīng)肌病足夠的能量是肌肉收縮的先決條件；因此，線粒體，作為生物體“發(fā)電廠”的細胞器，是肌肉功能的核心線粒體是亞細胞器，為細胞提供三磷酸腺普(ATP),它們產(chǎn)生的氧化磷酸化，是絕對必要的能量過程，每個細胞。除了這一極其重要的功能外，它們還參與鈣穩(wěn)態(tài)和細胞內(nèi)活性氧(ROS)的產(chǎn)生，介導細胞內(nèi)通訊，調(diào)節(jié)細胞凋亡。線粒體損傷與釋放能量(ATP)缺乏、活性氧過量產(chǎn)生和細胞色素c釋放有關(guān)。線粒體的超微結(jié)構(gòu)損傷和線粒體功能障礙也會導致器官衰竭。線粒體對氧化損傷敏感。線粒體一方面是自由基的主要來源，另一方面又是氧化損傷的關(guān)鍵靶點。氧化應激是敗血癥的典型癥狀，是對嚴重感染的失調(diào)反應，但在衰老過程中也很常見。衰老伴隨著活性氧積累的逐漸增加，與抗氧化防御系統(tǒng)能力的逐漸下降相一致。當防御系統(tǒng)不再能夠應付氧化劑產(chǎn)生的速度增加，細胞和亞細胞環(huán)境變得更容易受到損害。線粒體功能障礙已被證實可激活細胞凋亡，并最終導致器官損傷。因此，線粒體功能障礙是危重病中ICUAW發(fā)展的關(guān)鍵角色，在敗血癥中表現(xiàn)最為明顯。年齡相關(guān)的線粒體功能障礙在骨骼肌減少的發(fā)展中起著同樣重要的作用，線粒體生物能量學的逐漸下降。典型表現(xiàn)為最大攝氧量(V0)降低2(max)以及由此導致的運動耐量下降。此外，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)的改變是骨骼肌減少的機制之一，導致ROS過量產(chǎn)生，并通過激活FoXO轉(zhuǎn)錄因子家族和泛素連接酶觸發(fā)肌萎縮，從而激活蛋白水解。開放mPTP可導致促凋亡因子的釋放，釋放的細胞色素c可增加蛋白酶體活性。4.2骨骼肌線粒體骨骼肌使運動和保持姿勢，但它也有一個作用，體溫調(diào)節(jié)，確保營養(yǎng)平衡，葡萄糖攝取，是一種激素來源。肌動蛋白在運動過程中從肌肉中釋放出來；它們是具有內(nèi)分泌和旁分泌功能的蛋白質(zhì)，可以控制炎癥過程、血管生成和肌原纖維肥大，還可以調(diào)節(jié)燃料氧化。骨骼肌是一種高能量的組織，通常在三個部位含有線粒體：肌膜下、核周和肌原纖維。肌纖維線粒體是氧化磷酸化過程中ATP和ca的來源2+調(diào)制。在代謝方面，紅肌纖維(I型)的能量來源是慢氧化(so)有氧氧化?？焖?或白色)肌纖維以糖酵解為能量來源，在Ila型有快速氧化和糖酵解反應(FOG),在Hb型纖維中只有快速糖酵解反應(FG)o2.1華堡效應應激代謝引起的高血糖是典型的條件，如敗血癥，SIRS和創(chuàng)傷性腦損傷與促炎細胞因子的存在。后者伴有高乳酸血癥是預后不良的標志。新的發(fā)現(xiàn)表明，高血糖受到明顯上調(diào)的糖異生和胰島素抵抗（GLUT4轉(zhuǎn)運體受阻阻止葡萄糖進入肌肉）的影響，以及即使在有足夠氧替代的情況下仍存在持續(xù)性糖酵解，即所謂的Warburg效應。在巨噬細胞和樹突狀細胞中，脂多糖（LPS）激活誘導型一氧化氮合酶（iNOS）,從而增加一氧化氮（no）的產(chǎn)生，而一氧化氮又使線粒體電子傳遞鏈中的鐵硫蛋白亞硝基化，導致氧化磷酸化受到抑制。LPS還刺激mTOR,增加缺氧誘導因子1a（HIF-1a）的產(chǎn)生，而HIFTa又能抑制TCA（Krebs循環(huán)），從而增強氧化糖酵解。4.2.2乳酸梭乳酸不僅是糖酵解的最終產(chǎn)物，而且還是重要的代謝底物。