毒理學基本概念

毒理學基本概念第1頁/共46頁2

一、毒物、毒性和毒作用（一）毒物P13

毒物（toxicantsorpoisons）：在一定條件下，一定劑量（較小劑量）的某一物質(zhì)，經(jīng)過一定的途徑進入機體以后，在組織器官內(nèi)發(fā)生化學或物理化學的作用，引起機體機能性或器質(zhì)性（暫時的或永久性）的病理改變，甚至危及生命的化學物質(zhì)。

第一節(jié)關于毒物、毒性與毒作用第2頁/共45頁第2頁/共46頁3

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Parcelsus(1493-1548)

所有物質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物。物質(zhì)本身不是并非毒物，主要是劑量才使一個物質(zhì)變成毒物。第3頁/共45頁第3頁/共46頁4

“劑量決定毒物”第4頁/共45頁第4頁/共46頁5食鹽是不是毒物？食鹽攝入劑量超過1g/kg體重可致中毒（劑量）如一次性服用200-250g，則可導致機體嚴重中毒甚至死亡蛇毒是不是毒物？蛇毒經(jīng)傷口接觸引起中毒，若經(jīng)口飲下則不引起中毒（傳播途徑）亞硝酸鹽是不是毒物？對正常人是有毒的物質(zhì)，但對氰化物中毒者則是有效的解毒劑。第5頁/共45頁第5頁/共46頁6毒物的分類

1、按外源化學物的用途和分布范圍分類：工業(yè)化學品食品中的有毒物質(zhì)環(huán)境污染物日用化學品農(nóng)用化學品醫(yī)用化學品生物毒素軍事毒物放射性物質(zhì)

食品中的毒物來源可分為5類：人為添加：如糖精、著色劑和防腐劑等食品生產(chǎn)原料自身產(chǎn)生或有害微生物產(chǎn)生：如大豆中的蛋白酶抑制劑、棉籽油中的棉酚、黃曲霉毒素、肉毒素等無意加入到食物中的：農(nóng)殘、獸殘、消毒劑殘留等食品加工過程產(chǎn)生的：醬油釀造產(chǎn)生的氯丙醇、油炸食品中產(chǎn)生的丙烯酰胺等食品在人體內(nèi)消化、吸收以及代謝過程中可能產(chǎn)生的有害中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物（如肝臟氧化脂肪酸產(chǎn)生的酮體），稱為內(nèi)源性化學物補第6頁/共45頁第6頁/共46頁72、按化學結構和理化性質(zhì)分類

按化學結構分：

芳香胺鹵代碳氫化合物··

·

按毒物理化性質(zhì)：

氣體液體粉塵第7頁/共45頁第7頁/共46頁83、按毒性級別分類

極毒、劇毒、中等毒、低毒、實際無毒、無毒

4、按分類毒作用性質(zhì)和部位

肝毒物、腎毒物、神經(jīng)毒物

5、按毒物生物學效應致癌物、致畸物和致突變物分級標準見P133表6-11第8頁/共45頁第8頁/共46頁9

毒素：是毒物的一種，由活的生物有機體產(chǎn)生的一類特殊毒物。植物毒素:非蛋白質(zhì)氨基酸、肽類、蛋白質(zhì)、生物堿及甙類等。動物毒素：蛇、蝎、蜂、蟾蜍霉菌毒素細菌毒素：內(nèi)毒素、外毒素

植物毒素多對自身有保護作用，在一定劑量范圍內(nèi)也是天然藥物。有些可作農(nóng)藥，如有殺菌作用的大蒜素及人工合成的類似物乙蒜素(抗菌劑401、402)；具有抗煙草花葉病毒作用的海藻酸鈉等。植物毒素具有很大生物活性，某些植物毒素已成為生物科學研究的工具藥。估計世界上有毒植物約有二千多種，中國有毒植物有943種，外加毒蕈83種。某些植物毒素，如蓖麻毒素、相思子毒素和蒴蓮根毒素，具有劇毒，如烏頭堿對人的致死量為3～5mg，魚藤酮為3.6～20g。第9頁/共45頁第9頁/共46頁10毒物具備以下基本特征：對機體不同水平的有害性，但具備有害性特征的物質(zhì)并不一定格式毒物，如單純性粉塵經(jīng)過毒理學研究之后確定的必須能夠進入機體，與機體發(fā)生有害的相互作用補第10頁/共45頁第10頁/共46頁11（二）毒性(toxicity)P14

