Meta分析-入門篇剖析

Meta分析

--入門篇內(nèi)容系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析概述1Meta分析的基本步驟

2Meta分析的發(fā)表偏倚3Meta分析的局限性5Meta分析的結(jié)果4Systematicreview(SR)

“Asummaryofthemedicalliteraturethatusesexplicitmethodstoperformathoroughliteraturesearchandcriticalappraisalofindividualstudiesandthatusesappropriatestatisticaltechniquestocombinethesevalidstudies.”

--DavidSackett等2000系統(tǒng)評(píng)價(jià)

是一種全新的文獻(xiàn)綜合方法，針對(duì)某一具體臨床問題，系統(tǒng)、全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究，采用臨床流行病學(xué)的原則和方法嚴(yán)格評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行定性或定量合成，得出綜合可靠的結(jié)論。

目前被公認(rèn)為客觀地評(píng)價(jià)和綜合針對(duì)某一特定問題的研究證據(jù)的最佳手段。5回答各類臨床問題的證據(jù)“金字塔”系統(tǒng)評(píng)價(jià)的種類1.按臨床問題分：病因、診斷性試驗(yàn)、治療、預(yù)后、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等；2.按研究設(shè)計(jì)方案分：試驗(yàn)性：RCT等觀察性：隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究等；3.按綜合方法分：定量綜合定性綜合4.按納入原始研究類型分：回顧性、前瞻性、累積性、單個(gè)病例資料等。77Cochrane協(xié)作網(wǎng)Cochrane協(xié)作網(wǎng)：提供最佳證據(jù)的國(guó)際協(xié)作組織主要作用：為臨床實(shí)踐提供高質(zhì)量的最佳證據(jù)，促進(jìn)循證實(shí)踐。目的：通過制作、保存、傳播和不斷更新醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域防治措施的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，提高醫(yī)療保健干預(yù)措施的效率，幫助人們制定遵循證據(jù)的醫(yī)療決策。主要產(chǎn)品：Cochrane圖書館Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)是循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐中最高質(zhì)量的證據(jù)，是評(píng)價(jià)干預(yù)措施效果的最好的資源。88TheCochraneCollaboration99ChineseEvidence-based/CochraneCenterMeta-分析的概念Meta-分析由Beecher于l995年最先提出，Glass1976年首次命名。目前存在廣義和狹義兩種概念：（1）廣義當(dāng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)用定量合成的方法對(duì)資料進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)處理時(shí)稱為Meta-分析。故Meta-分析是系統(tǒng)評(píng)價(jià)的一種，是一種研究過程。

（2）狹義認(rèn)為只是一種定量合成的統(tǒng)計(jì)處理方法。

目前多認(rèn)為Meta-分析是系統(tǒng)評(píng)價(jià)的一種類型，但系統(tǒng)評(píng)價(jià)不一定都是Meta-分析，可以是定量的，也可以是定性的。系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析的關(guān)系Meta分析是系統(tǒng)評(píng)價(jià)的一種類型Meta分析是系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行定量合成的統(tǒng)計(jì)方法11MetaanalysisSystematicreviewReview系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析的關(guān)系系統(tǒng)評(píng)價(jià)并非必須對(duì)納入研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)合并（Meta分析）是否做Meta分析需要視納入研究是否有足夠的相似性Meta分析也并非一定要做系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因?yàn)槠浔举|(zhì)是一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法包含有對(duì)具同質(zhì)性的多個(gè)研究進(jìn)行Meta分析的系統(tǒng)評(píng)價(jià)稱為定量系統(tǒng)評(píng)價(jià)如果納入研究不具有同質(zhì)性，則不進(jìn)行Meta分析，而僅進(jìn)行描述性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，此類系統(tǒng)評(píng)價(jià)稱為定性系統(tǒng)評(píng)價(jià)Meta分析原理