乳酸是一種重要的能量來源，也是代謝調(diào)節(jié)的信號分子。骨骼肌在乳酸穿梭中起著不可或缺的作用，即在產(chǎn)生乳酸的組織或細胞和利用乳酸的組織或細胞之間交換這種能量來源。一個典型的例子是在體育鍛煉中,骨骼肌為心肌、大腦或肝臟產(chǎn)生乳酸（Cori循環(huán)，乳酸代謝回葡萄糖）。然而，乳酸穿梭在細胞-細胞運輸中也有作用，在產(chǎn)生乳酸的白色肌纖維和消耗乳酸的紅色肌纖維之間。因此，在能源需求增加的條件下，乳酸似乎是紅色骨骼肌、心臟和大腦的主要燃料。3線粒體質(zhì)控機制線粒體必須迅速適應不斷變化的能量需求，有氧或無氧途徑的能量供應，以及氧化應激。線粒體對能量需求的可塑性是由多種分子信號調(diào)控的。這種調(diào)控發(fā)生在從線粒體生物發(fā)生，通過線粒體動力學（融合和裂變），線粒體自噬（有絲分裂）的階段。線粒體質(zhì)量控制能力下降導致線粒體功能障礙一多器官衰竭的關(guān)鍵標志。骨骼肌是早期受到嚴重影響的肌肉之一。3.1線粒體生物線粒體生物發(fā)生是產(chǎn)生新線粒體的過程。線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)控因子是增殖物激活受體丫輔激活因子1a(PGC-1a)。這與其他轉(zhuǎn)錄因子，如！子(NRF1,NRF2)相互作用3.2線粒體動力線粒體的數(shù)量、形態(tài)和大小適應能量需求，在GTP酶的影響下可以融合或分裂?？刂凭€粒體裂變的GTPases包括裂變蛋白動力蛋白相關(guān)蛋白1(Drpl)及其受體線粒體裂變蛋白(fisl)、線粒體裂變因子(Mff)和線粒體動力學蛋白(MiD49,MiD51)o融合由絲裂霉素(Mfn)和視神經(jīng)萎縮1(OPA1)控制。3.3線粒體自噬質(zhì)量控制的最后一步是線粒體自噬或有絲分裂。這個過程通過形成雙膜自噬體來消除受損的細胞器，然后自噬體與溶酶體融合，其中的內(nèi)容物被降解。這需要識別受損線粒體的受體，其中線粒體的主要調(diào)節(jié)因子是Pinkl/Park2oPinkl(PTEN誘導的推測蛋白激酶)和Park2作為e3泛素連接酶。在健康的線粒體中，Pinkl從外膜位置移動到線粒體內(nèi)膜，當Pinkl的n端線粒體靶向序列(MTS)暴露于基質(zhì)中時，基質(zhì)加工肽酶(MPP)識別Pinkl,將p64形式的Pinkl裂解為P53形式，隨后釋放到細胞質(zhì)中，被蛋白酶體裂解。因此，Pink1不會激活健康線粒體的自噬。而線粒體受損的情況并非如此，敗血癥導致線粒體膜電位喪失。Pinkl不移動到內(nèi)膜，而是隔離在線粒體的外膜，隨后被結(jié)合的泛素連接酶Park2識別和標記。Mfn(線粒體融合蛋白)也被標記，隨后被蛋白酶體切割，阻止線粒體融合。Park2構(gòu)建泛素鏈，足以招募自噬受體，如蛋白62(p62)、核斑點蛋白(NDP52)、視神經(jīng)磷酸酶等，從而引發(fā)自噬小體的形成，從而引發(fā)有絲分裂。這樣可以清除受損的線粒體。抑制這種“清除”作用導致MODS的進展，從而增加死亡率。受損線粒體的積累已被證明會引發(fā)運動神經(jīng)元和肌纖維變性,當肌肉功能障礙進展時，可導致ICUAW或骨骼肌減少。5干預ICUAW的潛在目標沒有干預措施可以持續(xù)治療ICUAW或骨骼肌減少癥，因此，大多數(shù)干預措施側(cè)重于減少或消除危險因素。盡管如此，一些新的信號通路的潛在目標目前正在臨床試驗中評估。Io線粒體監(jiān)測和治療利用線粒體DNAPCR(MtDNA)監(jiān)測線粒體功能障礙已經(jīng)成為可能。