是指外源化學物與機體接觸或進入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對能力，包括損害正在發(fā)育的胎兒(致畸胎)、改變遺傳密碼(致突變)或引發(fā)癌癥(致癌)的能力等。

衡量毒物毒性大小的指標是劑量毒性是一種物質(zhì)固有的性質(zhì)，主要取決于物質(zhì)的化學結構。第11頁/共45頁第11頁/共46頁12劑量（dose）：動物機體每公斤體重接觸毒物的量，它是決定外源化學物對機體造成損害作用的最主要因素。表示單位：mg/kg體重、mg/cm2皮膚

影響毒性強弱的因素：劑量接觸途徑接觸期限接觸速率接觸頻率有機溶劑苯的急性中毒表現(xiàn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，而重復接觸則導致再生障礙性貧血好白血病。接觸的間隔時間如短于其生物半減期時，進入機體的量大于排出量易于積累至一個高水平，從而引起中毒。反之，如接觸的間隔時間長于半減期時，就不易引起中毒，但高劑量接觸時除外。補第12頁/共45頁第12頁/共46頁13選擇毒性一種外源化學物只對某一種生物有損害，而對其它種類的生物不具有損害作用，或者只對生物體內(nèi)某一組織器官產(chǎn)生毒性，而對其它組織器官無毒性作用，這種外源化學物對生物體的毒性作用稱為選擇毒性(selectivetoxicity)。易感器官即為靶器官；易感人群即為高危人群人群中化學物的選擇性毒性表現(xiàn)源于個體易感性的不同。補第13頁/共45頁第13頁/共46頁14劑量高危人群一般人群反應率高危險人群和一般人群對環(huán)境有害因素的劑量-反應關系同一污染環(huán)境中，高危險人群比正常人出現(xiàn)健康危害較早而且較嚴重。第14頁/共45頁第14頁/共46頁15

毒性作用（toxiceffect）又稱毒效應，是指外源化學物引起機體發(fā)生生理生化機能異?；蛘呓M織結構病理變化的反應，該反應可在各個系統(tǒng)、器官或組織出現(xiàn)。又可稱為不良效應、損傷作用或損害作用。

（三）毒性作用及分類

有機磷農(nóng)藥對膽堿酯酶有抑制作用苯可抑制造血功能，導致貧血強酸、強堿可引起局部的皮膚灼傷P14毒效應和毒性的區(qū)別:

毒性是化學物固有的生物學內(nèi)在屬性，我們不能改變化學物的毒性毒效應是化學物毒性在某些條件下引起機體有害的生物學改變，是化學物有害作用的外在表現(xiàn)，改變條件就可能影響毒效應。第15頁/共45頁第15頁/共46頁161、按毒作用發(fā)生時間分類：速發(fā)性毒作用(immediatetoxiceffect)：是指機體接觸化學物后，在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒性效應。

遲發(fā)性毒作用(delayedtoxiceffect)：是指機體接觸化學物后，經(jīng)過一定時間間隔才表現(xiàn)出來的毒性效應。如化學致癌物，人類一般要在初次暴露后10-20年才能出現(xiàn)腫瘤。毒性作用的分類P14第16頁/共45頁第16頁/共46頁172、按毒作用部位分類：局部毒性作用(localtoxiceffect)：是指某些外源化學物在機體接觸部位直接造成的損害作用。全身毒性作用(systemictoxiceffect)：是指外源化學物與機體接觸后以一定途徑吸收入體內(nèi)，經(jīng)血液循環(huán)到達體內(nèi)其他組織器官引起的毒性效應。第17頁/共45頁第17頁/共46頁183、按毒作用損傷的恢復情況分類：

