第五章藥物制劑的穩(wěn)定性

第五章藥物制劑的穩(wěn)定性第1頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一

本章要求1.掌握制劑穩(wěn)定性化學(xué)動力學(xué)公式及計算2.掌握藥物穩(wěn)定性試驗方法3.掌握影響制劑降解因素及穩(wěn)定化方法4.熟悉穩(wěn)定性重點考察項目5.熟悉經(jīng)典恒溫法第2頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性第四節(jié)藥物及制劑的物理穩(wěn)定性第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法第六節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性本章內(nèi)容第3頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一§5.1概述（1）化學(xué)穩(wěn)定性（2）物理穩(wěn)定性（3）生物學(xué)穩(wěn)定性（4）藥效學(xué)穩(wěn)定性（5）毒理學(xué)穩(wěn)定性第4頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成經(jīng)濟(jì)損失

保證產(chǎn)品質(zhì)量，新藥申請必須呈報有關(guān)穩(wěn)定性資料合理地進(jìn)行劑型設(shè)計，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益第5頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)探討影響藥物制劑穩(wěn)定性因素與提高制劑穩(wěn)定化措施研究制劑穩(wěn)定性試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第6頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)

藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)反應(yīng)級數(shù)多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級處理（一）零級反應(yīng)C=C0–k0t-dC/dt=k01952年應(yīng)用于藥物穩(wěn)定性考察第7頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一1.反應(yīng)級數(shù)

（二）一級反應(yīng)-dC/dt=kClgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k（三）二級反應(yīng)第8頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一化學(xué)動力學(xué)基本概念半衰期(t1/2）、有效期（t0.9）

半衰期是指藥物分解一半時所需時間有效期是指制劑中的藥物分解10％所需時間第9頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一獲得預(yù)期結(jié)果的辦法：精心設(shè)計實驗對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行正確的處理

化學(xué)動力學(xué)參數(shù)（如反應(yīng)級數(shù)n、k

、E、t1/2）的計算，有圖解法和統(tǒng)計學(xué)方法，后一種方法比較準(zhǔn)確、合理。第10頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)

制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性降解反應(yīng)水解氧化其他異構(gòu)化聚合脫羧主要途徑第11頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一一.水解1.酯類藥物的水解鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉p68第12頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一2.酰胺類藥物的水解（1）氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。青霉素、氯霉素、頭孢菌素類、巴比妥類、利多卡因、對乙酰氨基酚等。酰脲和內(nèi)酰脲、酰肼類藥物、肟類藥物也能被水解。第13頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（2）青霉素和頭孢菌素類青霉素類藥物分子中存在-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為-氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類藥物-內(nèi)酰胺環(huán)，易水解如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效第14頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（2）青霉素和頭孢菌素類青霉素-內(nèi)酰胺環(huán)在H+或OH-影響下，易開環(huán)失效。氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為-氨芐青霉酰胺酸。NH2第15頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一頭孢菌素類藥物-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉第16頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一頭孢菌素類藥物-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉第17頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一二.氧化藥物的氧化過程與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物等易被氧化藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀，嚴(yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。第18頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一1.酚類藥物第19頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一維生素C（抗壞血酸）2.烯醇類去氫抗壞血酸第20頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一維生素C的氧化第21頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一維C的氧化第22頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一5.其他類藥物芳胺類吡唑酮類磺胺嘧啶鈉安乃近氨基比林第23頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一鹽酸異丙嗪噻嗪類鹽酸氯丙嗪冬眠靈

23第24頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一第25頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一三.其他反應(yīng)1.異構(gòu)化（光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)）光學(xué)異構(gòu)(opticalisomerization)：可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)左旋腎上腺素水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。應(yīng)選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。第26頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一制劑中藥物的化學(xué)降解途徑水解酯類、酰胺類、糖苷類氧化酚類、烯醇類、芳胺類、其他類藥物其他異構(gòu)化、聚合、脫羧、脫水，與其它藥物或輔料作用第27頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一影響制劑中藥物降解的因素pH值酸堿催化溶劑離子強度表面活性劑基質(zhì)或賦形劑一、處方因素第28頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一1.pH對藥物氧化的影響pH值的調(diào)節(jié)●兼顧穩(wěn)定性溶解度藥效●盡量用藥物同離子的酸/堿第29頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一2.廣義酸堿催化有些藥物也可被廣義酸堿催化水解，該作用叫廣義酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)緩沖體系中較常見廣義酸\堿催化考察方法:增加緩沖劑濃度但鹽與酸比例不變解決方法:盡量使用低濃度緩沖體系第30頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一3.溶劑的影響lgk=lgk∞-k’ZAZB/e說明非水溶劑對易水解藥物的穩(wěn)定化作用。速度常數(shù)介電常數(shù)；溶劑=時的速度常數(shù)離子或藥物所帶電荷藥物離子與攻擊離子電荷相同，lgk對1/作圖,直線斜率將？在處方中采用低的溶劑將?藥物離子與進(jìn)攻離子電荷相反，采取低的溶劑?第31頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一4.離子強度的影響Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k——降解速度常數(shù)；k0——溶液無限稀(=0)以lgk對μ1/2

