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抗生素類藥物的分析演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二(優(yōu)選)抗生素類藥物的分析現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二性質(zhì)復(fù)雜:化學(xué)純度低——三多:同系物多異構(gòu)體多降解物多活性組份易變異穩(wěn)定性差現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二1、抗生素類藥物一般檢查項(xiàng)目:①鑒別試驗(yàn):用化學(xué)法、物理化學(xué)法以及生物學(xué)法來(lái)確認(rèn)是哪種抗生素②毒性試驗(yàn):控制藥品中的毒性物質(zhì)③無(wú)菌試驗(yàn):檢查藥品中有無(wú)雜菌污染④熱源試驗(yàn):控制藥品中的致熱物質(zhì)⑤水分測(cè)定:控制水分含量⑥溶液澄明度檢查:檢查不溶性物質(zhì)⑦

溶液pH試驗(yàn):測(cè)定pH⑧降壓試驗(yàn):檢查有降壓作用的雜質(zhì)⑨

效價(jià)測(cè)定:有效成分測(cè)定現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二

2、效價(jià)測(cè)定抗生素活性表示方法:效價(jià)。效價(jià):每毫升或每毫克含有某種抗生素的有效成分的多少??股氐男r(jià)測(cè)定方法有:生物學(xué)法物理化學(xué)法目前各國(guó)藥典仍以生物學(xué)測(cè)定法為主。青霉素鈉:1670單位/毫克慶大霉素:590單位/毫克現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二(1)

生物學(xué)測(cè)定法以抗生素抑制細(xì)菌生長(zhǎng)能力或殺菌能力作為衡量效價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。優(yōu)點(diǎn):①原理恰好與臨床要求一致,更能夠確定抗生素效價(jià)。②靈敏度高,需要樣品量較小③

既適用較純精制品,也適用于純度較差的產(chǎn)品④

已知或新發(fā)現(xiàn)抗生素都能應(yīng)用⑤同一類型的抗生素,不需要分離,可一次測(cè)定它們的總效價(jià)。缺點(diǎn):①

操作步驟多,測(cè)定時(shí)間較長(zhǎng)②

誤差較大現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二(2)

物理化學(xué)測(cè)定法根據(jù)抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)利用其特有的化學(xué)或物理化學(xué)性質(zhì)及反應(yīng)進(jìn)行。優(yōu)點(diǎn):①

操作簡(jiǎn)單、省時(shí)、方法準(zhǔn)確②

具有較高的專屬性缺點(diǎn):對(duì)于結(jié)構(gòu)相似的抗生素,測(cè)定結(jié)果往往只能代表總的含量,并不一定能代表某一抗生素的生物效價(jià),只有當(dāng)用物理化學(xué)法測(cè)定結(jié)果與用生物學(xué)法測(cè)定效價(jià)相一致時(shí),才能用于效價(jià)測(cè)定。現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二3、本章內(nèi)容*-內(nèi)酰胺類:青霉素類頭孢菌素類*氨基糖苷類: 鏈霉素慶大霉素*四環(huán)素類現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1、化學(xué)結(jié)構(gòu)①

青霉素類結(jié)構(gòu)母核:由-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻唑環(huán)組成的雙雜環(huán)。6-氨基青霉烷酸(6-APA)母核無(wú)UV吸收不穩(wěn)定***酸性第二節(jié)-內(nèi)酰胺類抗生素的分析現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二(青霉素G、芐青霉素)現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二氨芐西林

(氨芐青霉素)現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二阿莫西林

(羥氨芐青霉素)現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二②

頭孢菌素類結(jié)構(gòu)母核:-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫噻嗪環(huán)組成的雙雜環(huán)。不穩(wěn)定酸性**7-氨基頭孢菌烷酸(7-ACA)母核有UV吸收現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二頭孢氨芐現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二頭孢拉定現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二頭孢羥氨芐現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二2、性質(zhì)青霉素類和頭孢菌素類結(jié)構(gòu)共同特點(diǎn):具有-內(nèi)酰胺環(huán)。①

酸性*有羧基,具有酸性*pKa值在2.5-2.8之間*與堿成鹽如:青霉素G鈉、青霉素G鉀等現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二②

旋光性有手性碳原子,具有旋光性3個(gè)手性碳原子(C3、C5、C6)2個(gè)手性碳原子(C6、C7)現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二③

