社區(qū)慢性乙型肝炎防治指南解讀

社區(qū)慢性乙型肝炎防治指南解讀第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一乙型病毒性肝炎診斷與治療進展

趙光斌主任醫(yī)師四川省醫(yī)學科院·四川省人民醫(yī)院第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一討論的內(nèi)容乙肝的概述乙肝的臨床診斷乙肝的治療預防乙肝母嬰傳播第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一病原學

乙型肝炎病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒，入侵肝細胞，在肝細胞內(nèi)形成共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），cccDNA半衰期較長，很難從體內(nèi)徹底清除。

HBV己發(fā)現(xiàn)有19個基因，在我國以C型和B型為主。第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一乙型肝炎流行病學

HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度有很大差異慢性HBV攜帶者:9300萬(中國)

慢性乙肝患者:2000萬(中國)10~20%發(fā)展肝硬化

1~5%發(fā)展肝癌全球每年死于HBV感染相關(guān)疾病約100萬人中國：約30萬人/每年。第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一傳播途徑HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血、母嬰及性接觸傳播。血液傳播：輸血、血液制品、侵入性診療操作、不安全注射、其他如修腳、文身、扎耳孔、牙刷、剃須刀及醫(yī)務人員工作中意外暴露；母嬰傳播：圍產(chǎn)期感染、宮內(nèi)感染、哺乳傳播。隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白的應用，母嬰傳播己大為減少。性接觸傳播：無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一自然史

HBV感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素，在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25~30%將發(fā)展成慢性感染；而5歲以后感染者僅有5~10%發(fā)展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史可劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低復制期和再活動期。第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一HBV感染四期的特點免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBVDNA＞2×106IU/ml，血清ALT水平正常，肝組織學無明顯損害。免疫清除期：HBVDNA＞2000IU/ml，ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織中度或嚴重炎癥壞死，肝纖維化進展快。非活動或低復制期：HBeAg陰性、抗—HBe陽性、HBVDNA低于最低檢測限、ALT正常，肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥。再活動期：HBeAg陰性、抗—HBe陽性、HBVDNA復制、ALT持續(xù)或反復異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎。第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一慢性HBV感染與肝硬化發(fā)生的關(guān)系感染狀態(tài)：免疫耐受期、非活動或低復制期發(fā)生肝硬化少，免疫清除期、再活動期肝硬化發(fā)生率高。病毒載量：肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)。ALT、HBeAg：HBeAg陽性，ALT升高肝硬化發(fā)生率高。嗜酒、合并HCV、HDV、HIV感染都增加肝硬化的發(fā)生。第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一慢性HBV感染與HCC發(fā)生的關(guān)系非肝硬化患者較少發(fā)生HCC，肝硬化患者中HCC的年發(fā)生率為3~6%；HBV病毒載量與HCC呈正相關(guān)；年齡大、男性、HBeAg陽性、ALT水平高都是肝癌高發(fā)的危險因素。第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一乙肝疫苗預防

接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。乙肝疫苗接種對象是新生兒、嬰幼兒、15歲以下未免疫人群和高危人群。乙肝疫苗全程應接種三針，按照0、1、6個月程序。接種的部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一新生兒乙型肝炎疫苗預防

新生兒要求在出生后24小時內(nèi)接種，越早越好。對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后12小時注射100單位HBIG，同時在不同的部位接種乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙肝疫苗?？娠@著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12小時內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接收HBsAg陽性母親的哺乳。第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一成人乙肝疫苗接種

成年接種乙肝疫苗20μg；免疫功能低下或無應答者應增加疫苗的劑量(60μg)和針次。對完成3針免疫程序無應答者可再接種3針，如仍無應答可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙肝疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一臨床診斷

