乳腺癌化療-紫杉醇密集治療方案

乳腺癌化療——紫杉醇密集治療方案目錄乳腺癌TNM分期與分子分型1指導(dǎo)乳腺癌化療的四大理論4乳腺癌化療藥物發(fā)展史及其毒副反應(yīng)3紫杉醇在乳腺癌治療中的應(yīng)用5乳腺癌治療流程圖2乳腺癌疾病分類（根據(jù)NCCN指南）

非浸潤性癌乳腺癌

1．小葉原位癌

2．導(dǎo)管原位癌3.伴導(dǎo)管原位癌的Page’s病

浸潤癌乳腺癌

1．浸潤小葉癌

2．浸潤導(dǎo)管癌……特殊型：分葉狀腫瘤；Paget’s?。谎仔匀橄侔㎞CCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTM乳腺癌臨床實踐指南（中國版）2011年第一版（源自英文版）美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）乳腺癌解剖學黃色：Tis（原位癌）綠色：T1（腫瘤最大直徑≤20mm)藍色：T2（腫瘤最大直徑>20mm，但≤50mm）紫色：T3（腫瘤最大直徑>50mm)紅色：T4（腫瘤無論大小，直接侵犯胸壁和/或皮膚）黑色：已遠處轉(zhuǎn)移美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）乳腺癌TNM分期T1：腫瘤最大直徑≤2cmTlmi：腫瘤最大直徑≤0.1cmTla：腫瘤最大直徑>0.1cm，但≤0.5cmTlb：腫瘤最大直徑>0.5cm，但≤1cmTlc：腫瘤最大直徑>1cm，但≤2cmN0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T2：腫瘤最大直徑>2cm，但≤5cmN1：同側(cè)I、II級腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可活動pN1；1~3個腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶2.0mmT3：腫瘤最大直徑>5cmN2a：同側(cè)I、II級腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，互相融合或與其他組織固定pN2：4~9個腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；或臨床上發(fā)現(xiàn)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移病灶>2.0mmT4：不論腫瘤大小，直接侵犯胸壁和/或皮膚（潰瘍或皮膚結(jié)節(jié)）N2：同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床表現(xiàn)為固定或相互融合；或缺乏同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)，但臨床上發(fā)現(xiàn)有同側(cè)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移pN2：4~9個腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；或臨床上發(fā)現(xiàn)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移病灶>2.0mmpN2b：臨床上發(fā)現(xiàn)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移任何TN3：同側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴或不伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；或臨床上發(fā)現(xiàn)同側(cè)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；或同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴或不伴腋窩或內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3a：同側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3b：同側(cè)內(nèi)乳淋巴結(jié)及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3c：同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移pN3：≥10個腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移I期：T1、N0、M0IIA期：T0、N1、M0T1、N1、M0T2、N0、M0IIB期：T2、N1、M0T3、N0、M0IIIA期：T0、N2、M0T1、N2、M0T2、N2、M0T3、N1、M0T3、N2、M0IIIB期：T4、N0、M0T4、N1、M0T4、N2、M0IIIC期：任何T，N3、M0IV期：任何T，任何N、M1M0：無遠處轉(zhuǎn)移的臨床或影像學證據(jù)M1：通過傳統(tǒng)臨床和影像學方法發(fā)現(xiàn)的遠處轉(zhuǎn)移和/或組織學證實超過0.2cm的轉(zhuǎn)移灶TNM分期6ER+和/或PR+ER-/PR-LuminalB：-55%ER+和/或PR+&HER2+ER+和/或PR+&

HER2-&Ki67>14%化療±靶向藥物±內(nèi)分泌治療預(yù)后較好HER2過表達：-15%ER-/PR-&HER2+主張紫杉類化療+靶向藥物聯(lián)合預(yù)后較差HER2+LuminalA：~15%ER+和/或PR+&HER2-&Ki67≤14%沒有高危因素倡導(dǎo)直接內(nèi)分泌治療對化療的敏感性低，但預(yù)后好三陰性：~15%ER-/PR-&HER2-對化療敏感性高，容易達到pCR但預(yù)后差，容易復(fù)發(fā)HER2-乳腺癌分子分型KatrinaR.etal.DescriptiveAnalysisofEstrogenReceptor(ER)-Negative,ProgesteroneReceptor(PR)-Negative,andHER2-NegativeInvasiveBreastCancer,theSocalledTriple-NegativePhenotype.APopulation-BasedStudyFromtheCaliforniaCancerRegistry.CANCERMay1,2007/Volume109/Number9.1721-8乳腺癌的常用治療手段輔助治療新輔助內(nèi)分泌

靶向手術(shù)化療放療輔助化療被定義為在手術(shù)后給予系統(tǒng)的細胞毒化療以殺死或抑制臨床無法檢測的微轉(zhuǎn)移。S.Aebi,etal.Primarybreastcancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol.2011Sep;22Suppl6:vi12-24.HER2+ER+或PR+有放療指證有化療指證目錄乳腺癌TNM分期與分子分型1指導(dǎo)乳腺癌化療的四大理論4乳腺癌化療藥物發(fā)展史及其毒副反應(yīng)3紫杉醇在乳腺癌治療中的應(yīng)用5乳腺癌治療流程圖2可手術(shù)乳腺癌患者（I-III期）的目標科室：乳腺外科

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌（IV期）的目標科室：腫瘤內(nèi)科腫瘤內(nèi)科是化療的主導(dǎo)科室是市場聲音主要的制造者和傳播者外科（I-III期）：95%內(nèi)科（I-III期）：40%%數(shù)據(jù)來源：BJ9/SH9/GZ6/NJ6