紫外吸收*青霉素類母核沒(méi)有共軛系統(tǒng),沒(méi)有紫外吸收*但青霉素類藥物在弱酸性下水解,可以產(chǎn)生具有共軛雙鍵的青霉烯酸,在紫外光區(qū)有吸收。*側(cè)鏈中有苯環(huán)等取代基的藥物,在紫外光區(qū)也有吸收。像芐青霉素。*頭孢菌素類分子中有共軛體系(O=C-N-C=C),在260nm處有最大吸收?,F(xiàn)在是19頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二④-內(nèi)酰胺環(huán)的不穩(wěn)定性干燥、純凈青霉素類抗生素穩(wěn)定,其水溶液很不穩(wěn)定,不穩(wěn)定的部分是-內(nèi)酰胺環(huán)。-內(nèi)酰胺環(huán)在酸、堿、青霉素酶、某些金屬離子的作用下,可使-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)或發(fā)生分子重排,而失去抗菌作用?,F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二二、鑒別試驗(yàn)1、羥肟酸鐵反應(yīng)(β-內(nèi)酰胺類)現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二2、茚三酮反應(yīng)△現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二3、雙縮脲反應(yīng)(β-內(nèi)酰胺類)似肽鍵(開(kāi)環(huán)分解)現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二4、與變色酸-硫酸反應(yīng)(活潑“-CH2-”)青霉素阿莫西林氨芐西林現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二5、與重氮苯磺酸反應(yīng)(酚羥基)(偶合)舉例:頭孢哌酮現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二6、UV法頭孢氨芐λmax=262nm青霉素V鈉A280nm/A264nm=1.30~1.50Cu2+現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二7、IR法(chp2010版)

該類抗生素共有的特征峰:-內(nèi)酰胺環(huán)羰基(1750~1800cm-1

);仲酰胺的氨基、羰基(3300cm-1,1525cm-1,1680cm-1);羧酸離子(1600cm-1、1410cm-1);取代苯(760~850cm-1)現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二8、色譜法(1)TLC法(2)HPLC法(chp2010版)現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二1、碘量法①原理:青霉素或頭孢菌素分子不消耗碘,其在堿性條件下水解生成的降解產(chǎn)物—青霉噻唑酸可與碘作用,根據(jù)消耗的碘量可以計(jì)算青霉素的含量。

三、含量測(cè)定現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二②方法:以“青霉素鈉”為例(1)主試驗(yàn):現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二(2)空白試驗(yàn):空白試驗(yàn):做法與一般空白不同(加樣品,不加堿水解,其他操作同樣品)*目的:消除樣品中預(yù)先存在的降解產(chǎn)物(青霉噻唑酸)及其他耗碘雜質(zhì)的影響現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二2、HPLC法(chp2010)特點(diǎn):快速、高效、靈敏專屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好一法多用(鑒別、檢查、含測(cè))現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二頭孢呋辛酯例現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二第三節(jié)氨基糖苷類抗生素的分析一、化學(xué)結(jié)構(gòu)及性質(zhì)(一)鏈霉素1、結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二鏈霉素現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二2、性質(zhì):(1)三個(gè)堿性中心:2個(gè)強(qiáng)堿性胍基(PKa=11.5)

1個(gè)甲胺基(PKa=7.7)可與礦酸或有機(jī)酸成鹽(硫酸鹽)(2)鏈霉素在酸性或堿性條件下可變?yōu)殒溍闺液玩溍闺p糖胺現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二(二)慶大霉素1、結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二2、性質(zhì):(1)五個(gè)堿性中心可與礦酸或有機(jī)酸成鹽(2)無(wú)UV吸收,(因?yàn)闊o(wú)共軛系統(tǒng))現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二二、鑒別試驗(yàn)(一)共同反應(yīng)1、茚三酮反應(yīng)氨基糖苷結(jié)構(gòu),具羥基胺類和α-氨基酸的性質(zhì),可與茚三酮縮合成藍(lán)紫色縮合物。△現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二2、N-甲基葡萄糖胺反應(yīng)(Elson-Morgan反應(yīng))水解產(chǎn)物N-甲基葡萄糖胺特有反應(yīng)?,F(xiàn)在是43頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二3、Molisch試驗(yàn)該類藥物酸水解后,在鹽酸(硫酸)作用下脫水成糠醛或羥甲基糠醛,遇α-萘酚或蒽酮顯色?,F(xiàn)在是44頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二4、SO42-反應(yīng)H+5、TLC法6、IR法7、UV法8、HPLC法現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二(二)鏈霉素的特征反應(yīng)1、麥芽酚反應(yīng):鏈霉素在堿性溶液中,鏈酶糖經(jīng)分子重排,消除N—甲基葡萄糖胺及鏈酶胍,生成麥牙酚,麥牙酚可與鐵離子在微酸性溶液中形成紫紅色配位化合物?,F(xiàn)在是46頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二2、坂口反應(yīng)(鏈霉胍特有反應(yīng))現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二1.微生物檢定法:本法系利用抗生素在瓊脂培養(yǎng)基內(nèi)的擴(kuò)散作用量反應(yīng)平行線原理的設(shè)計(jì),比較標(biāo)準(zhǔn)品與供試品兩者對(duì)接種的試驗(yàn)菌產(chǎn)生抑菌圈的大小,以測(cè)定供試品效價(jià)的一種方法。三、含量測(cè)定(鏈霉素、慶大霉素)2.衍生化HPLC法:選用OPA為熒光衍生化試劑。(2005版)3.直接HPLC法:蒸發(fā)光散射檢測(cè)器(2010版)現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二第四節(jié)四環(huán)素類抗生素的分析現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二四環(huán)素(TC)