既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。慢性HBV感染分為：慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化攜帶者隱匿性慢性乙型肝炎第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一慢性乙型肝炎1.HBeAg陽性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、HBeAg陽性，抗-HBe陰性，HBVDNA陽性，ALT升高，肝組織學有炎癥改變。2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA陽性，ALT升高，肝組織學有炎癥改變。根據(jù)病情可進一步分為輕度、中度和重度。第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一乙型肝炎肝硬化代償期肝硬化：有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張）證據(jù)，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。失代償期肝硬化：患者有食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。上述兩種肝硬化可再分為活動期或靜止期。第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一HBV攜帶者慢性HBV攜帶者：HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示ALT和AST在正常范圍，肝組織學檢查無明顯異常。慢性HBV攜帶者暫不需抗病毒治療，但應3―6個月進行肝功、病毒學、AFP和影像學檢查非活動性HBsAg攜帶者：HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA低于最低檢測線，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示Knode肝炎活動指數(shù)（HAI）＜4或病變輕微。非活動性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應每6個月進行1次肝功、病毒學、AFP及肝臟超聲顯像檢查。第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一隱匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg陰性，但血清和或肝組織中HBVDNA陽性，并有臨床癥狀和體征。除HBVDNA陽性外，患者可有血清抗-HBe和（或）抗-HBc陽性,但約20%隱匿性慢性乙肝患者的血清標志物均為陰性，診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一CHB的分型發(fā)展及其演變病理學時代早期（80年代以前）：慢遷肝（CPH）及慢活肝（CAH）;病理學時代后期（80~90年代末）：慢性肝炎輕度、中度及重度;病原學時代（90年代末~現(xiàn)在）：HBeAg陽性與HBeAg陰性慢性肝炎；總體趨勢：從病理學分型發(fā)展到病原學分型；原因和意義：病因?qū)W治療日益重要。第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一當前HBV相關(guān)肝衰竭的分型發(fā)展及其演變ALF/SALF病例明顯減少（因抗病毒治療有效阻斷了CHB的重癥化過程）ACLF/CLF病例相對增多（現(xiàn)有的慢性肝病患者常因各種誘因發(fā)生急、慢性肝失代償）HBV相關(guān)肝衰竭患者年齡上移（因年輕CHB患者減少且少有重癥化過程）落后地區(qū)HBV相關(guān)肝衰竭發(fā)病率明顯高于發(fā)達地區(qū)（因抗病毒治療應用不多）第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一

我國HBV相關(guān)肝衰竭患者分型構(gòu)成比例肝衰竭分型例數(shù)構(gòu)成比（%）急性肝衰竭（ALF）11610.88慢加急性肝衰竭（ACLF）65461.35慢性肝衰竭（CLF）29627.77LiuC,WangYM,etal.WorldJGastroenterol.2011,17(25):3054-3059.2003年2月～2009年12月N=1066ACLF及CLF在恢復后常呈肝硬化失代償狀態(tài)第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一

我國肝衰竭主要臨床類型的變遷過去現(xiàn)在主要起病形式急或亞急性慢加急性或慢性常見病程短（1～4周）長（1～6月）肝硬化基礎少見多見肝性腦病A型多見C型多見ACLF及CLF在恢復后常呈肝硬化失代償狀態(tài)LiuC,WangYM,etal.WorldJGastroenterol.2011,17(25):3054-3059.第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一生物化學檢查血清ALT和AST反映肝細胞損傷；血清膽紅素與肝細胞壞死程度有關(guān)；血清白蛋白、凝血酶原時間反映肝臟合成功能；甲胎蛋白明顯升高主要見于肝細胞肝癌，但也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，所以注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT、AST水平關(guān)系。第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一HBV血清學標志物

HBV血清學標志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。

HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗；

HBeAg陽性表示HBV活動性復制，抗-HBe陽性表示HBV無明顯活動性復制，傳染性弱；抗-HBc-IgM陽性提示HBV復制，多見于乙型肝炎急性期，但亦可見于慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗-HBcIgG陽性提示感染過HBV，無論病毒是否清除，此抗體多為陽性。第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一慢性乙型肝炎治療總體目標最大限度地長期抑制HBV的敏殖；減輕肝細胞炎癥性壞死和肝纖維化；延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生改善生活質(zhì)量和延長存活時間。第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一慢乙肝的主要治療措施

抗病毒治療抗炎、抗氧化保肝治療抗纖維化治療免疫調(diào)節(jié)治療抗病毒治療是關(guān)健，只要有適應癥，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一CHB治療策略的演變（1）對癥治療策略：抗炎保肝（九十年代以前）

有效原因：炎癥發(fā)作通常為數(shù)周～數(shù)月的自然過程單藥治療策略：LAM與IFN-α類（九十年代～2005年）

依據(jù)：拉米夫定耐藥后改用其他藥治療有效；單藥優(yōu)化策略（2005年～現(xiàn)在）

NUCs單藥耐藥后序貫：指南已經(jīng)否定

NUCs單藥耐藥后加藥：指南推薦。第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一CHB治療策略的演變（2）初始聯(lián)合策略（2009年～現(xiàn)在）

