世衛(wèi)報告解讀八結(jié)核病研究與發(fā)展-中國疾病預(yù)防控制中心

世衛(wèi)報告解讀八：結(jié)核病研究與發(fā)展趙飛、胡冬梅、張燦有翻譯成君審校關(guān)鍵信息加強研究和發(fā)展是WHO2015年后全球結(jié)核病策略的三大支柱之一，將對加速結(jié)核病發(fā)病率和死亡率達(dá)到2035年目標(biāo)起到關(guān)鍵性作用。在過去的幾十年里，在開發(fā)新型結(jié)核病診斷技術(shù)、藥品和疫苗方面已經(jīng)做了很大努力，但仍然有更大的進步和投入。雖然進入到WHO評價最后階段的新型結(jié)核病診斷技術(shù)非常少，但結(jié)核病診斷領(lǐng)域的進展仍然卓有成效。正在開發(fā)中的技術(shù)包括快速診斷結(jié)核分枝桿菌、耐藥結(jié)核分枝桿菌或結(jié)核分枝桿菌和耐藥結(jié)核分枝桿菌聯(lián)合感染。目前，基于分子技術(shù)的診斷方法（如核酸擴增）處于最領(lǐng)先的地位。一個被稱作GeneXpertOmni@的新診斷平臺正處于開發(fā)階段，通過使用XpertMTB/RIF@設(shè)備可以進行結(jié)核分枝桿菌即時檢測和利福平耐藥檢測。WHO將會在2016年對這一新型平臺與現(xiàn)在的GeneXpert平臺進行等效性評價。被稱做XpertUltra@的新設(shè)備正在開發(fā)中，希望能替代XpertMTB/RIF設(shè)備。XpertUltra檢測設(shè)備將在2016年分兩個階段進行評價，第一階段是替代現(xiàn)有的XpertMTB/RIF檢測設(shè)備，第二階段是替代傳統(tǒng)培養(yǎng)。在2015年，WHO對三種診斷技術(shù)進行了回顧：一種是被稱作LF-LAM的TBLAM（結(jié)核阿拉伯糖甘露糖脂），另兩種是檢測一線抗結(jié)核藥的兩種類似的新型線性探針檢測（LAPs）。除了CD4細(xì)胞計數(shù)較低或患有嚴(yán)重疾病的HIV感染者外，LF-LAM不建議用作結(jié)核病的診斷（包括肺結(jié)核和肺外結(jié)核）。WHO將會在2016年上半年對現(xiàn)有LPAs使用的政策建議進行更新。在某些特殊情況下，對MDR-TB患者推薦采用兩種新藥進行治療。第一種是貝達(dá)喹啉，已經(jīng)在2012年由美國FDA授權(quán)使用；第二種是德拉馬尼，在2013年11月由歐洲藥品管理局授權(quán)使用。WHO分別在2013年6月和2014年10月發(fā)布了使用這兩種藥物治療MDR-TB的臨時指南。除此之外，仍有8種新型或重組的抗結(jié)核藥物已經(jīng)進入臨床開發(fā)的后期。6年來，首次有一種候選抗結(jié)核藥物進入到了I期臨床試驗階段：TBA-354，是與德拉馬尼和pretomanid同類的硝基咪唑類藥物。2014年公布了采用氟喹諾酮4個月方案治療敏感性結(jié)核病的3個三期臨床試驗結(jié)果。WHO建議，這些縮短療程的治療方案與6個月的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案相比并沒有體現(xiàn)出非劣效性。數(shù)個使用新的或/和重組藥物治療敏感結(jié)核和/或耐藥結(jié)核病的新方案，都在進行一系列II期/III期臨床試驗。最近在尼日爾和喀麥隆開展的兩項針對MDR-TB短程化療方案有效性的觀察性研究顯示：12個月的治療方案對于既往沒有用過二線抗結(jié)核藥物的患者來說是有效的且耐受性良好。15個候選疫苗正處于臨床試驗階段。BCG和/或H4：IC31是否能夠避免感染、M72是否能夠避免患病正處于II期臨床試驗，M疫苗能否避免患病的III期臨床試驗，其有效性數(shù)據(jù)將很快獲得。結(jié)核病疫苗研究和發(fā)展的重大改變包括：對將進入臨床試驗的疫苗采用更加嚴(yán)格的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)/機制；誘導(dǎo)T細(xì)胞外的免疫反應(yīng)的疫苗；支持產(chǎn)生新理論、更好地將動物模型研究和人類研究數(shù)據(jù)進行結(jié)合的實驗性醫(yī)學(xué)研究。2014年5月世界衛(wèi)生大會所提出的消滅結(jié)核病策略的目標(biāo)是要消滅結(jié)核病的全球流行。