將多個(gè)同類研究結(jié)果進(jìn)行合并與匯總，能從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度達(dá)到增大樣本含量，提高檢驗(yàn)效能的目的。尤其是當(dāng)多個(gè)研究結(jié)果不一致或都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用Meta分析可得到更加接近真實(shí)情況的綜合分析結(jié)果。Meta-分析不是一個(gè)簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)方法，它是集數(shù)據(jù)收集和相關(guān)信息處理為一體的一系列分析和統(tǒng)計(jì)過程。它包括提出研究問題、制定納入排除標(biāo)準(zhǔn)、檢索相關(guān)文獻(xiàn)、匯總基本信息、綜合分析并報(bào)告結(jié)果等系統(tǒng)性研究過程。

Meta-分析最大的優(yōu)點(diǎn)是通過綜合各原始文獻(xiàn)的研究結(jié)果，增大了研究的樣本量，從而增加了研究結(jié)果的把握度，并可解決各單項(xiàng)研究結(jié)果不一致的問題。Meta分析的功能定量綜合對(duì)同一問題提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法通過對(duì)同一主題多個(gè)小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計(jì)值回答原各研究未提出的問題16NumberofpublicationsYearNumberofMetaAnalysisPublicationsbyYear1、提出問題，確定研究目的（選題）

2、檢索相關(guān)文獻(xiàn)

3、文獻(xiàn)評(píng)價(jià)

4、收集數(shù)據(jù)

5、對(duì)每個(gè)研究的特點(diǎn)等情況進(jìn)行匯總描述

6、確定綜合分析效應(yīng)值的種類及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃

7、描述納入研究的結(jié)果及其特征

8、異質(zhì)性檢驗(yàn)（heterogeneitytest）

9、計(jì)算合并效應(yīng)量

10、敏感性分析

Meta分析的基本步驟

選題選題的宗旨:一個(gè)好的選題應(yīng)立足于專業(yè)實(shí)際并具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。meta分析十分適用于針對(duì)同一主題的RCT（臨床隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)）的綜合分析，因?yàn)檫@類試驗(yàn)嚴(yán)格遵循隨機(jī)化原則，處理組和對(duì)照組之間可比性好，綜合分析的結(jié)果較為可靠近年來，meta分析也廣泛應(yīng)用于非試驗(yàn)研究上，如病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究選題的注意事項(xiàng)有明確的效應(yīng)指標(biāo)

重要性有合適的原始論文

爭(zhēng)議性創(chuàng)新性問題清楚，回答明確

title

研究設(shè)計(jì)方案---PICO格式PICO研究對(duì)象Participant/patient干預(yù)或暴露intervention

比較comparison評(píng)價(jià)的結(jié)局outcome

例：靜脈注射硫酸鎂（干預(yù)措施）是否能降低急性心肌梗死患者（研究對(duì)象）的短期死亡率（研究結(jié)果）？----隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（設(shè)計(jì)方案）系統(tǒng)評(píng)價(jià)

2121

舉例：一位65歲的男性病人，右側(cè)肢體無力伴言語不清20小時(shí)入院，急診CT排除了顱內(nèi)出血。有高血壓史10年。醫(yī)生診斷為腦卒中。

是否應(yīng)該使用抗凝治療？?jī)蓚€(gè)疑問：

1.抗凝劑對(duì)腦卒中病人有效嗎？

2.抗凝劑與不用抗凝劑相比能降低缺血性腦卒中病人遠(yuǎn)期死亡或殘疾的風(fēng)險(xiǎn)嗎？如何構(gòu)建臨床問題？2222問題1.抗凝劑對(duì)腦卒中病人有效嗎？干預(yù)措施病人類型缺少對(duì)照措施缺少臨床結(jié)局未說明是哪類腦卒中構(gòu)建不好的問題問題2.抗凝劑與不用抗凝劑相比能降低缺血性腦卒中病人遠(yuǎn)期死亡或殘疾的風(fēng)險(xiǎn)嗎？干預(yù)措施對(duì)照措施病人類型臨床結(jié)局構(gòu)建良好的問題如何構(gòu)建臨床問題？2.入選文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)的意義1.用于解釋研究結(jié)果間的差異性(異質(zhì)性)；2.用于敏感性分析；3.作為研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)賦予權(quán)重的根據(jù)，即結(jié)果越精確(可信期間越窄)或質(zhì)量高的賦予較大權(quán)重用于評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量的方法很多，大多是針對(duì)某一特定研究類型而設(shè)計(jì)。如目前用于臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的量表不少于25種，其中Consort聲明、Jadad標(biāo)準(zhǔn)、Delphi清單和Chalmers量表應(yīng)用較多。RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)的Jadad