市場調(diào)研數(shù)據(jù)治療決策樹1手術(shù)可手術(shù)乳腺癌（I-III期）局部晚期病人：IIIA(除T3,N1,M0),IIIB-IIICI-IIIA(僅T3,N1,M0)選擇僅含蒽環(huán)類方案選擇僅含紫杉類方案選擇同時含紫杉類和蒽環(huán)類方案*根據(jù)分期（腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、分子分型、年齡等情況評估復(fù)發(fā)風險（2007年St.Gallen制定的復(fù)發(fā)風險等級劃分權(quán)威性和影響力很大）低危患者IIB以下淋巴結(jié)陰性中高危人群IIB以上淋巴結(jié)陽性（>3個轉(zhuǎn)移）年輕（<35歲）HER2陽性無論哪期的三陰性病人中低危人群分期早（I-IIB）淋巴結(jié)陽性(≤3個轉(zhuǎn)移)年齡偏大有基礎(chǔ)疾?。ㄐ难埽┬枰灯趧?chuàng)造手術(shù)條件不可直接手術(shù)新輔助化療*有保乳需求、藥敏測試需要術(shù)后輔助化療淋巴結(jié)陽性或T>1CM、有高危因素需完成剩余療程疾病診斷疾病治療類別選擇原位癌浸潤性癌中分期很早(I期),沒有高危因素(沒有淋巴轉(zhuǎn)移、年齡>70歲)的LuminalA不需要術(shù)后輔助化療治療決策樹2選擇僅含蒽環(huán)類方案選擇僅含紫杉類方案選擇同時含紫杉類和蒽環(huán)類方案新輔助/輔助化療3W方案2W方案1W方案優(yōu)點：使用方便，病人依從性好壓床壓力小病人容易恢復(fù)缺點對于需要放療的病人會有延誤治療的可能性不了解，證據(jù)太少對部分醫(yī)院有一定的可行性，但用量可能很有限少部分使用的體驗：副作用大廣州地區(qū)使用的比例高，使用的體驗認可效果好（證據(jù)比較多）副作用低（即使發(fā)生了副作用也可以通過國產(chǎn)升白針很容易恢復(fù)）根據(jù)病人意愿、臨床便捷性和日間/門診化療條件聯(lián)合方案主要方案為TAC/TEC，次要方案TA/TE新輔助化療：多數(shù)情況選擇TAC/TEC輔助化療：中高危人群缺點：副作用大，升白往往比較慢（國產(chǎn)升白效果有限，需要使用的時間長）優(yōu)點：使用方便，病人依從性高；壓床壓力?。凰幷急葔毫π≈饕紤]病情和臨床使用便捷性南京地區(qū)主要使用聯(lián)合方案北、上、廣以序貫方案為主流方案類別選擇品牌選擇序貫方案主要用于術(shù)后化療年齡偏大有心血管病史考慮到使用H病人流程圖EBC（I-III期：95%）N=100手術(shù)8282%不可直接手術(shù)1818%不需術(shù)后輔助化療1212%需要術(shù)后輔助化療8888%選擇僅含蒽環(huán)類方案13選擇僅含紫杉類方案11

選擇同時含紫杉類和蒽環(huán)類方案*6415%12%73%紫杉醇1324%76%進口7國產(chǎn)654%46%N=100表示以可手術(shù)乳腺癌患者為100人，各環(huán)節(jié)的患者絕對數(shù)聯(lián)合方案32序貫方案3250%50%多西他賽513W方案252W方案21W方案577%8%15%類別選擇品牌選擇疾病診斷疾病治療新輔助化療3333%18%手術(shù)100病人流程圖EBC（I-III期：95%）N=100不可直接手術(shù)18新輔助化療33需要術(shù)后輔助化療88選擇僅含蒽環(huán)類方案13選擇僅含紫杉類方案11

選擇同時含紫杉類和蒽環(huán)類方案*64不需術(shù)后輔助化療12聯(lián)合方案32序貫方案323W方案252W方案21W方案5多西他賽51進口7紫杉醇13國產(chǎn)682%18%33%12%88%15%12%73%50%50%77%8%15%24%76%54%46%類別選擇品牌選擇疾病診斷疾病治療手術(shù)10018%N=100表示以可手術(shù)乳腺癌患者為100人，各環(huán)節(jié)的患者絕對數(shù)目錄乳腺癌TNM分期與分子分型1指導(dǎo)乳腺癌化療的四大理論4乳腺癌化療藥物發(fā)展史及其毒副反應(yīng)3紫杉醇在乳腺癌治療中的應(yīng)用5乳腺癌治療流程圖21970s1980s1990s2000s乳腺癌化療藥物的進展非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療CMF蒽環(huán)類聯(lián)合化療AC,FAC,A/E→CMF,FEC,CEF紫杉類(Paclitaxel/Docetaxel)序貫:A

→

P→CorAC→P(T)

聯(lián)合:TC,TAC靶向藥物－與化療策略結(jié)合

AC→PH(TH)

TCHCMF方案無化療19704.2%獲益蒽環(huán)類方案19804.3%獲益紫杉類方案20005.1%獲益輔助化療在過去40年對患者總生存的改善情況化療+曲妥珠單抗6%獲益2006化療持續(xù)地改善了早期乳腺癌的預(yù)后,在早期乳腺癌的治療中扮演了非常重要的角色PetoR.EBCTCGMeta-analysis2005-2006.SABCS2007化療常見毒副反應(yīng)骨髓抑制神經(jīng)毒性臟器損害脫發(fā)惡心胃腸道反應(yīng)指甲病變水腫貧血腹瀉骨髓的抑制程度根據(jù)WHO分為0～Ⅳ級：

0級：白細胞≥4.0×109/L，血紅蛋白≥110g/L，血小板≥100×109/L

Ⅰ級：白細胞(3.0～3.9)×109/L，血紅蛋白95～100g/L，血小板(75～99)×109/L

Ⅱ級：白細胞(2.0～2.9)×109/L，血紅蛋白80～94g/L，血小板(50～74)×109/L

Ⅲ級：白細胞(1.0～1.9)×109/L，血紅蛋白65～79g/L，血小板(25～49)×109/L

Ⅳ級：白細胞(0～1.0)×109/L，血紅蛋白<65g/L，血小板<25×109/LG-CSF可以增加粒細胞減少患者粒細胞絕對值，改善抑制骨髓癥狀*多西他賽粒細胞減少及粒細胞減少性發(fā)熱常見，TAC3周方案需預(yù)防使用G-CSF*化療毒副反應(yīng)－骨髓抑制常規(guī)間隔3周給藥方案依據(jù)-骨髓恢復(fù)動力學：既往未接受過化療的患者，首劑化療后，第9－10天白細胞和血小板減少，于第14－18天達最低點，到21天明顯恢復(fù)。2.ThomasJ.etal.2006UpdateofRecommendationsfortheUseofWhiteBloodCellGrowthFactors:AnEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelineJClinOncol24:3187-3205.1.陳強，楊建偉.量密集療法及其在乳腺癌治療中的應(yīng)用.藥品評價.2005;2(4):251-254化療毒副反應(yīng)－周圍神經(jīng)病變化療致周圍神經(jīng)病變是普遍的主要的劑量限制性抗腫瘤治療副作用主要為感覺神經(jīng)病變的癥狀，但神經(jīng)毒性也可表現(xiàn)為感覺運動神經(jīng)病變，偶爾會伴隨自主神經(jīng)功能紊亂頻繁使用化療(如鉑化合物、紫杉類或長春花生物堿)與神經(jīng)毒性相關(guān)神經(jīng)保護措施可選擇Ca/Mg注射、氨磷汀、GSH、谷氨酸鹽、乙酰-L-肉毒堿、紅細胞生成素周圍神經(jīng)系統(tǒng)具有很強的再生能力A.J.M.Beijersetal.Chemotherapy-inducedneurotoxicity:thevalueofneuroprotectivestrategies.NethJMed.2012Jan;70(1):18-25.骨髓抑制：對于粒細胞減少伴有發(fā)熱的患者,應(yīng)使用抗生素；對于3和4度粒細胞減少，需使用G-CSF；嚴重者需減量、周期延遲或入院治療，甚至可引起死亡周圍神經(jīng)病變：周圍神經(jīng)具有很強的再生能力，化療結(jié)束后可自行修復(fù)后果嚴重增加成本后果相比骨髓抑制副作用輕化療毒副反應(yīng)總結(jié)1.ThomasJ.etal.2006UpdateofRecommendationsfortheUseofWhiteBloodCellGrowthFactors:AnEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelineJClinOncol24:3187-3205.2.A.J.M.Beijersetal.Chemotherapy-inducedneurotoxicity:thevalueofneuroprotectivestrategies.NethJMed.2012Jan;70(1):18-25.化療作用機制目錄乳腺癌TNM分期與分子分型1指導(dǎo)乳腺癌化療的四大理論4乳腺癌化療藥物發(fā)展史及其毒副反應(yīng)3紫杉醇在乳腺癌治療中的應(yīng)用5乳腺癌治療流程圖2指導(dǎo)乳腺癌化療的四大理論細胞增殖動力學細胞殺傷假說Norton-Simon劑量密集學說耐藥性學說指導(dǎo)乳腺癌化療的四大理論細胞增殖動力學