盡管從二十世紀(jì)90年代中期以來結(jié)核病預(yù)防、診斷和治療已經(jīng)取得了巨大進步，但要達(dá)到這一目標(biāo)，需要2025年之前在研究和開發(fā)上有重要的技術(shù)突破；這才能使結(jié)核病發(fā)病率與歷史水平比較起來加速下降成為可能。關(guān)鍵的部分包括：具有針對所有類型結(jié)核（潛伏感染、敏感結(jié)核病和耐藥結(jié)核?。┣铱芍Ц兜亩坛?、有效、良好耐受的治療方案；對最重要的抗結(jié)核藥物的耐藥性進行及時檢測的能力；有效的暴露后的疫苗。全球結(jié)核病報告中將研究和開發(fā)作為一個章節(jié)已經(jīng)是第五年了。本報告是對截止到2015年8月對新結(jié)核病診斷技術(shù)、藥物和疫苗研發(fā)進展的匯總，都是基于最近公開發(fā)表的出版物和與遏制結(jié)核病伙伴組織相關(guān)工作組秘書處的交流。2012年在日本注冊。該檢測方法考慮到檢測基因突變導(dǎo)致的利福平和異煙肼耐藥，同時也考慮到鑒別結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和一些常見的非結(jié)核分枝桿菌，包括鳥型結(jié)核分支桿菌、胞內(nèi)鳥分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌。在2014年和2015年，F(xiàn)IND對兩種檢測方法的診斷準(zhǔn)確性開展了一次多中心、盲法的橫斷面研究，將其與HAINV1進行比較，采用的標(biāo)準(zhǔn)包括傳統(tǒng)藥敏檢測和DNA測序。該研究分為2個階段進行。第一階段，采用臨床分離株進行評估，第二階段，采用肺結(jié)核患者的痰標(biāo)本進行評估。研究表明，與HAINV1比較，新的檢測方法（HAINv2和尼普洛）表現(xiàn)出非劣效性；這些檢測方法對涂陽痰標(biāo)本和分離菌株檢測結(jié)核分枝桿菌、基因突變導(dǎo)致的利福平耐藥結(jié)果相近。WHO將更新LPAs使用指南，總結(jié)臨床使用HAIN科技GenoTYpeMTBDRs檢測方法的新證據(jù)，并在2016年采用該方法對二線藥耐藥情況開展一系列評價。計劃2016年開展現(xiàn)場評估的新技術(shù)2項技術(shù)計劃在2016年開展現(xiàn)場評估。XpertUltra，Cepheid一種被稱作XpertUltra@的新的XpertMTB/RIF檢測技術(shù)正處于開發(fā)階段，其目標(biāo)是提高現(xiàn)有技術(shù)檢測結(jié)核分枝桿菌和利福平耐藥的靈敏性和特異性。在2016年，F(xiàn)IND將會開展一項2階段的評估。第一階段，開展一項快速的研究，比較XpertUltra檢測與現(xiàn)有XpertMTB/RIF檢測的非劣效性，如果證實其具有非劣效性，XpertUltra將會替代現(xiàn)有XpertMTB/RIF檢測。第二階段，開展多國評價研究?？梢灶A(yù)見，這些研究將證明XpertUltra檢測具有更好的表現(xiàn)（例如，在檢測涂陰培陽患者中單一一個痰標(biāo)本的靈敏度是95%）。XpertUltra將會被開發(fā)成一個Omni平臺（如上描述）。雅培，雅培Q在比爾&梅琳達(dá)?蓋茨基金會的支持下，雅培Q結(jié)核診斷系統(tǒng)正在被開發(fā)。這是一種快速、靈敏的檢測結(jié)核病的方法，并緊隨著對結(jié)核病患者的耐藥性的充分分析。痰標(biāo)本被放入含有所有檢測試劑的檢測盒中，檢測盒被放入到一個單獨的裝置中，該裝置會在20分鐘內(nèi)進行標(biāo)本處理、DNA擴增、檢測和結(jié)果解釋與報告。該種技術(shù)將對所有結(jié)核病患者進行常規(guī)耐藥檢測的工作向前邁進了一大步。多中心的評價研究計劃在2016-2017年開展。潛伏感染到活動性結(jié)核進展預(yù)測的檢測技術(shù)大部分感染結(jié)核分枝桿菌的人并沒有結(jié)核病癥狀。潛伏感染者不具有傳染性，但是他們具有較高的風(fēng)險發(fā)展成具有傳染性的活動性結(jié)核病患者。這些感染者在一生中發(fā)展成活動性結(jié)核病患者的幾率平均為5-15%，特別是在感染后的2-5年?，F(xiàn)在的潛伏感染檢測（γ干擾素釋放試驗，IGRAs；結(jié)核菌素試驗，TST）是以免疫為基礎(chǔ)的檢測，對于鑒別什么樣的人可能發(fā)展成活動性結(jié)核病能力有限。在對HIV感染者進行感染檢測時其靈敏性也有限，不能區(qū)別近期感染和既往感染，也無法區(qū)分是否因暴露導(dǎo)致的再感染。