第四十章b內(nèi)酰胺類抗生素

第四十章b內(nèi)酰胺類抗生素1第1頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二天然青霉素的發(fā)現(xiàn)第2頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二藥物：含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素包括：青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類β－內(nèi)酰胺酶抑制劑第3頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二特點抗菌活性強抗菌范圍廣毒性低臨床療效高、適應(yīng)證廣、品種多第4頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制一、-內(nèi)酰胺類抗生素分類（一）青霉素類按抗菌譜和耐藥性分5類：1.窄譜青霉素類：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素類：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.廣譜青霉素類：氨芐西林、阿莫西林4.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類：羧芐西林、哌拉西林5.抗G-菌青霉素類：美西林、匹美西林（二）頭孢菌素類按抗菌譜、耐藥性、腎毒性分1.第一代頭孢菌素：頭孢拉定、頭孢氨芐2.第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克洛3.第三代頭孢菌素：頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟4.第四代頭孢菌素：頭孢匹羅第5頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二（三）其他-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類（四）-內(nèi)酰胺酶類抑制藥棒酸、舒巴坦（五）-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑奧格門汀、泰門汀、優(yōu)力新、他唑西林第6頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二二、抗菌作用機(jī)制1.作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡2.促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解第7頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二葡萄球菌給藥后的葡萄球菌第8頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二（一）產(chǎn)生水解酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合（三）靶位結(jié)構(gòu)改變（四）胞壁外膜通透性改變（五）自溶酶缺少（六）增強藥物外排三、耐藥性的機(jī)制第9頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二（一）產(chǎn)生水解酶：-內(nèi)酰胺酶最常見的機(jī)制金葡菌、大腸桿菌青霉素酶青霉素綠膿桿菌-內(nèi)酰胺酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合

牽制機(jī)制廣譜青霉素-內(nèi)酰胺酶

2~3代頭孢菌素

形成屏障作用藥物滯留膜外不能與PBPs結(jié)合頭孢菌素+結(jié)合第10頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二（三）靶位結(jié)構(gòu)改變

PBP質(zhì)變：甲氧西林耐藥金葡菌PBP2

高度耐藥

PBP量變：增加低、中度耐藥（四）胞壁外膜通透性改變

-內(nèi)酰胺類OmpF外膜孔道蛋白進(jìn)入菌體大腸桿菌OmpF丟失耐藥（五）缺少自溶酶有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥（六）增強藥物外排突變第11頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二

第二節(jié)青霉素類抗生素（PenicillinAntibiotics）青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的-內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需，已開發(fā)眾多側(cè)鏈各異的人工半合成青霉素。

分類天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及雙氫F等成分，其中以青霉素G

性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強，產(chǎn)量高，用于臨床；半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。第12頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二一、窄普青霉素類

青霉素G（PenicillinG）第一個用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定（1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點：不耐酸、不耐酶、窄譜第13頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二【體內(nèi)過程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；2、分布：主要分布于細(xì)胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達(dá)有效濃度；3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%

經(jīng)腎小管分泌；因此，合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長作用時間。第14頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二

【抗菌作用】

青霉素G對繁殖期敏感菌有強大的殺菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。

1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等

2、G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭氧破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等

3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等

4、少數(shù)G-桿菌：流感桿菌與百日咳桿菌等

5、螺旋體、放線菌：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等但對大多數(shù)的G-桿菌無效，對金葡菌產(chǎn)生的_內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定

第15頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二【臨床應(yīng)用】首選用于敏感的G+球菌和桿菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對青霉素不過敏。

1、溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等；

草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；2、肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；3、G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素；4、G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋病；5、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；6、放線菌病第16頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二【不良反應(yīng)】1.過敏反應(yīng)主要不良反應(yīng)

表現(xiàn)：藥疹、血清病、過敏性休克（最嚴(yán)重）等

致敏原：降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸，青霉素或6-APA高分子聚合物。

防治：（1）詢問過敏史；（2）皮試；（3）專用注射器，藥物新鮮配制；（4）避免饑餓時注射或局部用藥；（5）每次用藥后觀察30分鐘；（6）作好搶救準(zhǔn)備——首選腎上腺素

第17頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二皮試注意事項：1.

第一次用藥需作皮試；2.更換批號需重作皮試；3.停藥3天以上重作皮試；4.

皮試陽性者禁用青霉素第18頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二赫氏反應(yīng)用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體等感染時，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象

表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等

機(jī)理：（1）螺旋體抗原與抗體發(fā)生免疫反應(yīng)（2）短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素

預(yù)防：初次小劑量給藥3.其他局部刺激、高血鉀、高血鈉等第19頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二青霉素V（PenicillinV）苯氧青霉素類抗菌譜、抗菌活性同青霉素G耐酸，口服吸收好第20頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二二、耐酶青霉素類抗菌譜同青霉素G，但抗菌活性低耐酶不耐酸：甲氧西林耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐酶、耐酸：苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林等主要用于耐青霉素G的金葡菌感染第21頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二三、廣譜青霉素類特點：耐酸、對G+和G-都有效、但不耐酶藥物：氨芐西林（Ampicillin

)、阿莫西林、匹氨西林等

耐酸——可口服，

不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效；

對G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。

第22頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二四、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類