-腫瘤細胞增殖動力學的知識結(jié)合各種藥物作用機理，為制定安全有效的化療方案提供了理論依據(jù)-細胞周期非特異性藥物（CCNSA）－劑量依賴型（大劑量使用）,M,G1,G2-細胞周期特異性藥物（CCSA）－時間依賴型（需連續(xù)使用），S一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所需要的時間。G1，合成RNA和PrS，合成DNAG2，合成RNA和PrMG0期：G1期延長提高療效的可行性1.不同藥物之間的組合2.聯(lián)合VS.序貫3.增加藥物劑量4.延長給藥周期TubianaM.Tumorcellproliferationkineticsandtumorgrowthrate.ActaOncol.1989;28(1):113-21.

細胞殺傷假說腫瘤生長符合Gompertzian曲線，即腫瘤生長的初始階段腫瘤細胞增殖速較快，在達到一定體積后腫瘤細胞增殖速度減慢對數(shù)殺傷(log-kill)理論－細胞殺傷速率與生長指數(shù)(腫瘤細胞增殖速度)成正比指導(dǎo)乳腺癌化療的四大理論Gompertzian生長曲線對數(shù)殺傷理論細胞數(shù)的對數(shù)時間正常穩(wěn)定狀態(tài)的細胞Gompertzian曲線腫瘤指數(shù)生長提高療效的可行性1.不同藥物之間的組合2.聯(lián)合VS.序貫3.增加藥物劑量4.延長給藥周期2.陳強，楊建偉.量密集療法及其在乳腺癌治療中的應(yīng)用.藥品評價.2005;2(4):251-2541.LarryNorton.AGompertzianModelofHumanBreastCancerGrowth.CancerResearch48,7067-71,Dec.15,1988.Norton-Simon劑量密集學說指導(dǎo)乳腺癌化療的四大理論化療后，腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長的速度成正比化療前腫瘤負荷越小，對數(shù)殺傷作用越強；但如果細胞未被完全消滅，則腫瘤組織生長回原來大小的速度也越快，即殘余腫瘤細胞生長速度也越快縮短給藥間隔比單純增加藥物劑量更有效提高療效的可行性1.不同藥物之間的組合2.聯(lián)合VS.序貫3.增加藥物劑量4.延長給藥周期5.縮短給藥間隔2.陳強，楊建偉.劑量密集療法及其在乳腺癌治療中的應(yīng)用.藥品評價.2005;2(4):251-2541.RichardSimonandLarryNorton.TheNorton-SimonHypothesis:designingmoreeffectiveandlesstoxicchemotherapeuticregimens.NCPO2006;3:406-7.與“正?！苯o藥間隔相比，

劑量密集化療能殺死更多的腫瘤細胞11021041061081010101210765432MonthsCellNumber實體瘤很多細胞處于G0期，對大量化療并不敏感，故提高化療劑量強度不能殺死這些細胞在常規(guī)治療間歇期，這些細胞重新回到細胞循環(huán)周期中只能通過反復(fù)化療和劑量密集化療來殺死這些細胞1.LarryNorton.AGompertzianModelofHumanBreastCancerGrowth.CancerResearch48,7067-71,Dec.15,1988.臨床應(yīng)用主張劑量密集化療（縮短化療間歇時間）主張后期強化治療（反復(fù)化療）1.RichardSimonandLarryNorton.TheNorton-SimonHypothesis:designingmoreeffectiveandlesstoxicchemotherapeuticregimens.NCPO2006;3:406-7.2.陳強，楊建偉.量密集療法及其在乳腺癌治療中的應(yīng)用.藥品評價.2005;2(4):251-254

1979年Goldie和Coldman耐藥性學說

-腫瘤細胞基因發(fā)生了變異而對抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性-腫瘤細胞以其本身固定的頻率發(fā)生基因變異。

腫瘤越大、增殖次數(shù)越多，耐藥性產(chǎn)生機會越多，與使用的藥物無關(guān)。指導(dǎo)乳腺癌化療的四大理論海健,等:實時PCR檢測Her2擴增狀態(tài)對乳腺癌新輔助化療治療機理的初探.中國普通外科雜志;2010,19(7):826-829GlodieJH,etal.Amathematicmodelforrelatingthedrugsensitivityoftumorstotheirspontaneousmutationrate.CancerTreatmentReports;1979,63(11-12):1727-33提高療效的可行性1.不同藥物之間的組合指南推薦2.聯(lián)合VS.序貫3.增加藥物劑量4.延長給藥周期5.縮短給藥間隔浸潤性乳腺癌—新輔助/輔助治療方案

（2012NCCN指南）指南推薦不含曲妥珠單抗方案不含曲妥珠單抗方案可選擇的輔助方案：●TAC（多西他賽/多柔比星/環(huán)磷酰胺）●密集AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）→密集紫杉醇2周療●AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）→紫杉醇周療●TC(多西他賽/環(huán)磷酰胺)其他輔助方案：●AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）●FAC/CAF（氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺）●FEC/CEF（環(huán)磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶）●CMF（環(huán)磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶）●AC→多西他賽3周療●A→T→C（多柔比星→紫杉醇→環(huán)磷酰胺），每2周方案，同時G-CSF支持●FEC→T（氟尿嘧啶/表柔比星/環(huán)磷酰胺→多西他賽）●FEC（氟尿嘧啶/表柔比星/環(huán)磷酰胺）→紫杉醇周療密集A→T→C方案多柔比星/環(huán)磷酰胺……→紫杉醇175mg/m2IV3小時d1，14天×4個周期FEC→紫杉醇周療氟尿嘧啶/表柔比星/環(huán)磷酰胺……→3周無治療→紫杉醇100mg/m2IV，qW，8周其他FAC/CAFFEC/CEFCMFAC→多西他賽3周療FEC→T浸潤性乳腺癌—新輔助/輔助治療方案

