第四次課海洋生物活性物質海洋藥物

第四次課海洋生物活性物質海洋藥物第1頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二目錄一.我國的四大海區(qū)二.海洋生物活性物質介紹（主要以南海為主，分小

分子化合物和生物大分子化合物）三.生物活性物質的功能及運用四.我國海洋生物開發(fā)產業(yè)面臨的突出問題第2頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二生命起源于海洋地球表面積的71%為海洋海洋生態(tài)系統(tǒng)（珊瑚礁、深海海床）極高的生物多樣性和遺傳的特異性，必定含有結構獨特、活性顯著的生物活性物質。第3頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二一、我國的四大海區(qū)我國領海有四個,自北向南,有渤海、黃海、東海和南海.海岸線很長,北起朝鮮交界的鴨綠江口,南至越南交界的北侖河,全長達12,261公里,加上沿海5,000多個大小島嶼岸線11,104公里,合計23,565公里。我國是海洋大國，東、南兩面瀕臨遼闊的海洋，歸我國管轄的海洋面積有354萬km2，跨越了溫帶、亞熱帶、熱帶三個氣候帶，大陸架寬闊，水體營養(yǎng)豐富。第4頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二第5頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二第6頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二為什么要研究海洋生物活性物質？第7頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二

21世紀人類社會面臨著“人口劇增、資源匱乏、環(huán)境惡化”三大問題的嚴峻挑戰(zhàn)。隨著陸地資源的日益減少，開發(fā)海洋，向海洋索取藥用資源變得日益迫切，已受到各國政府的普遍重視。

就海洋藥用資源的研究而言，從20世紀70年代開始，在國際上興起了海洋天然活性物質研究的高潮，經30余年的發(fā)展，各國研究人員已從不到1%的海洋生物種群中發(fā)現(xiàn)各種具有生物活性的天然產物1.5萬余種，它們在抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰老等領域具有廣闊的應用前景。

第8頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二30,000余種化合物（截至2013年6月）

海洋天然活性物質研究狀況生物來源海綿、海鞘、軟珊瑚、軟體動物、苔蘚蟲、棘皮動物、海藻、微藻、細菌、真菌等各類海洋生物（共22門，1,822屬，3,018種）生物活性靶點:離子通道、信號轉導通路（PKC）、微管蛋白、DNA等活性：抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、抗輻射、抗凝、抗栓、治療心肌缺血、腦缺血、動脈粥樣硬化、動靜脈炎結構類型萜類、生物堿、大環(huán)內酯、皂苷類、甾醇、聚醚類、生物堿、肽類、核苷類、雜環(huán)、酰胺類、喹啉酮類、有機酸類、多糖、蛋白質、脂肪酸結構特點多鹵素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；多氧、氮第9頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二NameSourceChemicalclassCompanyDiseaseareaStatus針對離子通道作用ZiconotideConesnailPeptideNeurexChronicpainPhaseⅢAM336ConesnailPeptideAMRADChronicpainPhaseⅠ/Ⅱ

GTS21NemertinewormAnabaseine-derivativeTaihoAlzheimer’sdiseaseSchizophreniaPhaseⅠ/Ⅱ

酶抑制劑MethionineaminopeptidaseinhibitorsLAF389SpongeAminoacidderivativeNovartisCancerPhaseⅠProteinkinaseinhibitorsBryostatin-1BryozoanpolyketideGPCBiotechCancerPhaseⅡPLA2inhibitorsOAS1000SoftcoralDiterpene-pentoseglycosideOsteoArthritisSciencesWoundhealinginflammationPhaseⅠ/Ⅱ

進入臨床研究的海洋天然產物或其衍生物第10頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二

國內海洋藥物發(fā)展歷程1、公元前1027年，《爾雅》（姬周）揭示了海洋生物在療病過程中的作用2、約公元前三世紀，《黃帝內經》：烏賊骨做丸，飲以鮑魚汁治血枯3、《神農本草經》,《本草綱目》,《本草綱目拾遺》收錄海洋藥物110余種4、1977年出版的《中草藥大辭典》載藥5767味，其中海洋藥物144種（128味）5、1993年出版的《中國海洋藥物辭典》收錄海洋藥物1600條，包括，海洋動物藥物1431條，海洋藻類藥物125條，礦物藥物6條，其他特殊生物活性的化學成分藥物38條6、近年來，國內分離得到海洋天然產物數百個，很多是新結構化合物。7、投放市場的海洋藥物有數個(藻酸雙酯鈉、甘糖酯、煙酸甘露醇等)；若干個候選藥物正在進行臨床研究(潑力沙滋、D-聚甘酯、幾丁糖酯、K001等)。第11頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二中國東南海微生物中活性先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化海洋微生物中抗癌等活性先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化海洋動植物中活性先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化從海洋中采集并鑒定供課題研究用動植物品種共310多種、微生物菌株6000余株；分離并鑒定480余種海洋天然產物的化學結構，其中新化合物145種，新結構骨架化合物24種通過生物活性測定發(fā)現(xiàn)100余種化合物顯示出顯著的抗癌、抑制乙酰膽堿酯酶或抗菌等生物活性；獲得或申請國家發(fā)明專利11項。