藥物：羧芐西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲類青霉素。

特點：

不耐酸不耐酶——口服無效，對耐藥金葡菌無效；

對大多數(shù)G-菌有效——可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染；

對綠膿桿菌作用強——主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染第23頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二五、抗G-菌的青霉素美西林（mecillinam）

匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）

特點：

1.對G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

2.主要用于G-桿菌所致的尿路感染第24頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二小結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素：耐酸青霉素類：耐酶青霉素類：廣譜青霉素類：抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶不耐酸耐酶、耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶第25頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)、頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個β_內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素相比它有如下特點：

1、抗菌譜廣，作用強

2、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低第26頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二常用頭孢菌素的分類根據(jù)發(fā)展次序、抗菌譜、抗菌強度、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、腎毒性分為四代：第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin

頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin等第二代：頭孢呋辛cefuroxime頭孢孟多cefamandole

頭孢克洛cefaclor頭孢丙烯cefprozil等第三代：頭孢噻肟cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone

頭孢他定ceftazidime頭孢哌酮cefoperazone第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟cefepime

頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis等第27頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二（一）體內(nèi)過程

1.

吸收：一般口服吸收差，需注射給藥但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服

2.分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣，可透過血腦屏障

3.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄

注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄第28頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二（二）抗菌作用

抗菌譜：對G+菌包括耐青霉素金葡菌：一代>二代>三代，四代>三代對G-桿菌:一代<二代<三、四代對厭氧菌:一代<二代<三代綠膿桿菌:三、四代有效,總體三代<四代對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性:一代<二代<三、四代第29頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二作用原理：與青霉素類抗生素相同與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合粘肽的形成

阻礙細(xì)胞壁合成

殺菌藥（-）第30頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二（三）臨床應(yīng)用

第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥G-桿菌感染以及敏感菌所致感染，一般G-桿菌感染可作首選藥

第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性桿菌感染

第31頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二（四）不良反應(yīng)

1.過敏反應(yīng)：過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏

2.腎毒性：第一代多見，一代>二代>三、四代

注意：避免與腎毒性的藥物合用如：氨基糖苷類、萬古霉素、高效利尿藥等

3.靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌酮；防治：VitK4.高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽

5.其他：與乙醇合用引起“醉酒樣”反應(yīng)、二重感染（三、四代）等第32頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)展趨勢：廣譜、高效、長效、可口服，對耐藥菌敏感第33頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二（五）各代頭孢菌素的特點

第一代頭孢菌素

1.體內(nèi)過程：組織穿透力差，腦脊液濃度低；

2.抗菌譜：對G+菌（含耐藥金葡菌）作用強

2~4代頭孢菌素對G-菌作用弱對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效

3.酶穩(wěn)定性：對青霉素酶穩(wěn)定，但對_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性2~4代頭孢

4.不良反應(yīng)：有腎毒性第34頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二

第二代頭孢菌素

1.抗菌譜

G+菌：作用與第一代相仿或稍遜；

G-菌：比第一代強；

銅綠假單胞菌：無效

厭氧菌：部分藥物有效

2.對多種_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

3.腎毒性較第一代降低第35頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二第三代頭孢菌素1.分布廣，組織穿透力強，有一定量滲入腦脊液；

t1/2延長

2.G+菌：作用不及第一代和第二代

G-菌：強于第一代和第二代

銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強作用對多種_內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定4.對腎臟基本無毒性第36頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二

第四代頭孢菌素

1.對革蘭陰性菌作用較強

2.對β_內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導(dǎo)的酶穩(wěn)定

3.無腎臟毒性第37頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二各代頭孢菌素的特點小結(jié)藥名抗菌譜酶穩(wěn)定性用途腎毒性

G+G-第一代

強

弱青霉素酶穩(wěn)定耐青霉素酶銅綠假單胞菌-內(nèi)酰胺酶差金葡菌感染及厭氧菌無效第二代強稍強-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶耐藥G-

銅綠假單胞菌穩(wěn)定桿菌感染；降低無效，部分對敏感G+菌感染厭氧菌有效第三代弱強高度穩(wěn)定重癥耐藥G-基本無毒銅綠假單胞菌桿菌感染及厭氧菌有效第四代弱更強

更穩(wěn)定同上無毒

大第38頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)其他-內(nèi)酰胺類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)：-內(nèi)酰胺環(huán)雜環(huán)藥物分類：（一）頭霉素類（二）碳青霉烯類（三）氧頭孢烯類（四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素（五）-內(nèi)酰胺酶抑制劑第39頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二

（一）頭霉素類

頭孢西丁（Cefoxitin）頭孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌譜廣，對G-桿菌作用強，對厭氧菌高敏，對耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對銅綠假單孢菌無效；2、用于G-菌和厭氧菌所致的感染第40頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二（二）碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem)1、抗菌譜廣，作用強，對多數(shù)G+、G-菌有效，對厭氧菌是-內(nèi)酰胺類中作用最強者2、不僅對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑制劑西司他丁合用4、臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染第41頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二（三）氧頭孢烯類

拉氧頭孢（Latamoxef）1、抗菌譜廣，作用強、持久，與第三代頭孢菌素相似2、對厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強

（四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素

氨曲南（Azthreonam）1、對G-桿菌高敏，G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄譜殺菌劑2、對G-桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定3、用于G-需氧菌所致感染第42頁，共47頁，2023年，2月20日，星期二（五）-內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸（ClavulanicAcid）舒巴坦（Sulbactam）1、