含曲妥珠單抗方案（2012NCCN指南）●密集AC→密集紫杉醇方案多柔比星/環(huán)磷酰胺…‥.→紫杉醇175mg/m2IV3小時d1，14天×4個周期+曲妥珠單抗●AC→T+曲妥珠單抗

A、多柔比星/環(huán)磷酰胺……→紫杉醇175mg/m2IV3小時d1，21天×4個周期+曲妥珠單抗B、多柔比星/環(huán)磷酰胺……→紫杉醇80mg/m2IV1小時，qW,12周+曲妥珠單抗●其他TCH（多西他賽、卡鉑、曲妥珠單抗）●多西他賽+曲妥珠單抗→FEC●化療→曲妥珠單抗●AC→多西他賽+曲妥珠單抗其他輔助方案●T+曲妥珠單抗→CEF+曲妥珠單抗曲妥珠單抗……+紫杉醇225mg/m2IV24小時，21天×4個周期→5-Fu/表柔比星/環(huán)磷酰胺…..+曲妥珠單抗……新輔助方案可選擇的輔助方案指南推薦指南中常見抗癌藥物ACETPFH各種抗癌藥物的毒副作用細胞周期特異性藥物紫杉醇多西他賽細胞周期非特異性藥物主要毒副作用神經(jīng)毒性骨髓抑制多柔比星心臟毒性/骨髓抑制ESMO指南推薦方案；AP-CMF(ECTO)骨髓抑制作用累加，AT血液學毒副反應(yīng)嚴重，且療效無優(yōu)勢，不建議用于臨床治療，見競品文獻解析表柔比星骨髓抑制/心臟毒性ESMO指南推薦方案；EP-CMF(ECTO)聯(lián)合方案骨髓抑制作用累加吡柔比星骨髓抑制/心臟毒性ESMO指南推薦方案；EP-CMF(ECTO)聯(lián)合方案骨髓抑制作用累加環(huán)磷酰胺骨髓抑制/胃腸道反應(yīng)骨髓抑制作用不累加NCCN推薦方案，但其骨髓抑制作用累加，血液學毒副反應(yīng)大，見競品文獻解析9735研究靶向藥物（曲妥珠單抗）心臟毒性/骨髓抑制骨髓抑制作用不累加骨髓抑制作用累加心臟毒性是否累加？BCIRG001研究10年隨訪結(jié)果：TAC方案中

慢性心衰累積事件發(fā)生率明顯高于FAC組NumberatRiskTAC744713679647620591566540515484437FAC736716672621588554522490466429392ProbabilityofCHF0.000.010.030.040.060.08TimefromrandomizationtoCHFevent(months)012243648607284961081200.020.050.07TAC(n=744)FAC(n=736)NumberofCHFevents2617Reportedinthefirst55monthsoffollow-up135Reportedinmonths55to120offollow-up1312TACFACBCIRG001ECTO研究：治療的各階段，兩組患者LVEF相近

紫杉醇與蒽環(huán)類聯(lián)用并不增加心臟毒性02550751000255075100LVEF(%units)ACMFAPCMF452400351299257899807761607539基線阿霉素后CMF后24個月時48個月時基線AT后CMF后24個月時48個月時ECTO各種抗癌藥物的毒副作用細胞周期特異性藥物紫杉醇多西他賽細胞周期非特異性藥物主要毒副作用神經(jīng)毒性骨髓抑制多柔比星心臟毒性/骨髓抑制ESMO指南推薦方案；AP-CMF(ECTO)骨髓抑制作用累加，心臟毒性累加表柔比星骨髓抑制/心臟毒性ESMO指南推薦方案；EP-CMF(ECTO)骨髓抑制作用累加，心臟毒性累加吡柔比星骨髓抑制/心臟毒性ESMO指南推薦方案；EP-CMF(ECTO)骨髓抑制作用累加，心臟毒性累加環(huán)磷酰胺骨髓抑制/胃腸道反應(yīng)骨髓抑制作用不累加骨髓抑制作用累加靶向藥物（曲妥珠單抗）心臟毒性/骨髓抑制骨髓抑制作用不累加骨髓抑制作用累加提高療效的可行性1.不同藥物之間的組合指南推薦2.聯(lián)合VS.序貫3.增加藥物劑量4.延長給藥周期5.縮短給藥間隔序貫方案優(yōu)于聯(lián)合方案序貫方案與聯(lián)合方案帶來的總生存獲益相似但序貫方案的毒副反應(yīng)更小，患者可獲得更好的生存質(zhì)量序貫方案優(yōu)于聯(lián)合方案序貫方案聯(lián)合方案療效可用到各藥物最大有效劑量，且延長整個用藥周期，療效更好各藥物必須減量，無法使用各藥物最大有效劑量，療效≤序貫方案耐受性各藥物毒副作用不累加，安全性更好，患者更容易耐受各藥物毒副作用累加，安全性差，患者不容易耐受研究設(shè)計多西他賽 75mg/m2

多柔比星 50mg/m2環(huán)磷酰胺 500mg/m25-氟尿嘧啶

500mg/m2

多柔比星 50mg/m2環(huán)磷酰胺 500mg/m2僅在出現(xiàn)一次粒缺性發(fā)熱或感染事件后使用環(huán)丙沙星預(yù)防和治療FACTACR每周期化療前1天給予地塞米松,8mgbid,連續(xù)3天預(yù)先給予環(huán)丙沙星500mgbid,每周期的第5-14天每3周×6個周期淋巴結(jié)陽性

乳腺癌患者N=1480NEnglJMed.2005Jun2;352(22):2302-13BCIRG001主要終點：無病生存期(DFS)次級終點：總生存期(OS)、毒性治療中出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱或感染，立即給予G-CSF（來格斯亭150ug/m2.天，或菲格斯亭5ug/kg.天），

并在之后的每個周期的第4－11天預(yù)防使用激素受體陽性患者在化療結(jié)束后使用他莫昔芬治療5年TAC聯(lián)合方案有明顯的血液學毒性BCIRG001毒性TAC組(n=744)FAC組(n=736)P值P值總體(%)G3或G4或更嚴重(%)總體(%)G3或G4或更嚴重(%)總體G3或G4或更嚴重貧血所有91.54.371.71.6<0.0010.003需輸血4.6-1.5-<0.001-粒細胞減少癥71.465.582.049.3<0.001<0.001血小板減少癥39.42.027.71.2<0.0010.23粒細胞性發(fā)熱協(xié)議定義*24.7-2.5-<0.001-NCI

CTC定義2.0*28.8-4.4-<0.001-粒細胞減少性感染協(xié)議定義﹟12.1-6.3-<0.001-NCI

CTC定義2.0﹟20.4-10.8-<0.001-根據(jù)WHO毒性分級標準，G3級毒性：重度反應(yīng)，威脅生命，但可恢復(fù)；G4毒性：嚴重反應(yīng)，直接致死或促進死亡*協(xié)議定義粒細胞性發(fā)熱為2級發(fā)熱或伴隨4級粒細胞減少癥需要靜脈抗生素給藥、住院治療或者均需要*國際腫瘤協(xié)會普遍毒性標準（NCICTC）定義2.0為38°C發(fā)熱或伴隨3級或4級粒細胞減少癥﹟協(xié)議定義粒細胞減少性感染為2級感染或伴隨3級或4級粒細胞減少癥﹟國際腫瘤協(xié)會普遍毒性標準（NCICTC）定義2.0為各種程度的感染或伴隨3或4級粒細胞減少癥TAC方案治療組中2名患者發(fā)展為急性粒細胞性白血病TAC聯(lián)合方案治療乳腺癌患者