一種新的高靈敏、定量的液滴法可以監(jiān)測受刺激外周血單個核細胞的線粒體DNA拷貝。在危重病和衰老過程中，它們水平的降低都是氧化應激的標志，氧化應激(ROS)和一氧化氮(NO)抑制電子傳遞鏈，導致線粒體腫脹。目前的方法是調(diào)節(jié)亞細胞水平的作用。線粒體生物發(fā)生的激活用于線粒體治療；在敗血癥中，恢復線粒體功能的努力可以防止器官衰竭。L-肉堿，琥珀酸，ATP-MgC12細胞色素c和泛醒(輔酶q)都有相同的作用。吸入C?？赏炀饶摱景Y時的肝衰竭(通過誘導血紅素氧合酶T介導的NF-E2相關(guān)因子2),輔酶q可通過改善線粒體生物發(fā)生來預防LPS誘導的線粒體功能障礙。苯扎貝特是一種治療血脂異常的藥物，是過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的激動劑，能增加PGC-1a的表達。同樣，口服降糖藥二甲雙胭激活線粒體生物生成。谷胱甘肽和褪黑激素可作為線粒體抗氧化劑。LPS通過對鞘脂代謝的多效性作用破壞骨骼肌線粒體生理。myocrin是一種新生鞘脂生物合成抑制劑，通過減少敗血癥誘導的Drpl表達和隨后恢復線粒體形態(tài)，抑制線粒體過度裂變和恢復融合與裂變之間的平衡來改善骨骼肌功能障礙。然而，對線粒體動力學的治療干預旨在抑制肌肉萎縮和骨骼肌減少的發(fā)展一例如，通過抑制的過表達來減輕與衰老相關(guān)的線粒體功能障礙和骨骼肌減少的積累一可能會產(chǎn)生相互矛盾的結(jié)果。信令級聯(lián)網(wǎng)絡非常密集，有許多反饋回路。必須保持線粒體裂變，以確保線粒體和肌肉健康。有絲分裂受損也有助于擴大器官衰竭膿毒癥。針對這一清除過程是線粒體治療的另一種選擇?？R西平、鋰和丙戊酸鈉被用作自噬通量增強劑。雷帕霉素和活化蛋白c是誘導自噬的藥物。然而，雷帕霉素影響許多其他代謝途徑(例如，通過mTOR系統(tǒng)的蛋白質(zhì)合成)。目前對危重病人的營養(yǎng)建議就是基于這一原則。建議在開始時逐漸增加能量和C白質(zhì)的低熱量營養(yǎng)，以免自噬變得［過量］。腺昔單磷酸激活蛋白激酶(AMPK)和沉默交配型信息調(diào)節(jié)2同源sirtuin(sirt1)是兩種最著名的代謝傳感器，可直接影響PGCTa敏感性和線粒體生物發(fā)生。適度長期運動通過激活PGC-1a、AMPK和SIRT1通路刺激老年骨骼肌的代謝適應。耐力運動不僅刺激線粒體生物生成，而且引起氧自由基重復負荷。這導致抗氧化能力的增加。除了在運動中產(chǎn)生活性氧外，肌原纖維也會受損，因此，運動后隨著氨基酸池的增加和隨后蛋白質(zhì)合成的刺激而刺激蛋白質(zhì)分解，從而增加肌肉質(zhì)量和力量。有規(guī)律的運動傾向于維持低水平的氧化損傷和改善蛋白穩(wěn)定，防止骨骼肌減少。血流限制運動（BFR）使用氣動止血帶系統(tǒng)在工作肌肉組織導致氧氣供應不足。BRF通過蛋白質(zhì)信號和衛(wèi)星細胞增殖介導肌肉肥大的程度超過單純抗阻運動。重癥患者和老年患者往往無法施加足夠的訓練負荷，以增加肌肉質(zhì)量。神經(jīng)肌肉電刺激對預防危重病人骨骼肌無力和消瘦顯示積極效果。蛋白水解系統(tǒng)的臨界性質(zhì)肌肉代謝非常活躍，不斷受到機械、氧化和熱應激的挑戰(zhàn)。一個正常運作的蛋白水解系統(tǒng)是必不可少的，以維持適當?shù)墓δ芎徒M織恢復。不適當?shù)牡鞍追纸鈱е录〔?；鑒于蛋白分解的負面影響，它適應應激的原始目標就喪失了。激活的骨骼肌蛋白水解及其對危重病患者多發(fā)性神經(jīng)肌病發(fā)展的影響可用于抑制蛋白水解，但蛋白酶體抑制的適當時機因此至關(guān)重要。