可逆作用(reversibleeffect)：是指機體停止接觸外源化學物后，所造成的損害作用可以恢復。如某些有機磷農(nóng)藥對膽堿酯酶活性的早期抑制作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)：是指在停止接觸外源化學物后，所造成的損害作用不能恢復，甚至損害作用進一步發(fā)展加重。如游離二氧化硅引起的肺部致纖維化作用等。第18頁/共45頁第18頁/共46頁194、超敏反應(hypersensitivity)

是機體對外源化學物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應。超敏反應可分為Ⅰ～Ⅳ型，其中Ⅰ型超敏反應也稱之為變態(tài)反應（allergicreaction).如，青霉素引起的過敏性休克。

5、特異體質(zhì)反應(idiosyncraticreaction)：是由于遺傳因素所致的對某些化學物質(zhì)的反應異常(過強或過弱)。

如，體內(nèi)缺乏NADH高鐵血紅蛋白還原酶的人，對亞硝酸鹽及其他能引起高鐵血紅蛋白血癥的外源化學物特別易感。第19頁/共45頁第19頁/共46頁20毒作用的描述量反應(gradedresponse)----效應：指一定量的某一物質(zhì)與機體接觸后所引起的生物學變化，屬于劑量資料，有強度和性質(zhì)的差別，變化的程度可以用劑量單位來表示。效應是對個體而言。質(zhì)反應(quantalresponse)----反應：指一定劑量的某一物質(zhì)與機體接觸后呈現(xiàn)某種效應程度的個體數(shù)在該群體中所占的比率。一般以百分率或比值表示。其觀察結果以“有”或“無”、“異?！被颉罢！钡扔嫈?shù)資料來表示。毒效應譜（spectrumoftoxiceffect）：是指機體接觸外源化學物后，由于化學物的性質(zhì)和劑量不同，對機體引起的毒效應的范圍從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床表現(xiàn)，甚至死亡，這種化學物質(zhì)對機體引起的毒性作用的性質(zhì)和強度的變化稱為毒效應譜。P14第20頁/共45頁第20頁/共46頁

死亡

機體對外源化學物的負荷增加微小的生理和生化改變亞臨床改變臨床中毒外源化學物對機體的毒效應表現(xiàn)

損害作用(毒效應)非損害作用特異指標死亡指標毒作用終點的觀察指標特異指標，如，有機磷農(nóng)藥抑制血液中膽堿酯酶活性，致使神經(jīng)遞質(zhì)乙酸膽堿不能及時水解而堆積于神經(jīng)突觸處，引起瞳孔縮小、肌肉顫動、大汗、肺水腫等中毒表現(xiàn)。致癌致畸致突變化學物進入生物體內(nèi)的作用強度機體的生理適應、抗損傷能力弱強強低第21頁/共45頁第21頁/共46頁22（四）損害作用與非損害作用損害作用(adverseeffect)應具有的特點：機體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴重的影響，壽命亦將縮短機體功能容量或?qū)︻~外應激狀態(tài)的代償能力降低代償能力：當體內(nèi)組織或器官局部發(fā)生病變時，病變部位功能降低，此時健部組織通過自身功能的加強來彌補病變部位的功能不足的能力。機體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)能力下降

內(nèi)穩(wěn)態(tài)：是機體保護內(nèi)在環(huán)境穩(wěn)定不變的一種傾向或能力。

機體對其它某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高

非損害作用的概念與損害作用正好相反P15第22頁/共45頁第22頁/共46頁23（五）毒物的聯(lián)合作用

定義：當兩種或兩種以上的毒物同時或先后作用于機體，二者之間可以相互加強或減弱其毒性作用的現(xiàn)象。毒物聯(lián)合作用的四種形式：相加作用（1+1=2）協(xié)同作用（1+1>2）拮抗作用（1+1<2）獨立作用加強作用P16第23頁/共45頁第23頁/共46頁24二、靶器官(targetorgan)外源化學物被吸收后可隨血流分布到全身各個組織器官，但其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限于一個或幾個組織器官，這樣的組織或器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。毒作用的強弱，主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場所。