-NUCs+IFN-α類：仍處于探索階段

-核苷類+核苷酸類：大多主張限定特殊人群（如可疑耐藥史）廣義優(yōu)化（“大優(yōu)化”）策略（2011年～現(xiàn)在）

-將單藥優(yōu)化與初始聯(lián)合均納入廣義優(yōu)化策略范疇第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一乙肝抗病毒治療適應癥1.HBeAg+CHBHBVDNA≥105拷貝/ml(204IU/ml),HBeAg-CHBHBVDNA≥104拷貝/ml(203IU/ml)；2.ALT≥2×UIN,如用干攏素治療，ALT應≤10×UIN，血清總膽紅素＜2×ULN；3.ALT＜2×ULN，但肝組織學顯示炎癥活動度KnodeHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一慢乙肝抗病毒治療適應癥4.對持續(xù)HBVDNA陽性，達不到上述治療標準，但有以下情形之一者，亦應考慮抗病毒治療：（1）對ALT大于ULN且年齡＞40歲者，也應考慮抗病毒治療。（2）對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（＞40歲），應密切隨訪，最好進行肝活動檢查：肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應積極給予抗病毒治療。（3）動態(tài)觀察病情發(fā)現(xiàn)脾臟增大者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療。第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一乙肝肝硬化抗病毒治療適應癥代償期乙型肝炎肝硬化（1）HBeAg陽性，HBVDNA≥104拷貝/ml；（2）HBeAg陰性，HBVDNA≥103拷貝/ml；（3）ALT正常或升高。失代償乙型肝炎肝硬化（1）不論ALT或AST是否升高；（2）只要能檢出HBVDNA；建議在知情同意的基礎上及時應用核甘（酸）類似物抗病毒治療。第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一抗HBV的主要藥物普通干攏素

IFNα2aIFNα2bIFNα1bPEG-IFN

PEG-IFNα2a

PEG-IFNα2b

應避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應用，因為可導致外周神經(jīng)肌肉病癥。

核甘（酸）類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替米夫定替諾福韋酯第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一抗病毒藥物HBeAg（+）CHB患者

IFNα、PEG-IFNα2a、PEG-IFNα2bLAM、ADV、ETV、LdT、TDF。HBeAg（-）CHB患者最好選用干擾素或耐藥發(fā)生率低的核甘（酸）類似物治療。肝硬化患者最好選用耐藥率發(fā)生低的核甘(酸)類似物治療。

第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一藥物劑量與療程干擾素普通干擾素3~5MU：每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月；如有應答，療程可延長至1年或更長。

PEG-IFNα2a：180μg，每周1次,皮下注射,

療程一年核甘酸類藥物拉米夫定100mg、阿德福韋酯10mg、替米夫定600mg、恩替卡韋0.5mg。療程：HBeAg(+)CHB患者至少2年;HBeAg(-)CBB患者至少2.5年，甚至更長，失代償期肝硬化可能終生服藥。第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一乙肝聯(lián)合抗病毒治療

目前對乙肝抗病毒治療主張聯(lián)合治療，避免單藥秩貫治療優(yōu)化聯(lián)合初始聯(lián)合聯(lián)合方法：干擾素+拉米夫定或阿德福韋酯拉米夫定、替米夫定、恩替卡韋+阿德福韋酯第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一優(yōu)化治療與聯(lián)合治療的關(guān)系二者并不矛盾優(yōu)化治療是綱，聯(lián)合治療是目，綱舉目張多數(shù)CHB治療應選用單藥優(yōu)化治療原則少數(shù)CHB治療宜選用聯(lián)合優(yōu)化治療原則單藥優(yōu)化治療應為主流治療策略聯(lián)合優(yōu)化治療則為主要補充治療策略第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一抗HBV治療監(jiān)測生物化學指標：ALT、AST、膽紅素、白蛋白、腎功、CK；病毒學標志物：：HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能、AFP、免疫球蛋白及自抗體；肝臟、脾臟、門靜脈；第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一干擾素的不良反應流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛；一過性外周血細胞減少：白細胞（中性粒細胞）和血小板減少；精神異常：抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀自身免疫性疾?。杭谞钕偌膊?、糖尿病、銀屑病、白斑及類風濕關(guān)節(jié)炎；其他少見的不良反應：腎臟損害、心律失常、心肌病、缺血性心臟病第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一干擾素治療的禁忌證