骨骼肌細胞（成肌細胞）的分化依賴于適當?shù)纳∫蜃拥脑缙诩せ?。UPS參與細胞分化，最初去除配對盒轉(zhuǎn)錄因子Pax3和Pax7,從而啟動衛(wèi)星細胞的轉(zhuǎn)化。它的作用是關(guān)鍵的肌生因子MyoD的早期激活,通過去除其抑制劑Id,以及其他需要蛋白水解的肌生因子，如E2A它的發(fā)病率在25-31%之間，程度取決于疾病本身，也取決于患者的治療。糖皮質(zhì)激素治療、長期鎮(zhèn)靜、神經(jīng)肌肉阻滯劑、制動和人工肺通氣會加重肌肉萎縮，見于比較典型的ARDS、新冠肺炎患者。在使用人工肺通氣的呼吸功能不全患者中，25-75%的患者存在嚴重的ICUAW。炎癥因子可引起運動神經(jīng)元軸突腫脹，導致“失神經(jīng)支配”或神經(jīng)失用癥。肌肉快速丟失發(fā)生在敗血癥狀態(tài)下，以應對微生物的侵襲（PAMPs,病原體相關(guān)分子通路）或與受損器官釋放的alarmins協(xié)同作用（DAMPs,損傷相關(guān)分子通路）,從而導致應激代謝的激活。代謝性酸中毒和胰島素抵抗進一步加速肌肉喪失。在嚴重損傷的情況下，線粒體損傷是顯著的，誘導進行性持續(xù)炎癥和分解代謝（持續(xù)炎癥，免疫抑制和分解代謝綜合征或PICS）,隨后，肌肉損失。骨骼肌減少是年齡相關(guān)性骨骼肌減少。骨骼肌減少癥的特點是對三個參數(shù)的反應水平較低：（1）肌肉力量，（2）肌肉數(shù)量/質(zhì)量，（3）身體表現(xiàn)一嚴重程度的指標。由于蛋白質(zhì)合成和蛋白質(zhì)分解之間的不平衡，肌肉質(zhì)量（橫截面積）和力量的喪失在55歲以后開始顯現(xiàn)。它的發(fā)生變化很大，取決于許多因素，其中耐力訓練、久坐不動的生活方式、健康飲食和蛋白質(zhì)攝入似乎是至關(guān)重要的。大約從50歲開始，肌肉體積開始以每年1%的速度下降，或者說每十年下降8%,肌肉力量以每年—5%的速度下降。已經(jīng)表達骨骼肌減少的老年患者是患ICUAW風險最高的人群之一。除了使運動和保持姿勢張力，肌肉也有內(nèi)分泌的作用。肌細胞在收縮過程中產(chǎn)生肌激酶，肌激酶作用于幾乎所有器官，從中樞神經(jīng)系蛋白，絲氨酸，Myf5和肌生蛋白。這啟動了轉(zhuǎn)化的衛(wèi)星細胞首先成肌細胞，然后向肌管。在整個肌肉發(fā)生過程中產(chǎn)生的所有活性氧也需要清除。在抗阻運動后肌肉肥大過程中，蛋白質(zhì)合成和受損蛋白質(zhì)降解增加，UPS（通過蛋白酶體軸（MuRFl-肌肉特異性環(huán)指蛋白1,mafbx-atroginl））促進肌絲重組和生長。Caspases除啟動細胞凋亡外，在骨骼肌成肌細胞分化中起重要作用。它們激活了前肌源性激酶MST1、HIPK2、NEK5和CAD的裂解和Pax7（Caspase3）的裂解后的衛(wèi)星細胞。Caspase3增強成肌細胞融合，這是肌肉成熟的關(guān)鍵步驟。由于自噬是蛋白質(zhì)降解的主要途徑之一，加劇的自噬可誘發(fā)ICUAW。另一方面，“基本”自噬是維持肌肉質(zhì)量和防止肌肉萎縮所必需的。它在預防骨骼肌減少方面有重要作用,在衰老過程中，干細胞衰老限制了肌肉再生。如果沒有自噬，在運動或饑餓后的肌肉應激適應過程中，受損細胞器和蛋白質(zhì)的有效清除就不起作用。運動可以激活beclil（通過磷酸化和從bcl2-beclil復合物中釋放），允許自噬小體形成。自噬信號的激活程度受運動時間和強度的影響。自噬在超耐力跑步者運動過程中被激活，骨骼肌中關(guān)鍵自噬基因如Atg4b、Atgl2.LC3、Bnip3等的高度表達是清除功能失調(diào)蛋白和滿足更高的能量需求所必需的。