如：腦是甲基汞的靶器官，腎臟是鎘的靶器官如，鉛濃集在骨中，鉛對造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等組織表現(xiàn)毒性；

DDT在脂肪中濃度最高，靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟，效應器官是肌肉組織。P16第24頁/共45頁第24頁/共46頁25效應器官：出現(xiàn)毒性效應的器官靶器官：毒物直接發(fā)揮毒作用的器官效應器官可以是靶器官也可以不是靶器官如，有機磷酸酯農(nóng)藥作用于神經(jīng)系統(tǒng)，會抑制膽堿酯酶活，造成膽堿能神經(jīng)突觸處乙酰膽堿蓄積，結果表現(xiàn)為瞳孔縮小、流涎、肌束顫動等。試分析其靶器官和效應器官是？靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)；效應器官是瞳孔、唾液腺和橫紋肌等馬錢子堿中毒引起抽搐和驚厥，靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，效應器官是肌肉。補第25頁/共45頁第25頁/共46頁26

三、生物學標志生物學標志(biomarker，biologicalmarker)，又稱為生物學標記或生物標志物，是指各種環(huán)境（化學的、物理的和生物的）因子對生物機體作用所引起的機體組織器官、細胞、亞細胞水平的生理、生化、免疫和遺傳等任何可測定觀測值的改變，也包括通過生物學屏障進入體內(nèi)的化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物的可監(jiān)測指標?？煞譃榻佑|生物學標志，效應生物學標志和易感性生物學標志

P17第26頁/共45頁第26頁/共46頁27

接觸（暴露）生物學標志(biomarkerofexposure)是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學物及其代謝物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)的反應產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標，提供關于接觸外源化學物的信息。只能說明機體接觸這些物質(zhì)的情況如，檢測人體的某些生物材料：血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量；吸煙者檢查血清及唾液中N-甲-2-（3-吡啶基）-5-吡咯烷酮等的含量；檢查血清及脂肪組織中的DDT含量，可以準確判斷其機體暴露水平。如，苯并（a）芘可與DNA結合形成加合物，環(huán)氧乙烷可與血紅蛋白形成加合物。這些加合物的形成往往預示著效應的起始，而加合物的數(shù)量則決定了毒效應的強度。第27頁/共45頁第27頁/共46頁28

效應生物學標志(biomarkerofeffect)指在一定的暴露物作用下，機體產(chǎn)生的相應可測出的生理、生化、行為等方面異?；虿±斫M織學方面的改變的指標。如DNA損傷，癌基因活化、酶的活性的改變等；成人血清甲胎蛋白的出現(xiàn)常與肝臟腫瘤有關。第28頁/共45頁第28頁/共46頁29

易感性生物學標志(Momarkerofsusceptibility)，是關于個體對外源化學物的生物易感性的指標，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應能力的指標。這是一類衡量個體差異的標志，可以用來篩檢易感人群，保護高危人群。如，患有著色性干皮癥的病人，由于有多種DNA修復酶的遺傳缺陷，對于紫外線和某些化學誘變劑所致的DNA損傷格外敏感，其細胞易于發(fā)生突變甚至癌變。第29頁/共45頁第29頁/共46頁30第二節(jié)、劑量-反應（效應）關系劑量-量反應（效應）關系表示外源化學物的劑量與個體中發(fā)生的量反應強度之間的關系。如，空氣中CO濃度增加導致紅細胞中碳氧血紅蛋白含量隨之升高劑量-質(zhì)反應（反應）關系表示外源化學物的劑量與某一群體中質(zhì)反應發(fā)生率之間的關系。如，在急性毒性實驗中，隨著苯的濃度增高，各試驗組的小鼠死亡率也相應增高。一、劑量-反應（效應）關系的概念P18第30頁/共45頁第30頁/共46頁31二、劑量-反應曲線

