細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病課件

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病主要內(nèi)容：1、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的定義2、細(xì)胞信號的接收與轉(zhuǎn)導(dǎo)3、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病一、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的定義

細(xì)胞通過胞膜或胞內(nèi)受體感受胞外信息的刺激、通過胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)影響其生物學(xué)功能的過程。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成包括胞外信息、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、終端。以激素為例展示細(xì)胞膜受體在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用細(xì)胞膜膜受體激素（第一信使）G蛋白腺苷酸環(huán)化酶GTPGDPATPcAMP（第二信使）依賴于cAMP的蛋白激酶蛋白質(zhì)磷酸化效應(yīng)三、細(xì)胞信號的接收與轉(zhuǎn)導(dǎo)：

（一）信號的接收與跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)：1、膜受體介導(dǎo)的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：膜受體包括離子通道型受體、G蛋白偶聯(lián)受體、具有酶活性的受體、TNF受體超家族、細(xì)胞粘附分子等。離子通道型受體存在于細(xì)胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，由多個亞基組成。具有四個跨膜段、蒹有受體和離子通道兩種功能，與配體（信息分子）結(jié)合后通道開放，離子跨膜流動轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，包括煙堿型乙酰膽堿受體（nAchR）、A型γ－氨基丁酸受體（GAABAAR）與5－HT受體中的5－HT3R。光受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Na+通道光信號磷酸二酯酶細(xì)胞膜cGMP5‘-GMPG蛋白光感受細(xì)胞光信號通過光感受細(xì)胞激活G蛋白，再激活磷酸二酯酶后者使cGMP分解為5‘-GMP，抑制cGMP對Na+通道的活化，使細(xì)胞膜處于超極化狀態(tài)，以此傳遞興奮信息。

G蛋白偶聯(lián)受體：為七次跨膜受體，其配體（信息分子）包括多種激素、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、趨化因子、PG、光、氣味分子等。G蛋白由α、β、γ三個亞基組成，其中α亞基能與GTP啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；與GDP結(jié)合終止信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，起分子開關(guān)的作用。

一次跨膜具有酶活性的受體包括酪氨酸蛋白激酶型受體（PTK）、絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體、鳥氨酸環(huán)化酶型受體。配體與受體結(jié)合后導(dǎo)致酶的激活，后者對底物蛋白作用，信號進一步轉(zhuǎn)導(dǎo)。離子通道型受體細(xì)胞膜nAchR、谷氨酸受體甘氨酸受體、GABARGTPGDPG蛋白偶聯(lián)受體跨膜受體具有酶活性受體催化區(qū)酪氨酸蛋白激酶型受體絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體酪氨酸蛋白磷酸酶型受體鳥氨酸環(huán)化酶型受體a亞基與GTP結(jié)合啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；與GDP結(jié)合信號轉(zhuǎn)導(dǎo)終止

2、物理信號的接收與轉(zhuǎn)導(dǎo)：已知光信號是通過視網(wǎng)膜細(xì)胞中的光受體－紫紅質(zhì)接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)的。神經(jīng)系統(tǒng)－信號通過電壓敏感的離子以動作電位方式沿神經(jīng)纖維傳送，到了突觸部位電信號變成光信號，突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)被突觸后膜受體接受，再將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成電信號傳送。

（二）

細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：

1、細(xì)胞內(nèi)信使－蛋白激酶介導(dǎo)的信號通路：（1）腺苷酸環(huán)化酶：該酶與刺激性G蛋白（Gs）和抑制性G蛋白（Gi）偶聯(lián)，Gs激活該酶產(chǎn)生第二信使cAMP；Gi則抑制該酶活性。（2）磷脂酶：包括磷脂酶A2（PLA2）、磷脂酶C（PLC）、磷脂酶D（PLD）等。激活的磷脂酶分解膜磷脂產(chǎn)生花生四烯酸、三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG，又稱甘油二酯、PG）、磷脂酸（PA）、磷酸膽堿、神經(jīng)酰胺等第二信使，再繼續(xù)將信號傳向下游。

3、直接通路：多數(shù)細(xì)胞因子受體、淋巴細(xì)胞抗原受體、部分細(xì)胞粘附分子受體本身無PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性，當(dāng)它們與配體結(jié)合后，與這些受體結(jié)合的PTK（存在于細(xì)胞內(nèi)）也被激活，通過酪氨酸的磷酸化反應(yīng)啟動細(xì)胞內(nèi)不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