量表隨機(jī)化方法盲法失訪與退出恰當(dāng)（2分）不清楚（1分）不恰當(dāng)（0分）恰當(dāng)（2分）不清楚（1分）非盲法（0分）報(bào)告具體數(shù)量與理由（1分）未報(bào)告（0分）記分為1～5分（1或2分：低質(zhì)量，3～5分：高質(zhì)量）重要性：Meta分析重要的環(huán)節(jié)目的：檢查各個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有可合并性，確定“差異”的原因Meta-分析前先做異質(zhì)性分析；一般說來，異質(zhì)性資料不能合并；如合并分析顯示異質(zhì)性時(shí)，仔細(xì)分析異質(zhì)性原因和來源；無異質(zhì)性資料合并采用固定效應(yīng)模型；有異質(zhì)性資料合并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性檢驗(yàn)（heterogeneitytest）異質(zhì)性的來源引起異質(zhì)性的原因很多，歸結(jié)起來主要與研究設(shè)計(jì)和實(shí)施方法不統(tǒng)一有關(guān)。例如：

1、設(shè)計(jì)質(zhì)量上的差異

2、干預(yù)措施施加方法的差異

3、測(cè)定結(jié)局的方法與時(shí)間不統(tǒng)一

4、研究對(duì)象納入、排除標(biāo)準(zhǔn)有差異

5、統(tǒng)計(jì)模式或分析方法上的差異異質(zhì)性檢驗(yàn)的方法

1、Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法（1）建立無效假設(shè)

H0:θ1=θ2=θ3=……=θk（即納入研究的效應(yīng)量均相同）

（2）計(jì)算統(tǒng)計(jì)量Q值

式中：Wi為第i個(gè)研究的權(quán)重值；Ti為第i個(gè)研究的效應(yīng)量；為所有研究的平均效應(yīng)量；異質(zhì)性檢驗(yàn)（又稱同質(zhì)性檢驗(yàn)）目前常用的是Q檢驗(yàn)Q檢驗(yàn)，P值為定性分析，只能說有無異質(zhì)性，不能說異質(zhì)性大小。檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.10時(shí)，多個(gè)研究具有同質(zhì)性可選擇固定效應(yīng)模型(fixedeffectmodel)若結(jié)果為P≤0.10時(shí)，多個(gè)研究不具有同質(zhì)性，首先應(yīng)進(jìn)行異質(zhì)性分析和處理，若仍無法消除異質(zhì)性的資料，可選擇隨機(jī)效應(yīng)模型(randomeffectmodel)異質(zhì)性分析I2：異質(zhì)性的定量分析I2值從0%至100%，0%時(shí)無異質(zhì)性，I2值越大，異質(zhì)性越大；一般說來，用I2=25%，或50%，或75%將異質(zhì)性劃分為低，中，高；小于70％可接受，超過70％則建議分開描述，不合并。I2描述了去除抽樣誤差（機(jī)遇）后的異質(zhì)性。

2、森林圖法(forestplot)

森林圖是以每個(gè)單項(xiàng)研究的效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間作圖，從而展示各研究間的差異情況。當(dāng)各研究的OR值趨勢(shì)一致，其可信區(qū)間相互包含，則可判定無異質(zhì)性。

例：英國(guó)流行病學(xué)家ArchieCochrane發(fā)現(xiàn)，1972-1979年間，針對(duì)“早產(chǎn)孕婦使用氫化可的松以降低早產(chǎn)兒死亡率”的RCT研究共7項(xiàng)，按各研究的OR值及其95%可信區(qū)間依次作圖（如下）

123456733

Heterogeneitytest通過森林圖異質(zhì)性的識(shí)別：各研究的可信區(qū)間重疊越多，同質(zhì)性越好34

Heterogeneitytest各研究的可信區(qū)間重疊越少，異質(zhì)性越明顯，不重疊者異質(zhì)性有差異通過森林圖異質(zhì)性的識(shí)別：異質(zhì)性的處理