tetracycline現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二金霉素(CTC)

chlortetracycline現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二一、化學(xué)結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二A環(huán)B環(huán)C環(huán)D環(huán)二甲氨基—N(CH3)2酚羥基酰胺基—CONH2酮基與烯醇共共軛酮基與烯醇基共軛雙鍵系統(tǒng)雙鍵系統(tǒng)現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二二、性質(zhì)1、呈兩性:弱酸性——酚羥基、烯醇型羥基弱堿性——二甲胺基所以遇酸或堿均可成鹽現(xiàn)在是55頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二2、含結(jié)晶水四環(huán)素:6個(gè)結(jié)晶水占19.6%土霉素:2個(gè)結(jié)晶水占7.5%

加熱時(shí)可失去結(jié)晶水,當(dāng)含水量低于19.6%的四環(huán)素和低于7.5%的土霉素,置于空氣中要吸收水分?,F(xiàn)在是56頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二3、溶解度:游離體在水中溶解度很小,溶解度與pH有關(guān)。難溶于水,pH低于4或高于8時(shí),可以得到高濃度的水溶液.現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二4.穩(wěn)定性:對(duì)各種氧化劑都不穩(wěn)定,且堿性水溶液特別易氧化,顏色很快變深形成色素,干燥品較穩(wěn)定,但貯存時(shí)遇光可使顏色變深(因空氣氧化)?,F(xiàn)在是58頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二三.化學(xué)反應(yīng):1.差向異構(gòu)化反應(yīng):(差向四環(huán)素)弱酸性(pH2.0-6.0)溶液中,A環(huán)上手性C4構(gòu)型的改變,發(fā)生差向異構(gòu)化,形成差向四環(huán)素。差向化速度的影響因素:pH<2或pH>9時(shí),差向化速度很小。高價(jià)的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸根存在或陰離子濃度增加,差向化速度增大?,F(xiàn)在是59頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二2.酸性下降解反應(yīng):(脫水四環(huán)素類)在酸性(pH<2)時(shí),C環(huán)上C6上羥基易脫落與C5a上的氫生成水,在C6-C5a間形成雙鍵。經(jīng)重排使C環(huán)芳構(gòu)化,生成脫水四環(huán)素類。四環(huán)素、土霉素和金霉素可發(fā)生脫水;強(qiáng)力霉素不發(fā)生(C6無(wú)OH)?,F(xiàn)在是61頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二3.堿性下降解反應(yīng):(異四環(huán)素類)在堿性下,C環(huán)打開(kāi),生成無(wú)活性的具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異四環(huán)素;若強(qiáng)堿性下加熱,可定量地轉(zhuǎn)化為異四環(huán)素,后者具有強(qiáng)烈熒光,可熒光法測(cè)定。強(qiáng)力霉素不發(fā)生反應(yīng),因C6無(wú)OH。現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二4.與金屬離子絡(luò)合:能與許多金屬離子(鋯Zr4+,鈾U6+,鋅Zn2+,銅Cu2+,鋁Al3+,鎂Mg2+,鈰Ce4+,鈷Co2+)形成有色絡(luò)合物?,F(xiàn)在是64頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二四.鑒別試驗(yàn)1.

與濃硫酸反應(yīng):現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二2.FeCl3反應(yīng):現(xiàn)在是66頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二3.熒光反應(yīng):四環(huán)素類在紫外燈下產(chǎn)生熒光,其降解產(chǎn)物也具有熒光,可供鑒別?,F(xiàn)在是67頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二4、HPLC法5、TLC法6、IR法7、UV法現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二五.雜質(zhì)檢查:(一)有關(guān)物質(zhì)降解產(chǎn)物及異構(gòu)雜質(zhì),會(huì)造成藥品質(zhì)量下降??梢饜盒摹I吐、糖尿、蛋白尿及酸中毒,稱為Fanconi癥侯群?,F(xiàn)在是69頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二引起毒性反應(yīng)的主要物質(zhì)為差向異構(gòu)體、脫水物、差向脫水物質(zhì),統(tǒng)稱為有關(guān)物質(zhì)。ChP2010采用HPLC法檢查。脫水物和差向脫水物含量越高,其吸收度越大,因此,ChP還規(guī)定雜質(zhì)的吸收度的限量。