上述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成不同，但是在啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程中都能激活蛋白激酶，同時細(xì)胞內(nèi)還存在與它們作用相反的蛋白磷酸酶，通過對蛋白質(zhì)的磷酸化或去磷酸化的作用控制信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)或終止；信號的發(fā)散或整合，最終完成對胞外信號的反應(yīng)。因此蛋白質(zhì)的磷酸化或去磷酸化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的共同通路是細(xì)胞生長、發(fā)育、凋亡、癌變的調(diào)控中心。上述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成不同，但是在啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程中都能激活蛋白激酶，同時細(xì)胞內(nèi)還存在與它們作用相反的蛋白磷酸酶，通過對蛋白質(zhì)的磷酸化或去磷酸化的作用控制信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)或終止；信號的發(fā)散或整合，最終完成對胞外信號的反應(yīng)。因此蛋白質(zhì)的磷酸化或去磷酸化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的共同通路是細(xì)胞生長、發(fā)育、凋亡、癌變的調(diào)控中心。

（三）核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：

核受體包括甾體激素受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體。存在于細(xì)胞漿和核內(nèi)。當(dāng)其與配體結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象變化，能與核內(nèi)靶基因中的激素反應(yīng)元件結(jié)合，激活或抑制靶基因，調(diào)節(jié)機體的生長、發(fā)育、生殖與參與體內(nèi)的免疫與炎癥反應(yīng)。四、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對效應(yīng)器的調(diào)節(jié)：

（一）通過可逆的磷酸化快速調(diào)節(jié)效應(yīng)器的活性：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)通過蛋白激酶或磷酸酶對蛋白質(zhì)進行可逆的磷酸化修飾，調(diào)節(jié)各種靶蛋白（代謝酶、離子通道、泵、受體、運輸?shù)鞍?、收縮蛋白、核內(nèi)蛋白）的活性和功能，導(dǎo)致快速的生物效應(yīng)（神經(jīng)興奮與抑制、肌肉的收縮、腺體的分泌、離子轉(zhuǎn)運、物質(zhì)代謝等）。（二）通過調(diào)控基因表達產(chǎn)生較緩慢的生物效應(yīng)

細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄有二種方式：一是細(xì)胞外信號啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在信號通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化細(xì)胞內(nèi)現(xiàn)存的轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的激活與DNA的結(jié)合力增強，產(chǎn)生新的轉(zhuǎn)錄因子并轉(zhuǎn)入核內(nèi)，誘導(dǎo)晚期基因的表達，使細(xì)胞發(fā)生分裂、分化，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變；二是細(xì)胞外信號（脂溶性）直接進入細(xì)胞與細(xì)胞內(nèi)或核內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄因子的受體結(jié)合，再通過調(diào)節(jié)靶基因的表達產(chǎn)生較緩慢的生物效應(yīng)細(xì)胞因子與受體結(jié)合后啟動的JAK-STAT通路細(xì)胞膜細(xì)胞因子JAK（非受體酪氨酸蛋白激酶）rrJAK受體二聚化JAKJAKpPPPJAKJAKJAKSTAT-XSATA-Y（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子）STAT-YSTAT-XSTAT-YSTAT-XDNA細(xì)胞因子應(yīng)答元件RNA誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄細(xì)胞表型改變核膜與DNA結(jié)合STAT的二聚化細(xì)胞漿細(xì)胞核五、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的終止

信號消除的重要性不亞于信號的產(chǎn)生。因為信號的累積或長期作用對正常細(xì)胞均是有害無益。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被反復(fù)使用，所以被激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子要迅速恢復(fù)原來的狀態(tài)，以便接受下一次信號刺激。信號終止可發(fā)生在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的各個環(huán)節(jié)。

作為第一信使的信息分子很快被降解或重吸收。受體被內(nèi)吞而失去作用。與G蛋白或小G蛋白結(jié)合的GTP被水解成GDP失活，被蛋白激酶磷酸化的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可在蛋白磷酸酶的作用下去磷酸化失活，第二信使被降解。信號終止障礙可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

六、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病

（一）受體異常與疾病：1、遺傳性受體病：家族性高膽固醇血癥，因低密度脂蛋白受體編碼基因突變，血漿中LDL不能進入細(xì)胞代謝（LDL與膽固醇結(jié)合成顆粒），血漿中膽固醇不能被細(xì)胞利用而濃度升高。2、自身免疫性受體?。褐匕Y肌無力，患者胸腺上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞內(nèi)含有與nAchR3結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)而產(chǎn)生抗nAchR（煙堿型乙酰膽堿受體）的抗體，干擾Ach與受體的結(jié)合，肌肉收縮無力。（二）G蛋白異常與疾?。夯魜y：

霍亂弧菌產(chǎn)生的外毒素使GTP失活，因此Gα處于不可逆激活狀態(tài)，不斷刺激AC（腺苷酸環(huán)化酶）產(chǎn)生cAMP，導(dǎo)致小腸上