需預(yù)防使用足量升白細胞劑ERICJ.IP,etal.AmJHealth-SystPham,Vol65Aug15,2008:1552-55.TAC化療方案中，加入低劑量非格司亭VS標準劑量非格司亭，結(jié)果顯示低劑量非格司亭預(yù)防時血液學毒性反應(yīng)嚴重。因此TAC方案治療乳腺癌患者需預(yù)防使用足量升白藥多西他賽序貫方案優(yōu)于聯(lián)合方案輔助化療研究入組患者對照方案試驗方案療效結(jié)果NSABPB30N+乳腺癌ACTTAC4orAT4ACT>AT(HR:DFS*=0.80;OS*=0.83)ACTTAC(HR:DFS*=0.83;OS=0.86)BCIRG005N+乳腺癌(HER2-)ACTTAC6ACT=TAC(HR:DFS=1.002;OS=0.91)BIG02-98N+乳腺癌ATCMFATCMFATCMF>ATCMF(HR:DFS*=0.83)T=多西他賽*統(tǒng)計學差異研究設(shè)計BCIRG-005AC→T（多柔比星60mg/m2IV、環(huán)磷酰胺600mg/m2IV每3周×4個周期→多西他賽100mg/m2IV每3周×4個周期）TAC（多柔比星50mg/m2

、環(huán)磷酰胺500mg/m2、多西他賽75mg/m2每3周×6個周期）預(yù)防使用抗生素（環(huán)丙沙星），TAC組強制使用，AC→T組僅在G3/4感染發(fā)生后使用兩組常規(guī)使用止吐劑自首次化療起，G-CSF作為主要預(yù)防，并被推薦期間粒細胞減少性發(fā)熱或感染或粒細胞21天未完全恢

復(fù)的二級預(yù)防嚴重血液學和/或非血液學毒性需減少劑量；在隨后周期中不允許重新增加劑量除非轉(zhuǎn)氨酶一過性升高已行保乳手術(shù)患者需要在化療完成后接受術(shù)后放療

化療結(jié)束后內(nèi)分泌治療5年主要終點：無病生存期（DFS）次要終點：總生存期（OS）、安全性n=3298TAC聯(lián)合方案中粒細胞減少性發(fā)熱、

血小板減少癥更為常見血液學毒性AC→T(n=1634)TAC(n=1635)P值粒細胞減少癥57.859.90.22粒細胞減少性發(fā)熱7.717.4<0.0001貧血2.02.90.07血小板減少癥1白細胞減少癥/骨髓異常增生癥狀9BCIRG-005提高療效的可行性1.不同藥物之間的組合指南推薦2.序貫優(yōu)于聯(lián)合

4.增加藥物劑量5.延長給藥周期6.縮短給藥間隔3.紫杉醇序貫VS.多西他賽序貫CALGB9344研究目的及設(shè)計目的：觀察乳腺癌標準輔助化療中增加多柔比星的劑量或AC方案后序貫紫杉醇是否延長復(fù)發(fā)和生存時間手術(shù)切緣陰性

伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并可切除的乳腺癌n=3121R環(huán)磷酰胺600mg/m2+每3周*4周期多柔比星60mg/m2多柔比星75mg/m2多柔比星90mg/m2+G-CSF,環(huán)丙沙星*紫杉醇175mg/m2(3h)無主要終點：無病生存期（DFS）次要終點：總生存期（OS）*僅在發(fā)生一次粒缺性發(fā)熱事件后使用每3周*4周期AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)序貫紫杉醇

顯著改善無病生存無病生存率00.81.00246時間（年）無紫杉醇（n=1551） 含紫杉醇（n=1570） 64%±258%±2HR=0.83P=0.0023774%±186%±195%±170%±181%±192%±1復(fù)發(fā)風險下降17%中位隨訪69個月，5年無病生存率70%AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)序貫紫杉醇

顯著改善總生存時間（年）00.81.00總生存率74%±268%±2HR=0.82p=0.0064無紫杉醇（n=1551） 含紫杉醇（n=1570）

246784%±194%±199%±0.381%±192%±198%±0.4死亡風險下降18%中位隨訪69個月，5年總生存率80%AC序貫紫杉醇方案安全性更好治療期間，多柔比星各劑量組的心臟毒性發(fā)生率無差異；后期隨訪中，各級心臟毒性

常見于AC高劑量組；含或不含紫杉醇，對心臟毒性發(fā)生率無影響；紫杉醇治療期間較標準AC方案大大降低各種不良事件的發(fā)生（包括血液學和非血液學毒性）不良事件AC低劑量組紫杉醇序貫組血液學毒性

粒細胞減少(≤500/μL)62%16%發(fā)熱(需要抗生素治療)17%11%非血液學毒性惡心32%3%嘔吐27%1%口腔炎10%1%術(shù)前多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案序貫多西他賽術(shù)前或術(shù)后用藥治療可手術(shù)乳腺癌患者：

NSABPB-27JCOMay1,2006vol.24no.132019-2027研究設(shè)計可手術(shù)乳腺癌患者（N=2404)RAC(60/600mg/m2)每3周X4→手術(shù)AC

(60/600mg/m2)每3周X4→T

(100mg/m2)每3周×4→手術(shù)AC(60/600mg/m2)每3周X4→手術(shù)→T(100mg/m2)每3周×4主要終點：OS/DFS粒細胞下降或出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱，使用G-CSF支持他莫昔芬內(nèi)分泌治療與化療同時進行NSABPB-27含多西他賽方案未顯著改善DFS,結(jié)果無統(tǒng)計學差異NSABPB-27AC→手術(shù)AC→T→手術(shù)AC→手術(shù)→T手術(shù)后年數(shù)無病生存率（%）中位隨訪77.9個月P=0.22P=0.24含多西他賽方案未改善OS,結(jié)果無統(tǒng)計學差異NSABPB-27總體生存率%）手術(shù)后年數(shù)AC→手術(shù)AC→T→手術(shù)AC→手術(shù)→T中位隨訪77.9個月P=0.82P=0.51含多西他賽方案未顯著改善RFS,結(jié)果無統(tǒng)計學差異中位隨訪77.9個月無復(fù)發(fā)生存率（%）AC→手術(shù)AC→T→手術(shù)AC→手術(shù)→T手術(shù)后年數(shù)P=0.08P=0.30術(shù)前或術(shù)后AC序貫多西他賽，僅改善局部復(fù)發(fā)率，