蛋白酶體活化的同時，F(xiàn)0X03磷酸化降低。因此，平衡的自噬是維持正常蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)的必要條件饑餓與應激代謝的作用營養(yǎng)補充在預防ICUAW和骨骼肌減少的發(fā)生，尤其是蛋白質(zhì)充足方面起著重要作用，試圖影響蛋白質(zhì)合成mTOR和蛋白水解性UPS之間的聯(lián)系。mTOR的主要刺激物包括支鏈氨基酸，特別是亮氨酸及其代謝產(chǎn)物羥甲基丁酸酯（HMB）。亮氨酸同時使用胰島素依賴性（IGF-IR/Akt/mTORCl）和胰島素非依賴性（RagD/mTORCl）途徑刺激代謝物HMB。其他氨基酸使用其他激活途徑，例如精氨酸和谷氨酰胺使用溶酶體傳感蛋白SLC38A9/mTORClX充足的維生素D也起著重要作用，維生素D被認為是一種類固醇激素。維生素D受體（VDR）存在于各種組織中，也存在于骨骼肌中，主要存在于快肌。維生素D與氧化應激、肌肉能量代謝、線粒體功能和Ca中的acts有關(guān)2+內(nèi)穩(wěn)態(tài)，這是肌肉收縮所必需的。通過降低Ca2+重新攝取到肌質(zhì)網(wǎng)，延長肌肉收縮的舒張期。維生素D缺乏降低蛋白質(zhì)合成（通過信號級聯(lián)：IGF-1/Akt/mTOR降低），另一方面，IGF-1/Akt降低激活FoXO,并通過MuRFl和atrogin-1升高引發(fā)肌肉萎縮。通過類固醇受體輔激活復合物（Src）的衰減和PGC-1a的降低來刺激UPS。維生素D的有效性隨著年齡的增長而降低，因此它在骨骼肌減少中起作用。補充維生素D,最低限度為75-100nmol/1（30-40納克/毫升），可以減輕肌病的癥狀。當然，僅靠維生素D不能完全解決這些問題，重要的是生物利用度和適當?shù)乃?。盡管如此，仍然缺乏有力的證據(jù)。。糖皮質(zhì)激素的作用全身炎癥和細胞因子(TNF,IL1JL6)升高導致肌肉萎縮。它們激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),上調(diào)阿曲霉素-1(MAFbx)和MuRFlo糖皮質(zhì)激素常用于病人，以抑制危重病人的細胞因子風暴，包括新冠肺炎病人。然而，它們對肌肉功能障礙有明顯的負面影響，激活UPS伴隨著atrogin-1和MuRFl的增加。治療上，糖皮質(zhì)激素受體阻滯劑可用于管理糖皮質(zhì)激素誘導的骨骼肌萎縮。這可以減弱酸中毒,胰島素抵抗，或敗血癥激活UPS。有許多抑制劑可以阻斷MAFbx和/或MuRFl,包括eIF3-f、MyoD和myogenin。然而，這種療法的成功程度并不高，可能是因為萎縮的不同原因，多種信號通路，以及沒有一種針對萎縮所有階段的特異性抑制劑。然而，IL1阻滯與anakinra在膿毒癥患者的生存中顯示出令人欽佩的結(jié)果。骨骼肌減少癥的治療治療骨骼肌減少癥，或減緩衰老引起的肌肉萎縮，依賴于攝入足夠的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)(亮氨酸、苯丙氨酸和精氨酸一新建議將蛋白質(zhì)攝入量增加到1.5克/千克/天)，限制飽和脂肪，攝入足夠的omega3脂肪酸和維生素D,同時進行鍛煉。積極的生活方式和運動可以促進肌肉修復性肌肉發(fā)生，增加神經(jīng)元型N0S的表達，從而激活衛(wèi)星細胞(sc)。sc位于肌纖維的基底膜和肌膜之間，是肌肉修復和生長的主要貢獻者，在衰老過程中顯著減少。