作圖得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。相同電荷,，k相反電荷,，k第32頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一5.表面活性劑的影響易水解藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性。如苯佐卡因易受堿催化水解，5%SDS溶液中，30℃時t1/2增加到1150min（不加時則為64min）但表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80可使VD穩(wěn)定性下降。第33頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一6.處方中基質(zhì)或賦形劑的影響聚氧乙二醇能促進(jìn)氫化可的松分解，有效期6個月聚氧乙二醇可使乙酰水楊酸分解硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)鹽，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。第34頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.715.754.140.1330.1330.9861.31430℃時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響第35頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素表面活性劑離子強度（μ）溶劑廣義酸堿催化pH（一）處方因素處方中的輔料lgklgk0√μZAZB＞

0ZAZB＜

0ZAZB＝

0第36頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法外界因素溫度光線空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品第37頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（1）溫度的影響Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2~4倍。溫度對于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius方程第38頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一2.溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測（熟練掌握：根據(jù)Arrhenius方程計算活化能E）

lnA(熟練掌握，p73)第39頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一具體實驗方法設(shè)計好實驗溫度與取樣時間樣品放入不同溫度恒溫水浴定時取樣測濃度或含量求各T下不同t時藥物濃度C對t作圖得反應(yīng)級數(shù)由斜率求各溫度速度常數(shù)求出活化能E第40頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一例題：某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個溫度下進(jìn)行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為一級反應(yīng)，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見下表.將上述數(shù)據(jù)（lgk對1/T）進(jìn)行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64求：25℃時的k值和t0.9由Arrhenius方程計算活化能E(熟練掌握，p73)第41頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一t/℃1/T×103k×105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248第42頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一將上述數(shù)據(jù)（lgk對1/T）進(jìn)行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年lgk=-(E/2.303RT)+lgA第43頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（1）溫度的影響解決方法有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，設(shè)計合適的劑型生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存。

第44頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（2）光線的影響光是輻射能,可催化某些藥物分子降解,其速度與系統(tǒng)溫度無關(guān)。易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉：強效速效降壓藥，2%水溶液用100℃或115℃滅菌20min，穩(wěn)定，對光極為敏感，陽光下照射10min分解15.5%，顏色開始變化，同時pH，室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4h。有人認(rèn)為是由于硝普鈉水溶液經(jīng)光照后，先生成激發(fā)態(tài)的硝普鈉，然后再分解為水合鐵氰化物和氧化氮。水合鐵氰化物還進(jìn)一步分解，最后產(chǎn)物是有毒的氫氰酸及普魯士藍(lán)、NO2-、NO3-等。第45頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等光敏感藥物酚類和分子中有雙鍵藥物，一般對光敏感。解決方法:避光操作，特殊包裝棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙第46頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（3）空氣（氧）的影響大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定溶解度。②藥物容器空間空氣中。解決方法:惰性氣體驅(qū)出空氣真空包裝加抗氧劑液體制劑：溶液中和容器空間充分通惰性氣體固體藥物：除通惰性氣體外，也可真空包裝第47頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一抗氧劑（antioxidants)強還原劑逐漸被消耗多水溶性阻化劑本身不消耗油溶性

一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作用第48頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO3(堿性環(huán)境)0.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO3(酸性環(huán)境)0.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O5(酸性環(huán)境)0.1~0.2

甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO3(酸性環(huán)境)0.1

硫代硫酸鈉Na2S2O3(堿性環(huán)境)0.1常用抗氧劑第49頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一維生素C0.2半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對羥基茴香醚(BHA)0.005~0.02第50頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（4）金屬離子的影響來源：原輔料、溶劑、容器以及工具等機理：縮短氧化誘導(dǎo)期，增加游離基生成速度解決辦法：控制原輔料質(zhì)量，不用金屬器具；加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸、EDTA等附加劑。阿司匹林片劑的制備第51頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（5）濕度和水分的影響水分是化學(xué)反應(yīng)的媒介，微量水分可加速藥物的水解、氧化來源：原輔料、空氣、用具第52頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（5）濕度和水分的影響

藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。CRH%：水溶性藥物吸濕量迅速增加的相對濕度例：氨芐青霉素極易吸濕，CRH%為47%，如在相對濕度（RH%）75%條件，放置24h，可水解約20%，同時粉末溶化。第53頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一解決方法控制環(huán)境濕度控制藥物水分含量采用防潮包裝加入吸濕劑第54頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（6）包裝材料的影響意義：包裝材料長期與藥物接觸，影響大種類：玻璃、塑料、橡膠、金屬等指標(biāo)：水汽透過性、透光性、化學(xué)惰性、毒性解決方法：選擇適當(dāng)包裝材料第55頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一總結(jié)：影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素金屬離子空氣濕度與水分光線溫度外界因素包裝材料微生物第56頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型

水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑。供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等供注射則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。第57頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一2.制成微囊或包合物如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。5.采用粉末直接壓片或包衣工藝一些對濕熱不穩(wěn)定藥物，直接壓片或干法制粒如氯丙嗪、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個別對光、熱、水很敏感藥物如酒石麥角胺，采用聯(lián)合式干壓包衣機制成包衣片.第58頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（二）制成難溶性鹽

例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。第59頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法（p77）穩(wěn)定性試驗的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)通過試驗，建立藥品有效期。第60頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一穩(wěn)定性試驗的基本要求是：

生產(chǎn)規(guī)模（大）、生產(chǎn)工藝（穩(wěn)定）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包裝分析方法、分析指標(biāo)穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。（藥物穩(wěn)定性研究內(nèi)容）（掌握，p77）第61頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一一、藥物穩(wěn)定性試驗方法（掌握，p77）影響因素試驗1加速試驗(acceleratedtesting)2長期試驗3☆高溫試驗☆高濕度試驗☆強光照射試驗經(jīng)典恒溫法4也稱為強化試驗（stresstesting）

第62頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一1.影響因素試驗影響因素試驗（強化試驗stresstesting）是在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物供試品可以用一批原料藥。第63頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一1.影響因素試驗1.高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置十天，于第五、十天取樣若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗。若60℃無明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗。第64頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一2.高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度905%條件下放置10d，于第五、十天取樣.若吸濕增重5%以上，則在相對濕度755%條件下；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液第65頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一5.強光照射試驗

供試品開口放置，照度為4500500Lx放置十天（總照度量為120萬Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）第66頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一光照強度簡稱：照度單位：勒克斯，英文lux的音譯，也可寫為lx。定義：被光均勻照射的物體，在1平方米面積上所得的光通量是1流明時，它的照度是1勒克斯。第67頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一2.加速試驗加速試驗(Acceleratedtesting)是在超常條件下進(jìn)行原料藥物與藥物制劑供試品三批，按市售包裝，在溫度402℃，相對濕度755%的條件下放置6個月。第68頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一試驗樣品：三批、擬上市包裝（帶包裝）試驗條件：一般制劑

402℃；75±5%RH混懸劑、乳劑：

302℃；605%RH塑料袋、塑料瓶包裝：252℃；6010%RH考查時間：1、2、3、6個月2.加速試驗第69頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一3.長期試驗試驗樣品：三批、市售包裝試驗條件：一般252℃；60±5%RH特別不穩(wěn)定的：62℃；605%RH考查時間：3、6、9、12、18、24、36個月

第70頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一穩(wěn)定性重點考查項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。第71頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀睢⒑?、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。第72頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一酊劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。第73頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（1）經(jīng)典恒溫法k=Ae-E/RT1.預(yù)試驗確定實驗溫度和取樣時間

2.測定各溫度各時間點藥物的濃度

3.以同一溫度的lgC對t作圖，求kT。

4.以k對1/T作圖，求回歸方程，求出E。

5.將T=298代入回歸方程，求出室溫下的反應(yīng)速率常數(shù)t0.9=0.1054/k，求得藥物的有效期lgk=-E/2.303RT+lgA二.藥物穩(wěn)定性的加速試驗研究方法第74頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一例題：某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個溫度下進(jìn)行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為一級反應(yīng)，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見下表.t/℃1/T×103k×105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248求：25℃時的k值和t0.9第75頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一將上述數(shù)據(jù)（lgk對1/T）進(jìn)行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年第76頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一四、熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用熱分析法以差示熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)

DTA是在程序控制溫度下，測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術(shù)

DSC是指在過程控制溫度下測量輸入到參比物和樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法,它比DTA反應(yīng)靈敏、重現(xiàn)性好、分辨率高而較準(zhǔn)確。第77頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一

頭孢環(huán)己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉針劑，加入某些試劑使之成鹽而增加其溶解度。該頭孢菌素為有機羧酸，分別選用N-甲基葡胺(N)三羥甲基氨基甲烷(T)、磷酸鈉(Na3PO412H2O)(P)、無水碳酸鈉(S)等堿性物質(zhì)。先將頭孢環(huán)己烯胺及各種輔料分別進(jìn)行DTA試驗，得圖11-6的DTA曲線。然后將頭孢環(huán)己烯胺分別與上述堿性物質(zhì)混合均勻，同樣進(jìn)行DTA試驗，得