是以表示量反應強度的計量單位或表示質(zhì)反應的百分率或比值為縱坐標，以劑量為橫坐標，繪制散點圖所得到的曲線。表示外源化學物的劑量與在個體或群體中引起某種效應之間的關系。

劑量-反應關系曲線類型：直線型拋物線型s形曲線

第31頁/共45頁第31頁/共46頁32幾種劑量-效應關系和劑量-反應關系050100反應強度%劑量（mg/kg）(a)直線型(b)拋物線型050100死亡率%劑量（mg/kg）第32頁/共45頁第32頁/共46頁33幾種劑量-效應關系和劑量-反應關系050100死亡率%(c)S型曲線非對稱型3反應率%57劑量（mg/kg）劑量（mg/kg）對稱型第33頁/共45頁第33頁/共46頁34質(zhì)量-量反應關系和劑量-質(zhì)反應關系統(tǒng)稱為質(zhì)量反應關系。外源化學物的劑量越大，所致的量反應強度應該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應發(fā)生率應該越高。在毒理學研究中，劑量-反應關系的存在被視為受試物與機體損傷之間存在因果關系的證據(jù)。

第34頁/共45頁第34頁/共46頁35一、致死劑量(lethaldose，LD)是指某種外源化學物能引起機體死亡的劑量。單位是mg/kg體重。絕對致死量(LD100)

指能引起一群機體全部死亡的最低劑量。半數(shù)致死量(LD50)、半數(shù)致死濃度(LC50)指給受試動物一次或者24h內(nèi)多次染毒后引起實驗動物死亡50％時所需要的劑量，也稱致死中量。LD50是評價化學物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學物質(zhì)進行急性毒性分級的基礎標準。第三節(jié)表示毒性的常用指標P21質(zhì)反應指標第35頁/共45頁第35頁/共46頁36最小致死量(MLD或LD01或LDmin)指在一群機體中僅引起個別發(fā)生死亡的最低劑量。低于此劑量即不能使機體出現(xiàn)死亡。最大耐受量(MTD或LD0)指在一群個體中不引起死亡的最高劑量。表示LD50時應注明動物種系和接觸途徑或性別異氰酸甲酯對大鼠的LD50為69mg/kg，對小鼠則為120mg/kg內(nèi)吸磷對大鼠經(jīng)口染毒的LD50為2.5mg/kg，經(jīng)皮染毒時LD50為8.2mg/kg有機磷農(nóng)藥馬拉硫磷和甲基對硫磷對雄性動物毒性大，而對硫磷和苯硫磷對此行動物毒性大第36頁/共45頁第36頁/共46頁37急性毒性劑量-反應關系曲線050100LD50LD100LD0LD5第37頁/共45頁第37頁/共46頁38是指某種外源化學物在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機體接觸后，根據(jù)現(xiàn)有認識水平，用最為靈敏的試驗方法和觀察指標，未能觀察到對機體造成任何損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應的最高劑量，也稱為未觀察到損害作用劑量(NOAEL)。二、最大無作用劑量(MNED，ED0)第38頁/共45頁第38頁/共46頁39閾劑量(thresholddose)也稱最小有作用劑量，是指在一定時間內(nèi)，一種外源化學物按一定方式或途徑與機體接觸，并使某項靈敏的觀察指標開始出現(xiàn)異常變化或使機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。又稱觀察到損害作用的最低劑量（LOAEL）閾劑量包括急性閾劑量和慢性閾劑量。急性閾劑量(Limac)

：一次染毒所得的閾劑量。慢性閾劑量(Limch)

：長期多次重復染毒所得的閾劑量。

三、閾劑量，最小有作用劑量（MED）第39頁/共45頁第39頁/共46頁40

四、毒作用帶(toxiceffectzone)

是表示化學物質(zhì)毒作用特點的參數(shù)，它也是用來綜合評價外來化合物危險性的常用指標，又分為急性毒作用帶和慢性毒作用帶。