而同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率、區(qū)域復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率無相差NSABPB-27局部復(fù)發(fā)率%）AC→手術(shù)AC→T→手術(shù)AC→手術(shù)→T年同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率%）區(qū)域復(fù)發(fā)率%）遠處轉(zhuǎn)移率%）AC→手術(shù)AC→T→手術(shù)AC→手術(shù)→TAC→手術(shù)AC→T→手術(shù)AC→手術(shù)→T中位隨訪時間為77.9個月AC→手術(shù)AC→T→手術(shù)AC→手術(shù)→TP=0.0034P=0.89P=0.0687P=0.39毒性AC(n=2400)多西他賽(n=1584)患者數(shù)%患者數(shù)%總毒性(4級)24710.337123.4粒細胞減少癥311.380.5粒細胞減少性發(fā)熱1767.333621.2感染90.4110.7嘔吐190.870.4腹瀉100.4100.6口腔炎1<0.170.4運動神經(jīng)病變0020.1神經(jīng)病變1<0.120.1皮膚毒性0050.3過敏0050.3肺毒性30.170.4靜脈炎/血栓栓塞110.5110.7死亡(5級)30.170.4多西他賽方案嚴重血液學毒副反應(yīng)高于AC組

主要表現(xiàn)為粒缺性發(fā)熱治療期間多西他賽組出現(xiàn)7例死亡，均與治療相關(guān)3例膿毒癥，1例腸穿孔，2例心梗導(dǎo)致的突發(fā)死亡，1例懷疑遠處復(fù)發(fā)引起肝衰竭AC：多柔比星+環(huán)磷酰胺BearHD,etal:Theeffectontumorresponseofaddingsequentialpre-operativedocetaxeltopreoperativedoxorubicinandcyclophosphamide:PreliminaryresultsfromNa-tionalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProject(NSABP)ProtocolB-27.JClinOncol21:4165-4174,2003研究設(shè)計一項采用2×2析因設(shè)計的隨機臨床研究腋下淋巴結(jié)陽性或高危、淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者n=49501999.10-2002.1隨機分組多柔比星：60mg/m2i.v.5~15min環(huán)磷酰胺：600mg/m2i.v.30~60minq3w×4紫杉醇175mg/m2i.v3h;q3w×4紫杉醇80mg/m2i.v1h;qw×12多西他賽100mg/m2i.v1h;q3w×4多西他賽35mg/m2i.v1h;qw×12ECOG1199主要終點：無病生存期（DFS）次要終點：總生存期（OS）多西他賽3周序貫方案總生存獲益

與紫杉醇3周序貫方案相當治療組紫杉醇80mg/m2方案多西他賽3周方案多西他賽單周方案患者數(shù)總生存率的風險率(98.3%CI)*P值2484248924831.32(1.02–1.72)1.13(0.88–1.46)1.02(0.80–1.32)0.010.250.80*與紫杉醇3周方案相比ECOG1199紫杉醇3周序貫方案的嚴重毒性反應(yīng)發(fā)生率

低于多西他賽3周序貫方案，治療指數(shù)更優(yōu)ECOG1199P=0.32P<0.001P<0.001175mg/m2

80mg/m2

多西他賽嚴重毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液學毒性毒副反應(yīng)紫杉醇175mg/m2方案紫杉醇80mg/m2方案多西他賽3周方案多西他賽單周方案百分比中性粒細胞減少42463中性粒減少伴發(fā)熱<11161感染33134口炎<1052疲乏23911肌痛7261關(guān)節(jié)痛6261流淚<10<153/4級神經(jīng)病變58462/3/4級神經(jīng)病變20271616ECOG11992.序貫優(yōu)于聯(lián)合提高療效的可行性指南推薦1.不同藥物之間的組合4.增加藥物劑量5.延長給藥周期6.縮短給藥間隔3.紫杉醇序貫治療指數(shù)優(yōu)于多西他賽序貫方案研究目的及設(shè)計目的：觀察乳腺癌標準輔助化療中增加多柔比星的劑量或AC方案后序貫紫杉醇是否延長復(fù)發(fā)和生存時間手術(shù)切緣陰性

伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并可切除的乳腺癌n=3121R環(huán)磷酰胺600mg/m2+每3周*4周期多柔比星60mg/m2多柔比星75mg/m2多柔比星90mg/m2+G-CSF,環(huán)丙沙星*紫杉醇175mg/m2(3h)無主要終點：無病生存期（DFS）次要終點：總生存期（OS）*僅在發(fā)生一次粒缺性發(fā)熱事件后使用每3周*4周期CALGB9344增加多柔比星劑量未改善無病生存和總生存估計的無病生存率估計的總生存率0102467時間（年）60mg/m290mg/m275mg/m2P=0.31（經(jīng)調(diào)整，卡方檢驗）P=0.33（未經(jīng)調(diào)整，Wilcoxon檢驗）無疾病生存率總生存率0102467時間（年）60mg/m290mg/m275mg/m2P=0.60（經(jīng)調(diào)整，卡方檢驗）P=0.68（未經(jīng)調(diào)整，Wilcoxon檢驗）中期隨訪69個月AC序貫紫杉醇方案安全性更好治療期間，多柔比星各劑量組的心臟毒性發(fā)生率無差異；后期隨訪中，各級心臟毒性

常見于AC高劑量組；含或不含紫杉醇，對心臟毒性發(fā)生率無影響；紫杉醇治療期間較標準AC方案大大降低各種不良事件的發(fā)生（包括血液學和非血液學毒性）不良事件AC低劑量組紫杉醇序貫組血液學毒性

粒細胞減少(≤500/μL)62%16%發(fā)熱(需要抗生素治療)17%11%非血液學毒性惡心32%3%嘔吐27%1%口腔炎10%1%提高療效的可行性指南推薦理論和研究證明：各藥物達到最大有效劑量后無法改善療效，還會增加毒性1.不同藥物之間的組合4.增加藥物劑量5.延長給藥周期6.縮短給藥間隔2.序貫優(yōu)于聯(lián)合3.紫杉醇序貫治療指數(shù)優(yōu)于多西他賽序貫方案常用化療藥物標準劑量

減少劑量就有可能降低療效蒽環(huán)類藥阿霉素標準劑量：50～60mg/m2,最低40mg/m2表阿霉素標準劑量：75～100mg/m2

紫杉類在聯(lián)合方案中，多西他賽為75mg/m2在序貫方案中，紫杉醇的合適劑量為175mg/m2，多西他賽為100mg/m2提高療效的可行性指南推薦理論和研究證明：各藥物達到最大有效劑量后無法改善療效，還會增加毒性1.不同藥物之間的組合4.增加藥物劑量5.延長給藥周期6.縮短給藥間隔2.序貫優(yōu)于聯(lián)合

