有機(jī)磷中毒藥物治療

有機(jī)磷中毒藥物治療第1頁/共35頁中毒機(jī)制有機(jī)磷農(nóng)藥+膽堿酯酶--磷?；憠A酯酶-----無法分解乙酰膽堿，導(dǎo)致乙酰膽堿堆積

第2頁/共35頁膽堿能受體分布膽堿能受體(Chr)毒蕈堿型受體（M型）煙堿型受體（N型）M1受體主要分布在支氣管胃腸平滑肌及中樞突觸后膜M2受體分布在心臟、中樞和外周的突觸前膜以及膀胱、子宮平滑肌等也有分布M3只分布于內(nèi)臟平滑肌

N1主要分布于神經(jīng)節(jié)和中樞

N2型主要分布于運(yùn)動(dòng)終板第3頁/共35頁M毒蕈堿樣癥狀副交感神經(jīng)末梢興奮：平滑肌痙攣和外分泌腺分泌增強(qiáng)臨床表現(xiàn)：多汗、流涎、口吐白沫、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大小便失禁、流淚、流涕、視物模糊、瞳孔縮小、心率減慢、咳嗽、氣急、呼吸道分泌物增多、支氣管痙攣、兩肺干性羅音、嚴(yán)重者發(fā)生肺水腫或呼吸衰竭死亡第4頁/共35頁N煙堿樣癥狀乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處過度蓄積和刺激→橫紋肌纖維束顫動(dòng)（面、眼瞼、舌、四肢）全身肌肉強(qiáng)直性痙攣全身性緊束和壓迫感→肌力減退癱瘓呼吸肌麻痹呼吸衰竭乙酰膽堿刺激交感Ｎ節(jié)后纖維→釋放兒茶酚胺→血管收縮，心率增快、血壓升高、心律失常肌平滑肌骨骼肌心肌第5頁/共35頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀受乙酰膽堿刺激后出現(xiàn)頭昏、頭痛、疲乏、共濟(jì)失調(diào)、煩燥不安、譫妄、抽搐和昏迷等第6頁/共35頁解毒藥膽堿酯酶復(fù)能劑抗膽堿藥第7頁/共35頁8中毒酶的轉(zhuǎn)歸自動(dòng)活化：自動(dòng)脫落整個(gè)磷酰基，需數(shù)小時(shí)或數(shù)十小時(shí)。老化反應(yīng)：脫落部分磷?；鶊F(tuán)，仍無酶的活性。

重活化反應(yīng)：用藥物置換作用，使整個(gè)磷?；撀洌謴?fù)酶活性，是治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的根本措施。第8頁/共35頁膽堿酯酶復(fù)能藥肟類化合物能使被抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性

抗煙堿樣毒性作用弱抗毒蕈堿樣作用對(duì)中樞呼吸抑制無效

第9頁/共35頁常用藥物：解磷定PAM-I，氯磷定PAM-CL雙復(fù)磷DMO4雙解磷TMB4PAM-I、PAM-Cl內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、甲胺磷療效好DMO4敵百蟲、敵敵畏療效好第10頁/共35頁第11頁/共35頁復(fù)能劑氯磷定用法爭議較大氯磷定：輕度中毒0.5-0.75中度中毒0.75-1.5重度中毒1.5-2.0輕度中毒無需重復(fù)給藥中度中毒首次給足，重復(fù)1-2次重度中毒給藥30分鐘后根據(jù)病情重復(fù)給藥第12頁/共35頁一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)：半衰期1-1.5h有效濃度4-7ug/ml首劑負(fù)荷量，間隔給藥WHO：首劑＞30mg/kg（2.1g/70kg），8mg/kg.h，第13頁/共35頁中毒程度首量重復(fù)量間隔時(shí)間重復(fù)次數(shù)輕度0.5-1.01.01gq6hx2中度1.0-2.01.01h1次重復(fù)兩次后1gq4hx2重度2.0-3.01.01h1次重復(fù)兩次后1gq4hx3第14頁/共35頁原則：盡早、足量肌注、靜脈均可持續(xù)用藥一日不超過12g時(shí)限：1煙堿樣癥狀消失？2膽堿酯酶恢復(fù)50-60%第15頁/共35頁抗膽堿藥-阿托品輕度中毒1～2mg，口服，皮下或肌注，1～2小時(shí)重復(fù)應(yīng)用，以后根據(jù)病情酌減，維持1～2日。中度中毒2～4mg，肌注或靜注，半小時(shí)后可重復(fù)一次，以后每半小時(shí)再給1～2mg，癥狀緩解后，可減少用藥量，延長用藥間隔，維持2～3日。重度中毒5～10mg，靜脈注射，如3一5分鐘未起作用，立即重復(fù)5mg靜注，以后每10～30分鐘給藥一次、每次3～5mg，直至阿托品化后，減少用藥量。延長間隔時(shí)間，維持3～5日。第16頁/共35頁阿托品化口干皮膚干燥心率增快90-100次/分肺部濕羅音消失第17頁/共35頁阿托品中毒神志模糊，昏迷，抽搐發(fā)熱＞38.5℃心率＞130次/分瞳孔直徑大于5mm第18頁/共35頁阿托品化與阿托品中毒的區(qū)別阿托品中毒阿托品化有機(jī)磷中毒神經(jīng)系統(tǒng)譫妄幻覺抽搐昏迷意識(shí)開始清醒表情淡漠、昏迷或抽搐皮膚顏面緋紅、干燥顏面潮紅、干燥蒼白、潮濕曈孔極度放大由小擴(kuò)大不再縮小縮小直到瀕死時(shí)才擴(kuò)大體溫高熱390以上無高熱37-38.50c無高熱心率心動(dòng)過速90-100次/分，快心率慢第19頁/共35頁如何把握不以瞳孔作為指標(biāo)不以意識(shí)轉(zhuǎn)清作為指標(biāo)治療窗窄，易過量個(gè)體化用藥第20頁/共35頁長托寧?－新型選擇性抗膽堿藥通用名：鹽酸戊乙奎醚注射液第21頁/共35頁