1、進(jìn)行亞組分析

根據(jù)導(dǎo)致異質(zhì)性的主要矛盾，將納入分析的所有研究分為不同亞組，然后對(duì)各亞組結(jié)果進(jìn)行分析、討論，探討有關(guān)因素對(duì)總效應(yīng)值影響的有無及程度。

2、進(jìn)行敏感性分析

將嚴(yán)重影響異質(zhì)性的異常項(xiàng)排除，然后重新進(jìn)行Meta-分析，并將結(jié)果與排除前進(jìn)行比較，探討該異常項(xiàng)對(duì)總效應(yīng)的影響及程度。

3、利用隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)合并效應(yīng)量的分析

當(dāng)異質(zhì)性不明顯時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)合并效應(yīng)量，結(jié)果較可靠。

4、采用Meta回歸及混合效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的分析

這樣可有效控制混雜因素的影響，得到多種因素共同作用下的合并效應(yīng)量。

5、放棄Meta-分析

當(dāng)資料異質(zhì)性過大，則應(yīng)放棄Meta-分析，改為對(duì)資料做描述性評(píng)價(jià)。Meta分析中異質(zhì)性資料處理的方法37陽性結(jié)果更易被發(fā)表研究者可能終止陰性結(jié)果或結(jié)果模糊的研究偏向于研究組的錯(cuò)誤設(shè)計(jì)陰性結(jié)果發(fā)表延遲不容易發(fā)表成英文文獻(xiàn)產(chǎn)生原因：發(fā)表偏倚（Publicationbias）38發(fā)表偏倚（Publicationbias）偏倚的識(shí)別漏斗圖分析（funnelplots）計(jì)算失效安全數(shù)（fail-safenumber，Nfs）39識(shí)別發(fā)表偏倚漏斗圖分析（funnelplots）：相對(duì)于樣本量的效應(yīng)值，是以研究的效應(yīng)估計(jì)值作為橫坐標(biāo)，樣本量作為縱坐標(biāo)畫出的散點(diǎn)圖根據(jù)圖形的不對(duì)稱程度判斷Meta分析中偏倚有無。如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構(gòu)成一個(gè)對(duì)稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對(duì)稱，表明偏倚可能存在。針灸治療中風(fēng)的49個(gè)試驗(yàn)的漏斗圖分析

（TangTL,1999）如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構(gòu)成一個(gè)對(duì)稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對(duì)稱，表明偏倚可能存在(見右圖)樣本量小的研究結(jié)果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi)樣本量大的研究結(jié)果集中在圖形上部一個(gè)較窄的范圍內(nèi)41Ourmeta-analysis’funnelplotsappearslightlyasymmetrical.Therefore,inevaluatingourfunnelplots,wecanreportonlythattheremaybepublicationbias,whichisdifficulttoquantify.樣本量大的研究結(jié)果集中在圖形上部一個(gè)較窄的范圍內(nèi)樣本量小的研究結(jié)果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi)！42識(shí)別發(fā)表偏倚失安全數(shù)（fail-safenumber，Nfs）：

Meta分析中計(jì)算需多少陰性研究結(jié)果的報(bào)告才能使結(jié)論逆轉(zhuǎn)。用途：估計(jì)發(fā)表偏倚的程度P為0.05和0.01時(shí)計(jì)算公式如下意義：失安全數(shù)越大,說明Meta分析的結(jié)果越穩(wěn)定,結(jié)論被推翻的可能性越小43好的Meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究先行將所有的RCT進(jìn)行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，計(jì)算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評(píng)估發(fā)表偏倚對(duì)研究結(jié)果的影響發(fā)表偏倚解決方法44Meta分析的結(jié)果

森林圖

森林圖：由多個(gè)原始文獻(xiàn)的效應(yīng)量及其95％CI繪制而成，橫坐標(biāo)為效應(yīng)量尺度，以0或1為中心，縱坐標(biāo)為原始文獻(xiàn)的標(biāo)號(hào)，按一定順序，將各個(gè)研究的結(jié)果依次繪制到圖上。