4-差向四環(huán)素(ETC)脫水四環(huán)素(ATC)差向脫水四環(huán)素(EATC)鹽酸金霉素(CTC)

現(xiàn)在是70頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二(二)雜質(zhì)吸收度鹽酸四環(huán)素λmax=268nmλmax=355nm現(xiàn)在是71頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是72頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二系統(tǒng)適用性試驗(yàn)1.防護(hù)柱2.預(yù)試溶液

4-差向脫水四環(huán)素四環(huán)素3.RSD≤2.0%六、含量測(cè)定-----HPLC法(外標(biāo)法)現(xiàn)在是73頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二第五節(jié)抗生素藥物中高分子雜質(zhì)的檢查1、為何要進(jìn)行抗生素中高分子雜質(zhì)的檢查?

抗生素是臨床用量最大和較易發(fā)生不良反應(yīng)的藥物。其中最常見(jiàn)的一類不良反應(yīng)就是過(guò)敏反應(yīng)。多年來(lái)的研究已證明,在β-內(nèi)酰胺類抗生素所致的速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)中,藥物分子本身只是半抗原,藥物中存在的高分子雜質(zhì)才是引發(fā)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的真正過(guò)敏原,因此嚴(yán)格控制抗生素中高分子雜質(zhì)的含量有著重要的意義?,F(xiàn)在是74頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二2、高分子聚合物的分類

抗生素中的高分子雜質(zhì)系指藥品中分子量大于藥物本身的雜質(zhì)總稱,其分子量一般在1000~5000Da,個(gè)別可達(dá)10000Da左右。β-內(nèi)酰胺類抗生素中的高分子雜質(zhì)按其來(lái)源通常被分為兩類:外源性雜質(zhì)和內(nèi)源性雜質(zhì)。

外源性雜質(zhì)包括蛋白、多肽、多糖等類雜質(zhì)或抗生素和蛋白、多肽、多糖等的結(jié)合物,來(lái)源于發(fā)酵工藝,如青霉素中的青霉噻唑多肽等。

內(nèi)源性雜質(zhì)是指抗菌藥物的自身聚合產(chǎn)物,聚合物既可來(lái)自生產(chǎn)過(guò)程,又可在儲(chǔ)存中形成,甚至在用藥時(shí)也可產(chǎn)生。對(duì)于現(xiàn)在的生產(chǎn)工藝,外源性的高分子雜質(zhì)已經(jīng)較少產(chǎn)生,對(duì)內(nèi)源性聚合物的控制是當(dāng)前抗生素高分子雜質(zhì)質(zhì)量控制的重點(diǎn)。

現(xiàn)在是75頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二3.高分子雜質(zhì)的控制方法

凝膠色譜法(分子排阻色譜法)是根據(jù)分子大小進(jìn)行分離的一種液相色譜技術(shù)。藥物分子進(jìn)入凝膠孔徑內(nèi)部,保留時(shí)間較長(zhǎng)。而高分子雜質(zhì)則被排阻在外,在色譜過(guò)程中不被保留,最早被洗脫出來(lái),保留時(shí)間較短。

根據(jù)β-內(nèi)酰胺類抗生素和其高分子雜質(zhì)的分子量,選用SephadexG-10

作為β-內(nèi)酰胺類抗生素高分子雜質(zhì)分離色譜系統(tǒng)的凝膠介質(zhì)。SephadexG-10排阻分子量在1000道爾頓左右。根據(jù)β-內(nèi)酰胺類抗生素在不同離子強(qiáng)度的介質(zhì)中具有不同表現(xiàn)狀態(tài)的性質(zhì),建立了凝膠色譜自身對(duì)照外標(biāo)法定量測(cè)定β-內(nèi)酰胺類抗生素中的聚合物。此方法已經(jīng)載入《中國(guó)藥典》2000-2010年版,用于國(guó)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺類抗生素的質(zhì)量控制?,F(xiàn)在是76頁(yè)\一共有83頁(yè)\編輯于星期二采用兩種流動(dòng)相:流動(dòng)相A--pH=7.0的磷酸鹽緩沖液,流動(dòng)相B--純化水或0.1%十二烷基硫酸鈉;凝膠介質(zhì):SephadexG-10;檢測(cè)波長(zhǎng)254nm;采用流動(dòng)相A

:除部分寡聚物外,β-內(nèi)酰胺類抗生素中的高分子雜質(zhì)在色譜過(guò)程中均不保留;即所有的高分子雜質(zhì)表現(xiàn)為單一的色譜峰,其Kav=0。采用流動(dòng)相B:β-內(nèi)酰胺類抗生素可以形成締合物,導(dǎo)致其表觀分

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