2015年5月，WHO代表FIND和遏制結(jié)核伙伴新診斷工作組召集了一次會議，回顧了一系列可供選擇的技術(shù)，開發(fā)了一個以生物標(biāo)志物為基礎(chǔ)預(yù)潛伏感染者和非活動性結(jié)核病患者發(fā)展成活動性患者風(fēng)險的目標(biāo)產(chǎn)品框架（TPP），診斷產(chǎn)品企業(yè)、大學(xué)、臨床和技術(shù)合作伙伴的代表參加了此次會議。隨后，檢測潛伏感染進程技術(shù)的TPP被細(xì)化，同時，也將評估這些技術(shù)的研究方案進行了標(biāo)準(zhǔn)化。分子結(jié)核病診斷技術(shù)開發(fā)過程回顧見下：參比實驗室使用M2000實時MTB檢測，雅培，美國膠顆粒芯片MDR-TB，Akkoni，美國生物芯片MDR-TB，AutoGenomics，美國MTBC-OCTA，AutoGenomics，美國BD探針檢測，BD，美國結(jié)核病耐藥檢測，博奧公司，中國AMTD檢測，HologicGenprobe，美國CobasTaqManMTB檢測，羅氏，瑞士Anyplex?，Seegene，韓國Magicplex?MTB，Seegene，韓國TRCRapid?M.TB，TosohBioscience，日本MeltPro?，Zeesan生物科技，中國中級實驗室使用：FluoroTypeMTB/FluoroTypeMTBRNA，海恩科技，德國iCubateSystem，iCubate，美國AdvanSure，LG，韓國LPANTM/MTBDR，尼普洛，日本vereMTB，威特實驗室，新加坡SPEED-OLIGO，Vircell，西班牙MolecuTechREBA，YDDiagnostics，韓國LATE-PCR，布蘭達(dá)斯大學(xué)，美國GeneXpertXDRcartridge，Cepheid，美國XpertUltra，Cepheid，美國EnigmaML，EnigmaDiagnostics，英國初級實驗室：AlereQ，Alere，美國TB-LAMP，Eiken，日本B-SMART，LabCorp，美國GenedriveMTB/RIFID，Epistem，英國HYDRA，InsilixaInc，美國TBDxSystem，KGI，美國Truelab/TruenatMTB，Molbio/bigtecDiagnostics，印度Savanna，NWGHF，美國EasyNATTBDiagnostickit，尤思達(dá)生物科技，中國EOSCAPE-TB，Wave80Biosciences，美國GenePOCtest，GenePOC，加拿大下圖是使用WHO推薦的GRADE過程描述結(jié)核病診斷工具開發(fā)和評價階段（推薦評價、開發(fā)和評價）第5階段推廣和政策提煉第4階段為推廣分階段收集證據(jù)第3階段WHO采用GRADE表對證據(jù)進行第5階段推廣和政策提煉第4階段為推廣分階段收集證據(jù)第3階段WHO采用GRADE表對證據(jù)進行評價第2階段評價和證明第1階段研究和開發(fā)二、新抗結(jié)核藥品和治療方案近十年在結(jié)核病治療方面取得了很大進展。應(yīng)用多種藥物進行聯(lián)合治療時，抗結(jié)核藥物與抗病毒藥物之間潛在的相互作用、治療HIV陽性結(jié)核病患者時啟動抗病毒治療的最佳時機等知識體系大幅增強。然而，結(jié)核病的治療仍然以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的6個月標(biāo)準(zhǔn)方案為中心。確保治療依從性仍然是一個挑戰(zhàn)，耐藥結(jié)核病仍舊是全球結(jié)核病預(yù)防、診斷和治療的主要挑戰(zhàn)（第四章）。本章概述了新抗結(jié)核藥物和治療方案的最新進展。處于臨床研究階段的新藥和重組藥物至2015年8月，處于臨床試驗階段的新藥和重組藥物里有8種藥物是I期、II期或III期臨床試驗，用于治療敏感性結(jié)核病、耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）或結(jié)核潛伏感染（LTBI）。其中對于兩種化合物（AZD5847和Sutezolid）的研究在過去兩年無進展。然而，6年中首次出現(xiàn)了一種新的抗結(jié)核候選藥物開始I期臨床試驗：TBA-354，一種硝基咪唑類藥物，與德拉馬尼和pretomanid（以前稱為PA-824）同類的藥物。