此外，肌肉生長抑制素，轉(zhuǎn)化生長因子超家族的細胞外信使，抑制因子調(diào)節(jié)肌肉發(fā)生。運動已被觀察到減少這種肌肉生長抑制信使。在運動中，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子（EGF）水平的增加可以調(diào)節(jié)氧化應激，改善腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）,從而改善骨骼肌收縮的刺激。一些臨床研究探索了可能的藥物干預信號通路，以管理骨骼肌減少。其中包括肌肉生長抑制素抑制劑（Bimagrumab和最近的trevogrumab和domagrozumab）oGhrelin,對具有合成代謝特性的食物攝入很重要，正在測試食欲下降和營養(yǎng)不良。ACE抑制劑，如培噪普利或選擇性at抑制劑氯沙坦，也被認為是有益的增加IGF-1水平。6.在肌肉分解代謝過程中，蛋白質(zhì)分解的速度超過了蛋白質(zhì)合成的速度?；罨鞍姿庠贗CUAW中至關(guān)重要。促進肌肉降解的兩個主要途徑一UPS和失調(diào)的自噬。營養(yǎng)和康復是治療或預防的主要因素：早期活動、運動（臥床周期測力、血流受限運動）和肌電刺激（EMS）,以及支鏈氨基酸的攝入、腸內(nèi)營養(yǎng)、胰島素和葡萄糖靶向治療。新的治療方案正在考慮影響線粒體功能障礙，全身炎癥和信號級聯(lián)。骨骼肌減少是肌肉力量和肌肉質(zhì)量的損失，在衰老或繼發(fā)由于不活動或營養(yǎng)不良。其根本原因是蛋白質(zhì)合成逐漸減少，從而導致肌肉再生不足。慢性低度促炎狀態(tài)，伴隨著衰老過程中免疫反應的受損，即所謂的“免疫衰老”或“炎癥”，氧化應激，活性氧和運動神經(jīng)元丟失都是導致這種情況的原因。同樣，富含優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的營養(yǎng)，積極的生活方式與運動，抗氧化劑，肌肉生長抑制素抑制劑，和其他信號級聯(lián)是至關(guān)重要的預防和治療。這兩種肌肉分解代謝狀態(tài)的病因是多因素的，因此，需要多因素的方法來解決它們。線粒體功能障礙是ICUAW和骨骼肌減少之間的聯(lián)系，因此形象地描述了危重病和衰老（衰老）之間的聯(lián)系?？磥?，危重病加速了衰老過程。線粒體功能障礙似乎也是在亞細胞水平上的聯(lián)系，在危重病和衰老的病理生理學中，即在肌肉損傷、骨骼肌減少和多發(fā)性神經(jīng)肌病這兩種情況之間。統(tǒng)（其代謝物尿氨酸減少具有神經(jīng)保護作用），通過抑制炎癥影響免疫功能，在蛋白質(zhì)和糖代謝中起重要作用，作用于肝臟、胰腺、腸道，提高胰島素敏感性。因此，肌肉萎縮會帶來嚴重的長期后果。ICUAW基本上是一種臨床狀態(tài)，從危重病中康復后，往往包括器官支持（如長期通氣支持、腎臟替代治療或ECMO）,患者往往遭受長期的不良后果一主要是多發(fā)性神經(jīng)肌病，伴有認知和精神損害一這大大降低了患者的生活質(zhì)量。2.在健康的肌肉中，肌肉蛋白質(zhì)有一個不斷的更替，蛋白質(zhì)合成和蛋白質(zhì)分解之間的平衡對于維持肌肉質(zhì)量至關(guān)重要。這些過程根據(jù)合成代謝刺激（飲食，運動）交替進行。蛋白質(zhì)合成發(fā)生在餐后階段，而蛋白質(zhì)分解發(fā)生在餐后吸收階段。這種肌肉不斷更新的能力使它能夠?qū)C體迅速變化的需求作出反應。一旦肌糖原耗盡，肌肉就會釋放氨基酸作為糖異生的能量來源。