主要用于描述每個(gè)研究的結(jié)果及其特征，以及展示研究結(jié)果的差異情況。45一條短橫線代表一個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的可信區(qū)間(CI)中線代表OR=1（WMD或SMD=0）最下方的棱型符號(hào)代表所納入試驗(yàn)的綜合結(jié)果

短橫線/棱型符號(hào)與中線接觸或相交示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)不利結(jié)局，短橫線在中線左邊示有效，在右邊示無效，對(duì)有利結(jié)局則相反。森林圖46無效應(yīng)線(OR=1)一條短橫線代表一個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的可信區(qū)間(CI)研究結(jié)果點(diǎn)估計(jì)值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重原始文獻(xiàn)的編號(hào)效應(yīng)量尺度所有納入研究的綜合結(jié)果由于這8篇試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性（p=0.004），因此采用了隨機(jī)效應(yīng)模型分析。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，SMD值=－0.73，95%CI(－1.11,－0.36)，p=0.0001，說明阿斯匹林可以改善T2DM患者的血糖控制。Meta分析結(jié)果1．阿司匹林治療T2DM的療效圖1阿司匹林治療T2DM療效的Meta分析Figure1TheMeta-analysisofaspirintreatmentforT2DM有3篇研究報(bào)道了阿斯匹林治療T2DM并發(fā)心血管病變的療效，由于試驗(yàn)結(jié)果不存在異質(zhì)性（p=0.10），因此采用了固定效應(yīng)模型分析。固定效應(yīng)模型分析顯示，RR值=0.81，95%CI(0.68，0.98)，p=0.03，說明阿斯匹林可以減少T2DM患者心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。2．阿斯匹林治療T2DM并發(fā)心血管病變的療效Meta分析結(jié)果圖2阿司匹林治療T2DM并發(fā)心血管病變療效的Meta分析Figure2TheMeta-analysisofaspirintreatmentforcardiovascularcomplicationofT2DM3．阿斯匹林治療T2DM并發(fā)視網(wǎng)膜病變的療效有4篇文章報(bào)道了阿斯匹林治療T2DM并發(fā)視網(wǎng)膜病變的療效，由于試驗(yàn)結(jié)果不存在異質(zhì)性（p=0.52），因此采用了固定效應(yīng)模型分析。固定效應(yīng)模型分析顯示，RR值=1.02，95%CI(0.95，1.07)，p=0.54，說明阿斯匹林既沒有改善T2DM患者視網(wǎng)膜病變，也沒有增加T2DM患者的眼底出血。Meta分析結(jié)果圖3阿司匹林治療T2DM并發(fā)視網(wǎng)膜病變療效的Meta分析Figure3TheMeta-analysisofaspirintreatmentfortype2diabeticretinopathyMeta分析的常用軟件ReviewManager(Revman)軟件STATA軟件CMAReviewManager(Revman)軟件該軟件是Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)化專用軟件包含了Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的各項(xiàng)功能，也包括該組織推薦的各種meta分析功能，具有操作簡(jiǎn)單、結(jié)果直觀的特點(diǎn)。常用版本是4.2，目前最新版本是5.0。該軟件是免費(fèi)軟件，可以在Cochrane協(xié)作網(wǎng)的網(wǎng)站直接下載下載地址:http:///software/revman.htmSTATA軟件該軟件可完成二分類變量和連續(xù)性變量meta分析，也可以進(jìn)行meta回歸分析，還可以繪制meta分析的相關(guān)圖型，如森林圖（Forest）漏斗圖Stata的meta分析功能比較全面、強(qiáng)大。項(xiàng)目CMAStataRevman安裝終端客戶需要在線下載分析包終端客戶版本正版、試用版Version2.0正版、破解版免費(fèi)界面菜單式操作菜單式操作復(fù)雜菜單

手寫程序

主要功能meta分析之?dāng)?shù)據(jù)處理統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)錄入手工錄入、導(dǎo)入Stata，RevMan，Excel和SPSS等手工錄入、導(dǎo)入excel、sas、spss手工錄入為主發(fā)表偏倚Funnelplots；DuvalandTweedie’strimandfill；BeggandMazumdarrankcorrelation；Egger’sregressionintercept；Fail-safeNEggerBeggPetersHarbord