另外，開展了更多多元化的基礎(chǔ)研究以更好地了解結(jié)核分枝桿菌代謝階段的多樣性和相關(guān)的宿主反應(yīng)，以及確定化學(xué)治療的新靶點。這對于確保藥物在結(jié)核病的不同階段的有效性非常重要，從急性發(fā)病到慢性帶菌的治療到治愈。（1）利福噴汀治療藥物敏感性結(jié)核病TBTCStudy29顯示在標(biāo)準(zhǔn)化療方案的基礎(chǔ)上，每日給予利福平10mg/kg或利福噴汀10mg/kg兩種方案有類似的效果。在此研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，繼續(xù)對利福噴丁治療藥物敏感性結(jié)核病的潛在有效性進行研究。關(guān)注的終點是涂陽結(jié)核病患者治療2個月后的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況。一項進一步的研究（Study29X）目的在于研究不同劑量的利福噴?。?0mg/kg、15mg/kg、20mg/kg，均為每周7天給藥，給予膳食指導(dǎo)）的效果，研究顯示每日高劑量利福噴汀替代利福平提高了強化期聯(lián)合用藥的抗菌活性，這個活性是由于增加了利福噴汀所致。在較高劑量利福噴汀組觀察到了安全性、可耐受性和高水平的抗菌活性，這為評估少于6個月每日高劑量利福噴汀方案的III期臨床試驗提供了支持。（2）利福平高劑量利福平能否縮短藥物敏感性結(jié)核病的療程？這一評估仍在繼續(xù)。在2015年3月的逆轉(zhuǎn)錄病毒和機會性感染會議中介紹的PanACEAMAMS-TB-01試驗顯示，與標(biāo)準(zhǔn)的6個月方案相比，12周每日給予35mg/kg利福平縮短了液體培養(yǎng)痰菌陰轉(zhuǎn)的時間，但是對固體培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)時間沒有影響。在同一試驗中，另一種方案（20mg/kg利福平+莫西沙星）對液體培養(yǎng)痰菌陰轉(zhuǎn)的時間沒有顯著縮短，對固體培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)時間沒有影響。兩種方案的安全性和可耐受性均較好，但是與對照組相比，有較高比例的患者（14%與10%）出現(xiàn)3級不良反應(yīng)。在35mg/kg利福平方案組，肝不良反應(yīng)發(fā)生率較高，從而導(dǎo)致更改治療方案。對結(jié)果的最終分析正在進行。加入或不加莫西沙星的高劑量利福平方案的安全性和有效性、以及是否可縮短療程，仍需進一步研究。（3）氟喹諾酮類藥物2014年下半年公布了3個包含氟喹諾酮化療方案的III期臨床試驗的結(jié)果，均采用4個月療程治療藥物敏感性結(jié)核病。包括OFLOTUB試驗：采用加替沙星替代乙胺丁醇；ReMOX試驗：采用莫西沙星替代乙胺丁醇或異煙肼；Rifaquin試驗：在強化期用莫西沙星替代異煙肼或在繼續(xù)期采用利福噴汀。令人失望的是，所有這些縮短療程的方案都不推薦用于非復(fù)雜性的涂陽肺結(jié)核治療。而且，與6個月的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，采用三代氟喹諾酮類藥物替代乙胺丁醇或異煙肼的方案會增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險。（4）貝達(dá)喹啉2012年12月，美國FDA批準(zhǔn)其用于MDR-TB治療。此藥物被引入到幾個國家，按照2013年WHO發(fā)布的臨時指南用于重癥MDR-TB的治療。目前正處于III期臨床試驗的STREAM試驗正在對貝達(dá)喹啉在MDR-TB治療9個月方案和6個月方案中的安全性和有效性進行評價。這些短程方案將與WHO推薦的MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)方案進行比較。（5）德拉馬尼2013年11月，歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會批準(zhǔn)德拉馬尼作為聯(lián)合方案的一種藥物有條件地上市，由于耐藥或耐受性不能組成有效的治療方案時用于治療成人MDR-TB。2014年10月WHO發(fā)布了德拉馬尼使用的臨時指南。德拉馬尼目前處于Ⅲ期臨床試驗階段，用于在優(yōu)化方案的基礎(chǔ)上治療MDR-TB。