運動后肌纖維的恢復允許通過膳食蛋白質(zhì)（亮氨酸，羥甲基丁酸酯）和受損纖維的肽（肌原纖維）刺激蛋白質(zhì)合成。隨著年齡的增長，合成代謝刺激變得“遲鈍”，蛋白質(zhì)合成不再能夠達到必要的周轉(zhuǎn)，需要更高劑量的蛋白質(zhì)來刺激餐后蛋白質(zhì)合成。這種進步的合成代謝抵抗是由于胰島素抵抗，肌肉血液供應減少，營養(yǎng)流量減少，內(nèi)皮功能降低等。蛋白分解基本上沒有變化，逐漸導致肌肉質(zhì)量損失，肌肉萎縮和骨骼肌減少。在老年患者中，由于合成代謝抵抗，蛋白質(zhì)合成在餐后減少；與年輕患者相比，蛋白質(zhì)平衡隨著時間的推移變?yōu)樨撝?，導致骨骼肌減少。吸收后兩餐間蛋白水解無明顯變化。在危重病人中，一方面蛋白合成因合成代謝抵抗而受到影響，但最重要的是蛋白分解被明顯激活,這是由于蛋白質(zhì)作為應激代謝來源的需要一激活糖異生。蛋白質(zhì)平衡為負值，ICUAW發(fā)展迅速。危重病人由于膿毒癥、全身炎癥反應綜合征（SIRS）、制動等多種原因，導致肌肉力量迅速下降，導致肌肉萎縮，發(fā)生ICUAW。當身體試圖生存時，會發(fā)生一些病理生理學變化，作為身體對壓力（敗血癥、急性疾病、創(chuàng)傷、手術(shù)）的代謝反應的一部分：交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、分解代謝激素（兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素）和促炎細胞因子的釋放。由此產(chǎn)生的合成代謝抵抗抑制蛋白質(zhì)合成，大量蛋白分解被激活。1應激代謝.1泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）UPS是大多數(shù)受損蛋白降解的主要蛋白降解機制，這些蛋白被標記（泛素化），隨后在26s蛋白酶體中降解。這個過程包括三個步驟，由相互關(guān)聯(lián)的ATP依賴的酶促反應調(diào)節(jié)，最終導致泛素附著在蛋白質(zhì)上被降解。E1泛素激活酶就像一個“鬧鐘”，激活泛素。泛素結(jié)合e2酶然后結(jié)合這個激活的泛素。最后一步是e3連接酶的作用一在肌肉中，這些是MuRFl（肌肉特異性蛋白1）和MAFbx（atrogin-1）oE3共價地將泛素附著在目標底物的賴氨酸殘基上。目標蛋白被一個或多個泛素分子（幾個單鏈或互連鏈）標記。泛素化蛋白隨后被26s蛋白酶體識別并降解為單個肽。26s蛋白酶體是一個2.5MDa的大分子，含有多種降解蛋白質(zhì)的蛋白酶。它由幾個亞基組成，20s核心蛋白酶(CP)具有肽酶活性，在一端或兩端被19s調(diào)節(jié)粒子(RP)限制。CP能切割多種多肽。UPS系統(tǒng)用于降解短壽命的調(diào)節(jié)多肽或受損多肽。雖然UPS在降解骨骼肌蛋白和肌肉萎縮中起主要作用，但它不能從細胞骨架中釋放肌動蛋白和肌球蛋白。這需要另外兩個重要的蛋白水解酶系統(tǒng)calpain和caspase3的活性。膿毒癥激活蛋白酶體系統(tǒng)，炎癥增加泛素化和nfkb(IkB)抑制劑的降解。TNF和nfkb激活肌肉特異性e3連接酶(MuRFl和atrogin-1),并導致呼吸和四肢肌肉的肌肉蛋白降解(與對照組相比分別增加30%和50%)。呼吸肌經(jīng)常受到影響一尤其是由于敗血癥和不活動導致的橫膈膜一這使得由于呼吸機引起的橫膈膜功能障礙(VIDD)oCalpains和Caspases鈣蛋白酶是鈣依賴性半胱氨酸蛋白酶，家族由14個成員組成，鈣蛋白酶口和鈣蛋白酶m在肌肉萎縮中廣泛表達。有一種肌肉特異性鈣蛋白酶3,稱為p94,也參與一些肌肉營養(yǎng)不良。