長托寧與阿托品藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的比較

達(dá)峰時(shí)間（相似）

峰濃度（2倍）

半衰期（2.5倍）

廓清率（1/7倍）

長托寧阿托品參數(shù)單位鹽酸戊乙奎醚1mg(im)阿托品2mg(im)達(dá)峰時(shí)間TmaxH0.56±0.170.68±0.630

峰濃度

Cmaxμg·L-113.20±2.116.70±0.90曲線下面積（AUC）μg·h·L-1133.16±14.7544.10±4.50消除半衰期（t1/2β）h10.34±1.224.20±0.80廓清率（CL）L·h-16.29±0.6844.28±0.85第22頁/共35頁

膽堿能受體各亞型在體內(nèi)的分布第23頁/共35頁長托寧抗膽堿作用的選擇性

證實(shí)長托寧主要選擇性作用于M受體亞型M1、M3，對(duì)M2無明顯作用長托寧主要作用部位：腦、腺體和平滑肌等對(duì)心臟或神經(jīng)元突觸前膜M2受體無明顯作用

第24頁/共35頁抗膽堿作用比較長托寧有一定的選擇性（對(duì)M2受體無明顯作用），作用較強(qiáng)而全面（對(duì)M1、M3、N1、N2受體均有作用），阿托品對(duì)M1、M2、M3受體均有作用（無選擇性），對(duì)N1、N2受體又無明顯作用；第25頁/共35頁安全性比較長托寧用藥過量時(shí)，可出現(xiàn)眩暈、口干、視力模糊、譫妄、尿潴留、體溫升高、幻覺、定向障礙和昏迷等；一般不須特殊處理，停藥后可自行緩解；必要時(shí)，對(duì)癥治療或給予鎮(zhèn)靜藥物。阿托品個(gè)體差異大治療窗窄過量后果嚴(yán)重第26頁/共35頁長托寧用法早期、足量、快速長托寧化輕度1-2mg肌注中度2-4mg肌注重度4-6mg肌注第27頁/共35頁長托寧用法1、按輕、中、重度中毒肌注給藥2、首次給藥30min后，如中毒癥狀尚未明顯消失和全血膽堿酯酶（ChE）活力低于50％時(shí)，再給予（肌注）首次用藥的半量；如中毒癥狀明顯消失和全血（ChE）活力恢復(fù)至50％以上時(shí)，可暫停藥觀察。第28頁/共35頁3、首次給藥后1～2h，如中毒癥狀仍未明顯消失或又重新出現(xiàn)和全血（ChE）活力低于50％時(shí)，再給首次用藥的半量。4、中毒患者病情基本好轉(zhuǎn)后，如僅有惡心、嘔吐、出汗、流涎等部分毒蕈堿（M）樣癥狀時(shí)，可肌注長托寧1～2mg；如僅有肌顫等煙堿（N）樣癥狀或全血（ChE）活力低于50％時(shí)，可肌注氯解磷定0.5～1.5mg。第29頁/共35頁5、中毒48小時(shí)后如（ChE）已老化或中毒癥狀基本消失，但全血（ChE）活力仍低于50％以下時(shí)，應(yīng)酌情肌注長托寧1～2mg（每6～12h1次），維持“阿托品化”至（ChE）活力恢復(fù)至50％～60％。第30頁/共35頁如何把握“長托寧化”的可靠指標(biāo)為：口干和皮膚干燥和心率不低于正常值。癥狀體征正常，膽堿酯酶活性大于60%停藥。如果M2、M4受體阻斷作用顯現(xiàn)出來時(shí)（心率增快及瞳孔散大明顯），說明已量足，需減量觀察中應(yīng)用第31頁/共35頁用法---伍用阿托品、長托寧先用阿托品達(dá)到阿托品化長托寧或阿托品維持