我國海洋天然生物活性物質發(fā)展課題“973”、“863”計劃第12頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二海洋藥用植物的生物活性物質海洋藥用動物的生物活性物質二、我國海洋生物活性物質第13頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二海洋藥用植物

現(xiàn)知

100多種，研究較多的為海洋藻類中的藥用種類。主要分布在藍藻門（Cyanophyta）、綠藻門（Chlorophyta）、褐藻門

(Phaeophyta)、金藻門（Chrysophyta）、

甲藻門（Pyrrophyta）和紅藻門(Rhodophyta)。已知中國有海洋藥用植物

100多種。如公元

1世紀左右的《神農本草經》記載海藻（指的是羊棲菜Sarassumfusiforme）“味苦寒,主癭瘤氣，頸下核，破散結氣，癰腫癥瘕堅氣”等。紫菜(Porphyra)可以防治甲狀腺腫大、淋巴結核，近年來發(fā)現(xiàn)它能去除血管壁上積累的膽固醇，有軟化血管、降低血壓、預防動脈硬化的效用。海帶

(Laminariajaponica)的提取物和制劑有緩解心絞痛、鎮(zhèn)咳、平喘的功效，可治高膽固醇、高血壓、動脈硬化癥。

第14頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二第15頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二從巨大鞘絲藻（L.majuscula）中分離出2種新穎的高效活性免疫抑制肽，即MicrocolinsA.B，在體外作用有明顯的抗小鼠P388白血病細胞活性。馬尾藻（

Sargassumfulvellum.）中含有一種多鹵化單帖類活性物質，即前溝藻內酯Halomon，具有體外抗腫瘤活性。第16頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二海洋藥用動物海洋動物的各個門類幾乎都有，現(xiàn)知在1000種以上，研究較多的為腔腸動物、海洋軟體動物、海洋節(jié)肢動物、棘皮動物、海洋魚類、海洋爬行動物和海洋哺乳動物的一些種類。

第17頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二我國朱偉明教授課題組2010年分別對廣西潿洲島的花刺柳珊瑚Echinogorgiafloranutting與海南臨高附近的蕾二岐燈芯柳珊瑚Dichotellagemmacea的代謝產物進行了研究。對花刺柳珊瑚(EchinogorgiafloraNutting)的進行研究，其發(fā)酵產物的乙酸乙酯提取物對腫瘤細胞P388具有較好的增殖抑制作用，進一步分離得到化合物R(+)-chrysogine，文獻報道該化合物它對白血病細胞株(DMSZACC282)有較弱的抑制活性，IC50值為50μg/mL。R(+)-chrysogine海洋藥用動物第18頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二該課題組對蕾二歧燈心柳珊瑚的次級代謝產物進行研究，結果發(fā)現(xiàn)其中的化合物R(-)-mellein具有一定的細胞毒活性，其對人宮頸癌Hela細胞的IC50值為23.2mg/L。R(-)-mellein海洋藥用動物第19頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二易楊華等從西沙群島永興島的棕色扁海綿(Phakel-liafuscaThiele)的乙醇提取物中獲得1個新的環(huán)肽化合物cycloheptapeptide(Pro1-Gly-Phe-Pro2-Trp-Leu-Thr)。該化合物具有抗有絲分裂活性和抗腫瘤活性,其潛在的應用前景正在評價之中。這是首次從產于我國海域的Phakellia屬海綿動物中分離獲得此類化合物。cycloheptapeptide第20頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二南沙群島海綿(Phyllospongiaofliascens)產生五種倍半砧化合物，即PhyllactonesA、B、C、D、E，對KB細胞系有中等程度細胞毒性作用。第21頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二海洋生物污損

海洋生物污損是指浸泡在海水中的基質被海洋微生物、植物和動物附著，從而給人類經濟活動造成不利影響的現(xiàn)象。123D.M.Yebra,SKiil,K.Dam-Johansen.(2004).ProgressinOrganicCoatings50:75-104.第22頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二海洋污損的危害增大阻力增加有害氣體排放腐蝕基材，增加維修次數外來物種入侵堵塞濱海發(fā)電廠冷卻管道堵塞漁業(yè)網箱網眼第23頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二抗污損手段三丁基錫