該試驗比較優(yōu)化方案+德拉馬尼和優(yōu)化方案+安慰劑6個月的治療效果，預(yù)計2016年完成。兩個其他試驗評價德拉馬尼對兒童MDR-TB的治療效果。第一個試驗是10天的德拉馬尼+OBR開放性藥代動力學(xué)試驗。成功完成此試驗的患者將被納入第二個開放性研究（試驗242-12-233）中，評價德拉馬尼+OBR6個月方案的安全性、可耐受性、藥代動力學(xué)及有效性。兩個試驗預(yù)計將于2017年完成。（6）PretomanidPretomanid是一種硝基咪唑類藥物，由全球結(jié)核病藥物開發(fā)聯(lián)盟研發(fā)，作為聯(lián)合方案的藥物治療藥物敏感性結(jié)核病和耐藥結(jié)核病。（7）SQ1092015年3月，在逆轉(zhuǎn)錄病毒和機會性感染會議中介紹的PanACEAMAMS-TB-01試驗結(jié)果顯示：在敏感性結(jié)核病治療12周后的痰菌陰轉(zhuǎn)時間方面，用SQ109替代標(biāo)準(zhǔn)化療方案中的乙胺丁醇并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案。新的藥物敏感和/或耐藥結(jié)核化療方案除了個別化合物，新的聯(lián)合方案處于II期或III期臨床試驗階段。NC-002II期B試驗，由全球結(jié)核病藥物開發(fā)聯(lián)盟在南非和坦桑尼亞實施，評價在207名例新診斷的藥物敏感性或涂陽MDR-TB成年患者中，采用莫西沙星+pretomanid+吡嗪酰胺（MPaZ）方案治療8周的有效性、安全性和可耐受性。采用兩種劑量的pretomanid（100mg和200mg），26名MDR-TB患者只接受高劑量的pretomanid。主要終點是治療8周后固體培養(yǎng)基上的CFU的改變率。結(jié)果顯示2個月的MPaZ方案對藥物敏感性結(jié)核和MDR-TB均有殺菌活性，且這一殺菌活性明顯優(yōu)于HRZE方案。不良反應(yīng)的發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)治療方案類似。莫西沙星+pretomanid+吡嗪酰胺方案的安全性、可耐受性較好，在藥物敏感性結(jié)核病患者開始治療的前8周具有較高的殺菌活性。基于II期B試驗結(jié)果，一項III期臨床試驗于2015年2月開始。該試驗被稱為STAND試驗，在16個國家實施，是一項部分隨機臨床試驗。五個平行組被給予五種治療方案：350名藥物敏感性結(jié)核病患者接受4個月Pa(100mg)-M-Z方案治療，350名藥物敏感性結(jié)核病患者接受4個月Pa(200mg)-M-Z方案治療，350名藥物敏感性結(jié)核病患者接受6個月Pa(200mg)-M-Z方案治療，350名耐藥結(jié)核病患者接受6個月Pa(200mg)-M-Z方案治療，350名藥物敏感性結(jié)核病患者接受6個月Pa(200mg)-M-Z方案治療。NC-003試驗評估氯苯吩嗪、貝達(dá)喹啉、pretomanid和吡嗪酰胺組成的化療方案治療藥物敏感結(jié)核病14天的早期殺菌活性?；谠撛囼灲Y(jié)果，開始一項II期B試驗NC-005。該試驗評估所有包含貝達(dá)喹啉（兩種劑量）、pretomanid和吡嗪酰胺的口服聯(lián)合方案對藥物敏感性結(jié)核病的治療效果，以及這些藥物與莫西沙星對MDR-TB的治療效果。采用治療8周后CFU的下降率和每16小時痰抽樣陽性時間來衡量。該試驗于2014年10月啟動，預(yù)計2016年年中得出結(jié)果。NiX-TB試驗由全球結(jié)核病藥物開發(fā)聯(lián)盟于2015年4月開始在南非實施，評估貝達(dá)喹啉+pretomanid+利奈唑胺（新藥或由于有限的使用耐藥性很?。┲委焁DR-TB的安全性和有效性。主要終點是在治療結(jié)束后隨訪24個月中細(xì)菌學(xué)失敗或復(fù)發(fā)或臨床失敗的發(fā)生率。全球結(jié)核病藥物開發(fā)聯(lián)盟同時在藥物敏感性結(jié)核病患者中研究其對不同劑量利奈唑胺的反應(yīng)。這一研究將對NiX-TB試驗或其他包括利奈唑胺方案的劑量提出調(diào)整的建議。2015年底將有兩個臨床試驗啟動。第一個試驗為消除結(jié)核病試驗，是由UNITAID資助由健康伙伴和無國界醫(yī)生實施的，評估五種新的MDR-TB口服短期治療方案的效果。這些方案包含一種新抗結(jié)核病藥物（貝達(dá)喹啉或delamanid）、莫西沙星或左氧氟沙星、吡嗪酰胺、利奈唑胺或氯法齊明或兩種都有。