3.紫杉醇序貫治療指數(shù)優(yōu)于多西他賽序貫方案強化新輔助化療治療早期應(yīng)答

乳腺癌：GeparTrioIII期隨機研究JNatlCancerInst2008;100:552–562GeparTrio研究方法GeparTrio所有患者接受TAC3周×2周期TAC：(多柔比星50mg/m2+環(huán)磷酰胺500mg/m2+多西他賽75mg/m2

)如果TAC兩個周期后，超聲下顯示腫瘤大小減少≥50%TAC×4TAC×6R第1個TAC周期后，3名患者死于粒細胞減少性結(jié)腸炎，事件發(fā)生后，試驗組增加了升白藥和環(huán)丙沙星的使用頻率；第2個TAC周期后，1名患者死于心梗；不良事件致治療終止TAC×8方案(53,7.7%)對比TAC×6方案(17,2.4%)更為常見；大多數(shù)治療終止發(fā)生在TAC6個周期后n=1390早期應(yīng)答率：66.5%n=2090入組時間8周期TAC對比6周期TAC方案雖超聲完全應(yīng)答更優(yōu)

但觸診及組織學完全應(yīng)答無相差觸診超聲組織學組織學

（RG3-5）（RG5）4853232828332124TAC×6TAC×8%隨訪33個月8周期TAC對比6周期TAC方案血液學毒性更高GeparTrioCTC級別上限6周期組，患者數(shù)（%），1-6周期8周期組，患者數(shù)（%），1-8周期P值非血液學不良事件貧血1-4647(93.0)625（93.1）0.9163-423(3.3)28（4.2）0.476血小板減少癥1-4312(45.0)343（51.6）0.0173-419(2.7)31(4.7)0.062白細胞減少癥1-4595(85.7)588(88.3)0.1713-4389(56.1)422(63.4)0.007粒細胞減少癥1-4233(68.1)247(69.4)0.7443-4144(42.1)172(48.3)0.110粒細胞減少性發(fā)熱351(7.4)69(10.3)0.084非粒細胞減少性感染1-4174(25.4)188(28.1)0.2703-412(1.7)14（2.1）0.695根據(jù)WHO毒性分級標準，G1毒性：輕度反應(yīng)，不需要治療；G2毒性：中度反應(yīng)，需要治療；

G3毒性：重度反應(yīng)，威脅生命，但可恢復(fù)；G4毒性：嚴重反應(yīng)，直接致死或促進死亡8周期TAC對比6周期TAC方案非血液學毒性更高GeparTrio根據(jù)WHO毒性分級標準，G1毒性：輕度反應(yīng)，不需要治療；G2毒性：中度反應(yīng)，需要治療；

G3毒性：重度反應(yīng)，威脅生命，但可恢復(fù)；G4毒性：嚴重反應(yīng)，直接致死或促進死亡CTC級別上限6周期組，患者數(shù)（%），1-6周期8周期組，患者數(shù)（%），1-8周期P值口腔炎1-4417(60.7)458（68.5）0.0033-425(3.6)29（4.3）0.579結(jié)膜炎1-4298(43.5)347（51.9）0.0023-48（1.2）16（2.4）0.101水腫1-4270（39.0）341（50.8）<0.0013-49（1.3）15（2.2）0.020乏力1-4612（88.8）620（92.5）0.0203-481（11.8）103（15.4）0.057手足癥1-4164（23.9）208（31.2）0.0033-48（1.2）8（1.2）1.000甲損害1-4261（38.0）321（48.0）<0.0013-44（0.6）10（1.5）0.112呼吸困難1-4219（32.0）258（38.6）0.0123-421（3.1）31（4.6）0.157感覺神經(jīng)病變1-4324(47.1）392（58.6）<0.0013-49（1.3）15（2.2）0.220研究結(jié)論8周期TAC方案對比6周期TAC方案pCR無相差8周期TAC方案對比6周期TAC,血液學和非血液學毒性更高不推薦應(yīng)用于臨床GeparTrio超過標準治療周期＝過度治療與治療不足一樣，過度治療也是非常有害的。意大利學者的研究結(jié)果顯示，12周期的CMF并不優(yōu)于6周期CMF，但增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。提高療效的可行性指南推薦研究證實：超過標準治療周期，不但無法改善療效，還會增加毒性6CMF=12CMF；6TAC＝8TAC1.不同藥物之間的組合理論和研究證明：各藥物達到最大有效劑量后無法改善療效，還會增加毒性4.增加藥物劑量5.延長給藥周期6.縮短給藥間隔2.序貫優(yōu)于聯(lián)合

3.紫杉醇序貫治療指數(shù)優(yōu)于多西他賽序貫方案研究目的在腋下淋巴結(jié)陽性或高危、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者中，比較目前輔助化療方案的療效：紫杉醇vs.多西他賽3周方案vs.單周方案

采用析因分析，比較紫杉醇

q3w×4方案與3個實驗方案：紫杉醇80mg/m2×12周期多西他賽q3w×4周期多西他賽qw×12周期ECOG1199研究設(shè)計一項采用2×2析因設(shè)計的隨機臨床研究腋下淋巴結(jié)陽性或高危、淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者n=49501999.10-2002.1隨機分組多柔比星：60mg/m2i.v.5~15min環(huán)磷酰胺：600mg/m2i.v.30~60minq3w×4紫杉醇175mg/m2i.v3h;q3w×4紫杉醇80mg/m2i.v1h;qw×12多西他賽100mg/m2i.v1h;q3w×4多西他賽35mg/m2i.v1h;qw×12ECOG1199主要終點：無病生存期（DFS）次要終點：總生存期（OS）紫杉醇80mg/m2方案無病生存獲益更優(yōu)

5年無病生存率達81.5%無病生存率（%）隨機分組后時間（月）SparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71.ECOG1199中位隨訪63.8個月紫杉醇80mg/m2方案總生存獲益更優(yōu)

5年總生存率達89.7%總生存率（%）隨機分組后時間（月）ECOG1199中期隨訪63.8個月在4個治療方案中，

紫杉醇80mg/m2方案的嚴重毒性發(fā)生率最低ECOG1199P=0.32P<0.001P<0.001175mg/m280mg/m2ECOG1199與標準3周方案相比，多柔比星/環(huán)磷酰胺輔助化療后序貫紫杉醇80mg/m2方案顯著改善患者無病生存和總生存，且毒副反應(yīng)小，安全性好，是乳腺癌患者治療的優(yōu)選方案多西他賽單周方案無此獲益研究結(jié)論研究設(shè)計序貫給藥(3周vs密集)同時給藥(3周vs密集)多柔比星（A）60mg/m2i.v.環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2i.v紫杉醇（P）175mg/m2i.v超過3小時劑量密集化療組加用非格司亭5ug/kg.天，d3~d10INTC9741/CALGB9741組1：A(q3w×4)→P(q3w×4)→C(q3w×4)組2：A(q2w×4)→P(q2w×4)→C(q2w×4)組3：AC(q3w×4)→P(q3w×4)組4：AC(q2w×4)→P(q2w×4)N=2005名紫杉醇劑量密集化療方案