妊娠、精神病史、嚴重的抑郁癥，癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒者、自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、心臟病、甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、白細胞及血小板減少。第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一核甘(酸)類藥物治療副作用

核甘(酸)類藥物總體安全性和耐受性良好,但少數(shù)病人可見嚴重不良反應：腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解和乳酸中毒等，所以在療中要監(jiān)測血清肌酐、CK、和乳酸脫氫酶第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一核甘(酸)類似物治療乙肝停藥標準HBeAg+CHB:

在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過至少兩次復查,每次間隔6個月)仍保持不變；總療程至少己達2年者,可考慮停藥,但延長療程可減少復發(fā)。HBeAg-CHB：在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少再鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復查，每次間隔6個月）仍保持不變；且總療程至少達到2年半者，可考慮停藥；由于停藥后復發(fā)率較高，可以延長療程。第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一

監(jiān)測（化學、血清學標志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進行評價，如達到完全應答進入鞏固階段中國慢乙肝防治指南對核苷類似物長期治療療程的建議完全應答者最短療程：HBeAg陽性CHB者24月；HBeAg陰性CHB者30月3912151821242730（月）6基本療程1年鞏固階段HBeAg陽性慢乙肝HBeAg陰性慢乙肝HBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

評價療效（獲得完全應答）中國乙肝防治指南2005版。第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一母嬰傳播途徑宮內(nèi)感染產(chǎn)時感染產(chǎn)后感染第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一HBV傳播:何時發(fā)生?宮內(nèi)感染少見(<10%);與高HBVDNA水平相關(guān)[1]

在羊膜腔穿刺術(shù)時罕見;沒有2例的系列感染報道[2,3]

出生時!HBeAg陽性母親:85%HBeAg陰性母親:31%[4]1.WangZ,etal.JMedVirol.2003;71:360-366.2.AlexanderJM,etal.InfectDisObstetGynecol.1999;7:283-286.3.TowersCV,etal.AmJObstetGynecol.2001;184:1514-1518.4.BeasleyRP,etal.AmJEpidemiol.1977;105:94-98.第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一HBVDNA水平與母嬰傳播如果將血清HBVDNA水平降低到≤6log10，母嬰傳播率將下降大約30%ChineseJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一HBeAg陽性患者妊娠時母嬰傳播率高IL0EJEUH，楊懐壹，陳建仁.慢性乙型肝炎病毒感染的疾病進展：病毒持續(xù)復制的作用[J].肝臟，2006,11（6）:410-412.15%~20%80%~85%研究顯示，妊娠期在無任何干預措施的情況下，HBeAg陽性的孕婦其HBV母嬰傳播率為80.0%～85.0%第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一妊娠HBV攜帶者如何處理?不干預

-迄今母嬰傳播所致HBV感染居高不下的原因妊娠后期用HBIg-循證醫(yī)學證據(jù)不足（有效性和安全性）

-無任何指南/共識支持使用妊娠B級NAs-計有：LdT、TDF、LAM（FDA未納入）

-妊娠早、中期炎癥活化—抗炎及阻斷母嬰傳播

-妊娠后期肝功能正?！钄嗄笅雮鞑サ?7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一計劃懷孕的慢性HBV感染患者管理流程低HBVDNA沒有顯著的纖維化基線評估:HBsAg,HBeAg,anti-HBe,HBVDNA水平,評估肝病的嚴重性,評價HIV和HCV合并感染計劃懷孕的CHB患者肝硬化高HBVDNA或顯著纖維化（非肝硬化）計劃懷孕：妊娠期不用抗病毒治療妊娠期內(nèi)進行監(jiān)測如果持久應答孕前治療計劃懷孕：妊娠期繼續(xù)抗病毒治療妊娠期內(nèi)進行監(jiān)控如果持久應答孕前治療妊娠期的后三個月:HBVDNA>7logcopies/mL妊娠期后三個月使用安全性為B級的藥物SwatiSinha.HepatologyResearch2010;40:31–48.第48頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一妊娠后期HBV攜帶者用LAM還是LdT?LAM-有循證醫(yī)學證據(jù)