這些方案將與目前WHO標(biāo)準(zhǔn)方案比較。實施現(xiàn)場包括格魯吉亞、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、萊索托和秘魯。第二個試驗是TB-PRACTECAL試驗，是隨機對照開放II期/III期適應(yīng)性試驗，評估貝達(dá)喹啉、pretomanid、利奈唑胺、加入或不加莫西沙星或氯法齊明的6個月方案治療成年MDR-TB或XDR-TB患者的安全性和有效性。試驗由無國界醫(yī)生組織資助，將在烏茲別克斯坦和斯威士蘭實施。除了臨床試驗，近期在尼日爾和喀麥隆開展的調(diào)查短程方案治療MDR-TB效果的觀察性研究顯示：12個月的方案在以前未接受二線藥物治療的患者中有效并且可耐受性好。潛伏感染治療自2015年WHO潛伏感染治療指南發(fā)布以來，TEMPRANOANRS12136試驗不斷提供新證據(jù)，以證明CD4細(xì)胞數(shù)很高的HIV陽性患者同時接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）和異煙肼預(yù)防性治療（IPT）的好處。試驗對象為科特迪瓦2056名患者，發(fā)現(xiàn)與單獨進行ART相比，同時進行IPT和ART對預(yù)防結(jié)核病有更好的效果。試驗還發(fā)現(xiàn)與推遲ART并且不進行IPT相比，開始ART后立即開始6個月IPT，發(fā)生危重疾病的比例更低。這在CD4細(xì)胞計數(shù)≥500/mm3的患者中是真實的。研究者還強調(diào)了HIV疾病早期給予異煙肼的安全性。三、預(yù)防結(jié)核病的新疫苗全球結(jié)核病發(fā)病率的緩慢下降（第二章）和MDR-TB的持續(xù)威脅，都突顯出對有效結(jié)核病新疫苗的關(guān)鍵需求。據(jù)估計，采用目前的策略進行結(jié)核病診斷和治療，每年至少需要花費80億美元（第七章）。一項近期的模型研究顯示：在未來10-15年至少研發(fā)一種新疫苗約需花費8-10億美元，約為診斷治療費用的1%；此外，將保護效力為60%的青少年和成年疫苗應(yīng)用于20%的高危人群，到2050年可以避免3-5千萬新發(fā)結(jié)核病[1]（Aeras,TBVaccineResearchandDevelopment:ABusinessCaseforInvestment.Rockville:Aeras;2014.Availableat:http://bit.ly/1EodJBJ）.近期的模型研究還顯示：將青少年作為免疫的目標(biāo)人群能夠預(yù)防嬰幼兒的發(fā)病和死亡，和使用相似的疫苗直接對嬰兒進行免疫預(yù)防相比，是一種更為有效的保護策略[2]（White,R.IndirecteffectsininfantsontheforceofTbdiseasefromvaccinatingadolescentsandadults.London:TBModellingGroup,TbCentre,CentrefortheMathematicalModellingofInfectiousDiseases;2015）。與效果有限的嬰兒疫苗相比，成人/青少年疫苗對于全球結(jié)核病的流行有著更為深遠(yuǎn)的影響，這種可能改變了結(jié)核病疫苗研發(fā)的重點方向。這種新摸式強調(diào)以大年齡組作為預(yù)防活動性結(jié)核病的目標(biāo)人群來開發(fā)新的結(jié)核病候選疫苗?？萍歼M步使得采用復(fù)雜的方法進行疫苗設(shè)計成為可能。目前全球進入臨床試驗的候選疫苗比以往任何時期都多，包括重組BCG疫苗、結(jié)核分枝桿菌減毒株、病毒載體疫苗、蛋白/佐劑聯(lián)合疫苗、結(jié)核分枝桿菌提取物。1.Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗?zāi)壳坝?種疫苗處于Ⅱ期或者Ⅲ期臨床試驗階段。M72/AS01E（由GSK研發(fā)）是一種由結(jié)核分枝桿菌抗原32A和39A加AS01E佐劑的重組融合蛋白疫苗。一項在肯尼亞、南非和贊比亞三國開展的隨機安慰劑對照Ⅱb臨床試驗（NCT01755598，由GSK和Aeras執(zhí)行）正在招募無肺結(jié)核、IGRA陽性且HIV陰性的成年人。該試驗計劃招募3506名成年人，截至2015年7月共招募2096名。主要終點是兩種不同劑量的M72/AS01E的保護效力，次要終點包括疫苗的安全性和免疫原性。