顯著改善無病生存和總生存無病生存率總生存率0101234時間（年）無病生存率q2wks（n=988）事件=136q3wks（n=985）事件=179RR：0.74;P=0.010q2wks（n=988）事件=75q3wks（n=985）事件=107RR：0.69;P=0.0130101234時間（年）總生存率INTC9741/CALGB9741復(fù)發(fā)風險下降26%死亡風險下降31%中位隨訪36個月劑量密集組3年總生存達92%，常規(guī)3周治療組90%，其獲益與淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、絕經(jīng)狀況以及激素受體狀態(tài)無關(guān)序貫化療的生存獲益與同時化療相當無病生存率總生存率0101234時間（年）無病生存率同時化療AC（n=996）事件=155序貫化療AC（n=977）事件=160P=0.580101234時間（年）總生存率同時化療AC（n=996）事件=89序貫化療AC（n=977）事件=93P=0.48INTC9741/CALGB9741劑量密度和給藥順序之間無相互影響無病生存率總生存率0101234時間（年）無病生存率序貫化療q3（n=484）事件=93序貫化療q2（n=493）事件=67同時化療q3（n=501）事件=86同時化療q2（n=495）事件=690101234時間（年）總生存率序貫化療q3（n=484）事件=58序貫化療q2（n=493）事件=35同時化療q3（n=501）事件=49同時化療q2（n=495）事件=40INTC9741/CALGB9741P=0.40P=0.13紫杉醇劑量密集化療方案

血液學毒性小，安全性好毒性分級3級4級5級總數(shù)n%n%n%白細胞組

1

(A

3P3

C

q

3

周)2-4100479組

2

(A

2

P

2

C

q

2

周)001-00490組

3

(AC

3

P

q

3

周)31571100500組

4

(AC

2

P

q

2

周)1-28600493血小板組

1

(A

3

P

3

C

q

3

周)001-00479組

2

(A

2

P

2

C

q

2

周)000000490組

3

(AC

3

P

q

3

周)2-0000500組

4

(AC

2

P

q

2

周)1-3-00479血紅蛋白組

1

(A

3

P

3

C

q

3

周)000000479組

2

(A

2

P

2

C

q

2

周)001-00490組

3

(AC

3

P

q

3

周)1-0000500組

4

(AC

2

P

q

2

周)001-00493粒細胞/桿狀核中性粒細胞組

1

(A

3

P

3

C

q

3

周)001132400479組

2

(A

2

P

2

C

q

2

周)1-14300490組

3

(AC

3

P

q

3

周)002144300500組

4

(AC

2

P

q

2

周)1-46900493INTC9741/CALGB97413級：嚴重毒性；4級：危及生命的毒性；5級：致命毒性紫杉醇劑量密集化療方案

化療后嚴重神經(jīng)毒性罕見毒性分級3級4級5級總數(shù)n%n%n%感覺組

1

(A

3

P

3

C

q

3

周)2140000479組

2

(A

2

P

2

C

q

2

周)1941—00490組

3

(AC

3

P

q

3

周)2552—00500組

4

(AC

2

P

q

2

周)1940000493運動組

1

(A

3

P

3

C

q

3

周)410000479組

2

(A

2

P

2

C

q

2

周)410000490組

3

(AC

3

P

q

3

周)821—00500組

4

(AC

2

P

q

2

周)510000479疼痛組

1

(A

3

P

3

C

q

3

周)1940000479組

2

(A

2

P

2

C

q

2

周)3371—00490組

3

(AC

3

P

q

3

周)3163100500組

4

(AC

2

P

q

2

周)4691—00493INTC9741/CALGB97413級：嚴重毒性；4級：危及生命的毒性；5級：致命毒性結(jié)論紫杉醇劑量密集方案，較標準3周方案顯著改善臨床預(yù)后且耐受性好：顯著降低復(fù)發(fā)風險達26%顯著降低死亡風險達31%紫杉醇序貫化療與同時化療的療效相當INTC9741/CALGB9741提高療效的可行性指南推薦研究證實：超過標準治療周期，不但無法改善療效，還會增加毒性6CMF=12CMF；6TAC＝8TAC1.不同藥物之間的組合理論和研究證明：各藥物達到最大有效劑量后無法改善療效，還會增加毒性4.增加藥物劑量5.延長給藥周期6.縮短給藥間隔2.序貫優(yōu)于聯(lián)合是不是所有紫杉類藥物都可以應(yīng)用于密集治療3.紫杉醇序貫治療指數(shù)優(yōu)于多西他賽序貫方案強化新輔助化療治療早期應(yīng)答

乳腺癌：

期隨機研究JNatlCancerInst2008;100:552–562GeparTrio僅供內(nèi)部參考研究背景乳腺癌新輔助治療目的為減少復(fù)發(fā)風險、改善手術(shù)選擇、為下一步治療提供參考信息患者對新輔助化療的早期應(yīng)答可預(yù)測對化療方案的敏感性及手術(shù)中病理學完全應(yīng)答可能性更高GeparTrio試驗?zāi)康氖峭ㄟ^分析早期應(yīng)答信息設(shè)計進一步的治療方案并評估方案的有效性試驗設(shè)計時，考慮在TAC基礎(chǔ)上增加其他的藥物，或使用劑量密集方案，或增加周期數(shù)進一步強化療效；然而，只有最后的方案顯示治療大多數(shù)患者時毒性可耐受本研究目的為測試對TAC方案有早期應(yīng)答的患者是否對TAC8個周期而不是傳統(tǒng)的6個周期有更高的pCR應(yīng)答GeparTrioGeparTrioIII高發(fā)的非血液學毒性反應(yīng)影響

密集方案輔助治療乳腺癌的療效BritishJournalofCancer2011;105:1480–86研究設(shè)計與結(jié)果2004年10月PACS06批準開始隨機分組1:1A組3FEC100q2w3多西他賽q2w2005-3-11N=30期間分析2005-3-25N=379例患者皮膚毒性3-4級暫停轉(zhuǎn)換為q3w方案(FEC100序貫多西他賽)2005-3-29終止轉(zhuǎn)換為q3w方案(FEC100序貫多西他賽)N=37皮膚毒性≥Gr332.4%2005-9-23試驗關(guān)閉B組3FEC100q2w額外增加2周間歇3多西他賽q2w2005-3-11N=30期間分析2005-3-25N=37暫停無皮膚毒性報道2005-3-29重新開始方案未修改N=37皮膚毒性≥Gr318.9%期間分析期間分析結(jié)論6個月監(jiān)視所有周期強制使用G-CSF預(yù)防A組(N=37)B組(N=37)不良事件總數(shù)N(%)1-3周期N(%)4-6周期N(%)總數(shù)N(%)1-3周期N(%)4-6周期N(%)粒細胞減少癥Gr3-418(48.6)12(32.4)10(27.0)14(37.8)11(29.7)6(16.2)粒細胞減少性發(fā)熱2(5.4)02(5.4)1(2.7)1(2.7)0血小板減少癥Gr3-4000