鈣蛋白酶活性在膿毒癥中增加，它們參與肌球蛋白裂解。Caspases也有同樣的功能；除了肌肉萎縮外，它們還與細胞死亡和凋亡有關(guān)。自噬-溶酶體系統(tǒng)自噬是骨骼肌分解代謝的基本途徑，能夠降解較大的細胞結(jié)構(gòu)。它是去除受影響的蛋白質(zhì)和無功能細胞器(線粒體-噬菌體和蛋白酶體-噬菌體）的必要途徑。一方面，自噬是確保肌肉“健康”所必需的，但在各種分解代謝條件下，在促炎細胞因子、氧化應激或禁食的作用下，其“凈化”作用被過度激活。自噬由FoXO（叉頭盒-o類）、mT0RCl.LC3和Atg7調(diào)節(jié)（更多關(guān)于這一點的內(nèi)容在下面第4.3節(jié)）。在這樣的條件下，自噬-溶酶體系統(tǒng)變得失調(diào)，導致肌肉蛋白的過度降解。隨著UPS的激活，這加劇了肌肉萎縮，由此導致的蛋白穩(wěn)態(tài)失衡導致重癥患者的ICUAWo肌肉蛋白降解的分子機制蛋白水解的上調(diào)是ICUAW的典型特征。在提到的四個系統(tǒng)中，UPS主要參與肌肉分解代謝。它導致肌動蛋白和肌球蛋白的快速降解，是糖異生的重要氨基酸來源。TNF/NFkb/UPS軸被激活，導致蛋白質(zhì)分解。肌肉生長抑制素和糖皮質(zhì)激素也誘導了相同的軸，通過抑制IGF-1/Akt/mTOR（雷帕霉素機械靶）軸刺激蛋白質(zhì)合成受到抑制。Akt一方面通過激活mTOR激活蛋白質(zhì)合成，另一方面導致FoXO磷酸化（從而失活）和蛋白水解的抑制。IGF-1/胰島素/Akt軸失活也抑制FoXO下游磷酸化。FoXO因此保留了其活性形式，并通過UPS泛素是熱休克蛋白家族的一員，存在于所有細胞中，并在所有需要ATP的反應中被激活。然而，它不能切割大的肌原纖維分子。這個最初的蛋白水解步驟是由caspase3完成的，它裂解肌動球蛋白/肌原纖維產(chǎn)生26s蛋白酶體（UPS）的底物。caspases的激活和隨后的蛋白水解與蛋白質(zhì)合成mTOR系統(tǒng)的活性精確協(xié)調(diào)。caspases的激活抑制了對立系統(tǒng)的活動。蛋白質(zhì)合成的抑制是對饑餓和營養(yǎng)剝奪的一種適應，mTOR抑制通過UPS和自噬激活蛋白質(zhì)的整體降解。在營養(yǎng)豐富的環(huán)境中，mTOR減少了UPS對蛋白質(zhì)的降解，穩(wěn)定了長壽命蛋白質(zhì)，但不影響短壽（錯誤折疊或損壞）蛋白質(zhì)的分解。2.3.1PI3K/Akt信號通路哪些細胞信號激活肌肉蛋白降解？確定UPS激活的初始步驟可能有助于治療管理一些分解代謝疾病中肌肉萎縮的快速進展，包括ICUAW或年齡相關(guān)性骨骼肌減少。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）活性和Akt激酶（Akt激酶）（抑制mTOR和蛋白質(zhì)合成）的抑制是分解代謝狀態(tài)（膿毒癥、炎癥、靜止）中UPS激活和啟動蛋白水解的信號。Akt活性的下調(diào)阻斷了FoXO,這種轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)了關(guān)鍵的e3泛素結(jié)合酶atroginT/MAFbx的表達。低PI3激酶活性誘導凋亡因子BAX,然后將細胞色素c從線粒體釋放到細胞質(zhì)中，進而增加caspase3活性（圖2）MAFbx/atroginT和MuRF-1是兩種肌肉特異性e3泛素連接酶。MuRF-1靶向厚肌球蛋白絲，從而引發(fā)ICUAW期間紅肌纖維的主要損失。與mTOR