有三種疫苗是蛋白亞基加佐劑，由丹麥哥本哈根斯坦頓血清研究所（SSI）首先研發(fā)。它們是：H1IC31?：一種佐劑亞基疫苗，由結(jié)核分枝桿菌抗原Ag85B和ESAT-6以及纈氨酸IC31佐劑組成。H1IC31?疫苗是由SSI研發(fā)的第一支進入到臨床開發(fā)的結(jié)核病疫苗，隨后Aeras加入進來。H1IC31?疫苗已在三個Ⅰ期臨床試驗中得到評價，結(jié)果顯示在高、低結(jié)核病負(fù)擔(dān)地區(qū)未感染結(jié)核分枝桿菌、BCG免疫或潛伏感染的HIV陰性成年人中該疫苗是安全并且有免疫原性的。一項對HIV感染者（伴隨或不伴隨LTBI）進行的Ⅱ期雙盲和安慰劑對照臨床試驗證實疫苗安全并且具有免疫原性。近期完成了一項包含240名南非青少年的大型Ⅱ期臨床試驗，該試驗研究劑量和LTBI狀態(tài)對H1IC31?疫苗免疫原性的影響；H1IC31?疫苗是第一個在這類重要的目標(biāo)人群中進行大型試驗的結(jié)核病疫苗。發(fā)表研究結(jié)果的論文正在準(zhǔn)備中。同時，通過添加第三種抗原Rv2660c，H1IC31?亞單位疫苗的結(jié)構(gòu)也得到了改善，成為H56:IC31?疫苗。H1IC31?疫苗的臨床研究數(shù)據(jù)會為進一步研究H56:IC31?疫苗提供支持。目前還沒有關(guān)于H1IC31?疫苗的臨床研究計劃。H4:IC31：賽諾菲巴斯德正在研制H4:IC31疫苗作為卡介苗的輔助。這種候選疫苗包括以IC3為佐劑的融合蛋白Ag85B和TB10.4。目前賽諾菲和SSI正在非洲對嬰兒進行H4:IC31疫苗的Ⅱ期臨床試驗，國際婦女兒童青少年艾滋病臨床試驗組織（IMPAACT）和HIV疫苗試驗網(wǎng)絡(luò)（HVTN）與國立變態(tài)反應(yīng)與傳染病研究所（NIAID）協(xié)同進行此項研究。此外，H4:IC31疫苗作為候選疫苗，正在進行Ⅱ期概念驗證研究，評價其在預(yù)防高危的IGRA陰性、未感染HIV的南非青少年感染deNovo和結(jié)核分枝桿菌方面的作用。一項在南非青少年中進行的H4:IC31疫苗加強免疫原性的研究正在進行中。H56:IC31：這是一種輔助的亞單位疫苗，是將三種結(jié)核分枝桿菌抗原(Ag85B,ESAT-6和Rv2660c)與Valneva的IC31佐劑相結(jié)合。SSI和全球肺結(jié)核疫苗基金會都在研發(fā)這種疫苗。用于評價H56:IC31疫苗對無結(jié)核感染史的HIV陰性成年人（伴隨或不伴隨LTBI）的安全性和免疫原性的Ⅰ期臨床試驗已經(jīng)完成。目前正在進行兩項Ⅰ期臨床試驗，分別納入HIV陰性且接種過卡介苗的成人（伴隨或不伴隨LTBI）和最近治療過結(jié)核病的患者，用于確定H56:IC31疫苗的安全性和免疫原性。一項用于確定H56:IC31疫苗對預(yù)防LTBI陰性青少年感染TB效果的研究計劃將在2016年進行。VPM1002：是一種活的重組疫苗，最初由MaxPlanck生物學(xué)研究所研發(fā)，后續(xù)由Vakzine項目管理部門、TBVI和印度血清研究所研發(fā)。其源自于BCG布拉格菌和克隆李斯特菌的listerolysin基因的融合，并刪除了脲酶基因，以提高其免疫原性。最近已在南非完成Ⅱa臨床試驗，評價其安全性和免疫原性的第二階段Ⅱ期臨床試驗階段將在HIV暴露和感染的新生兒中進行。RUTI?：是一種基于片段化的、無毒結(jié)核分枝桿菌的滅活多抗原疫苗。該產(chǎn)品是原料藥和一種電荷賦形劑組成的脂質(zhì)體混懸液。RUTI?作為一種免疫治療疫苗由ArchivelFarma研發(fā)，近期已在南非完成Ⅱ期臨床試驗，其它臨床試驗正在規(guī)劃階段。MTBVAC：由薩拉戈薩大學(xué)、巴斯德研究所、BIOFABRI和TBVI共同研發(fā)，通過從活的結(jié)核分枝桿菌屬中敲除phoP和fadD26基因使其毒性減弱獲得。其是第一個進入Ⅰ期臨床試驗的結(jié)核分枝桿菌減毒活疫苗，并于近期完成了Ⅰ期臨床試驗，計劃將在南非成人中進行Ⅰ/Ⅱ期研究。該疫苗同時作為BCG替代疫苗和可能的青少年與成人強化疫苗進行研發(fā)。M.VaccaeTM:是由中國安徽智飛龍馬生物制藥有限公司研發(fā)的特定溶菌物，作為縮短藥物敏感結(jié)核病患者治療療程的免疫治療佐劑已在中國食品藥品監(jiān)督管理總局注冊。目前正在LTBI人群中進行Ⅲ期臨床試驗，以評價其安全性和有效性。該臨床試驗是和廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心合作開展的，是近10年開展的最大規(guī)模結(jié)核病疫苗臨床試驗，納入了1萬名PPD＞15mm的15-65歲人群，計劃于2016年4月完成試驗。MVA85A：是牛津大學(xué)設(shè)計、表達(dá)結(jié)核分枝桿菌Ag85A的病毒載體減毒疫苗，是一種用于BCG初免嬰兒的增強型疫苗，已完成Ⅱ期安全性和免疫原性研究[1]。該研究在塞內(nèi)加爾和南非的650名接種BCG、同時是HIV感染者中進行。同另一項在嬰兒中的研究[2]一樣，疫苗能夠被機體耐受并產(chǎn)生免疫原性，但是對于結(jié)核分枝桿菌感染和結(jié)核病無保護效率（盡管該研究并未設(shè)計對于疾病的保護效果）。當(dāng)前和未來的臨床路徑集中于對單獨使用氣溶膠攜帶MVA85A，或者和次級病毒載體疫苗ChDdQx1.85A聯(lián)合作為初免疫苗的評估（如下）。2.Ⅰ期臨床試驗有7種疫苗處于Ⅰ期臨床試驗階段。ID93+GLA-SE：由感染性疾病研究所（IDRI）聯(lián)合Areas公司研發(fā)，由三種結(jié)核分枝桿菌免疫顯性抗原（Rv2608，Rv3619和Rv3620）、一種結(jié)核分枝桿菌潛伏相關(guān)的抗原（Rv1813）和GLA-SE佐劑組成。近期在美國的60名成人中完成了安全性和免疫原性評價的Ⅰ期臨床試驗。結(jié)果顯示：疫苗具有可接受的安全性，研究設(shè)計的全部劑量水平均發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞反應(yīng)。目前在南非正在開展進一步的Ⅰ期臨床試驗，以評價在BCG接種、QuantiFERONTB-Gold陰性和陽性的健康成人中ID93+GLA-SE的安全性和免疫原性。在惠康基金會的支持下，南非開展了一項Ⅱa臨床試驗，以評估該疫苗應(yīng)用于近期完成抗結(jié)核治療的患者的安全性和免疫原性。IDRI及其南非的合作者計劃在近期對成功完成結(jié)核病治療的同一人群中進行Ⅱb臨床試驗。Ad5Ag85A：是一種表達(dá)Ag85的腺病毒，由McMaster大學(xué)和一家位于中國天津的生物制品公司共同研發(fā)。加拿大McMaster大學(xué)已完成了一項在24名健康志愿者（包括未接種BCG和接種過BCG的志愿者）中進行單次肌內(nèi)注射Ad5Ag85A以評價其安全性和免疫原性的Ⅰ期臨床試驗。結(jié)果顯示：Ad5Ag85A是安全的，兩組志愿者均能很好地耐受，僅在肌肉注射的地方有一些反應(yīng)。已有的Ad5抗體對免疫反應(yīng)沒有影響。Ad5Ag85A在兩組中均產(chǎn)生了免疫原性，激發(fā)了多重T細(xì)胞反應(yīng)，但是與未接種BCG的個體相比，Ad5Ag85A有效提高了接種BCG的志愿者機體內(nèi)的CD4+和CD8+T細(xì)胞免疫。DAR901：一種熱滅活的M.obuense分枝桿菌，由美國達(dá)特茅斯大學(xué)研發(fā)，由Areas公司生產(chǎn)。近期在美國完成了評價其安全性和免疫原性的Ⅰ期臨床試驗，納入了60名接種BCG、HIV感染和未感染的研究對象。由于仍在對研究對象進行隨訪，因此研究處于未揭盲狀態(tài)。截至目前沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告，研究者計劃使用第一位注冊試驗的研究對象數(shù)據(jù)，在2015年年底完成深入的免疫學(xué)評估。TB/FLU-04L：是一種重組的流感病毒載體疫苗，由俄聯(lián)邦生物安全問題研究所和流感研究所共同研發(fā)，并獲得國際專家的支持和幫助。流感病毒株A/PuertoRico/8/34（H1N1），作為親本菌株，被用來構(gòu)建表達(dá)結(jié)核分枝桿菌Ag85A和ESAT-6抗原的減毒復(fù)制缺陷載體。這一疫苗被設(shè)計為可應(yīng)用于嬰兒、青少年和成人的粘膜增強型疫苗。最近已在接種BCG、QuantiFERONTB-Gold陰性的健康成年志愿者中完成了Ⅰ期臨床試驗，計劃將開展Ⅱ期臨床試驗。ChAdOX1.85A:是一種由牛津大學(xué)研發(fā)的表達(dá)85A抗原的猿類腺病毒，一項在BCG免疫的成年人中進行的Ⅰ期臨床試驗正在對其評估，包括單獨使用和作為加強免疫的一部分與MVA85A聯(lián)合使用兩種設(shè)計。在這項首先在人群中進行的研究中，通過肌肉給予ChAdOX1.85A，未來計劃包括對氣溶膠途徑給予