(Tributyltin，TBT)是最有效的抗污損成分，在過去的三十年里被廣泛使用。然而，由于TBT的強烈毒性，已于2008年1月1日起禁用。以重金屬和生物殺蟲劑為主要抗生物污損成分的油漆作為TBT的替代品仍被廣泛使用。尋找低毒或無毒的抗污損劑成為當務之急。

TBT第24頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二天然產物抗污損研究進展1.海洋大型生物

國內外學者已從海綿、珊瑚、海藻等大型海洋生物中得到了有機酸、內酯、萜類、酚類、肽類、甾醇類和吲哚類等具有抗污損活性的海洋天然產物。第25頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二Qian,Pei-Yuan,Xu,YingandFusetani,Nobushino.(2010).Biofouling,26(2):223-234第26頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二第27頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二第28頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二第29頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二竹節(jié)蝦

基圍蝦

紅棘饅頭蟹

花蟹

第30頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二海馬角鯊海龍第31頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二1多糖及其衍生物螺旋藻多糖、殼聚糖、鼠尾藻多糖硫酸多糖類、褐藻多糖等

2氨基酸、肽、蛋白質及酶類

?；撬帷⒐入赘孰摹⑸蓉惗嚯?、Konbamides

（環(huán)肽）、銅藍蛋白、金屬硫蛋白、超氧化物歧化酶

3其他

魚油烯康酸(主要成分：EPA，DHA)、貽貝多活素、Aldisin（吡啶類雜環(huán)化合物）、軟珊瑚膽甾烯、鯊魚軟骨提取物、海藻多酚類物質二、我國海洋生物活性物質（生物大分子）第32頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二1.多糖及其衍生物

從化學結構上分海洋抗心血管疾病天然活性多糖主要包括海藻多糖、甲殼多糖、硫酸軟骨素、海參粘多糖、刺參粘多糖、低聚葡萄糖胺等。第33頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二2多元不飽和脂肪酸海洋生物中的多元不飽和脂肪酸成分對于維護人體心腦血管系統(tǒng)的正常功能具有重要意義。流行病學調查證實:經常大量吃魚的人，極少患有冠心病等動脈粥樣硬化類疾病。科學家們對愛斯基摩等多處漁民的調查都得出了類似的結論。二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是兩種重要的ω-3型不飽和脂肪酸，其主要藥理作用是:（1）抑制血小板聚集、抗凝血、預防血栓形成。（2）調整血脂。（3）提高細胞可塑性，降低血液粘度?，F(xiàn)在國內乙酯型EPA、DHA制劑已用于臨床，多種保健品亦已投放市場。第34頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二第35頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二3氨基酸類活性物質國外已從狹葉海帶和海帶科的其他藻中分離出一種降壓成份—褐藻氨酸。它具有抗腎上腺素作用，降壓，調節(jié)血脂平衡及防治動脈粥樣硬化的作用。牡蠣及蜈蚣藻中富含?；撬?Taurine)及其衍生物，?；撬崾且砸环N氨基磺酸游離態(tài)存在，有明顯的降膽固醇和穩(wěn)壓作用，?；撬峥纱龠M大腦發(fā)育，改善充血性心力衰竭、抗心律失常、抗動脈粥樣硬化，牡蠣制品在臨床上可用于高血脂癥輔助治療。海星膠是從羅氏海盤車、陶氏太陽海星體壁結締組織中提取的明膠，制成含14種氨基酸的血漿代用品，能迅速提高和維持血壓，。第36頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二海星綱(Asteroidea)第37頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二以海洋的生物資源為對象，運用生物工程、酶工程、細胞工程和發(fā)酵工程等現(xiàn)代生物技術手段，開發(fā)生產海洋藥物、海洋食品、海洋保健品、海洋化妝品和海洋生物功能材料等海洋生物產品的產業(yè)。三、生物活性物質的功能及運用第38頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二保健食品產業(yè)

小球藻、螺旋藻已被列為最好的植物蛋白源之一，由于微藻的養(yǎng)殖較少依賴氣候條件，不與傳統(tǒng)農業(yè)爭奪土地，所以成為解決人類饑餓和營養(yǎng)不良等迫切問題的有效途徑；它們被投入到保健食品市場，成為新型的保健品；也作為營養(yǎng)強化劑添加到面包、掛面、麥片粥、速溶飲料、餅干等食品中。小球藻制成品第39頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二有營養(yǎng)！第40頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二自微藻中可提取胡蘿卜素、葉綠素、葉黃素、藻藍素等物質小球藻提取物的化妝品有激活細胞的作用提取胡蘿卜素可制成防曬霜化妝品及精細化工產品產業(yè)第41頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二動物飼料產業(yè)

許多實驗表明：添加微藻的飼料增加了雞、豬、牛、羊等動物的生存率、產仔率，增加了動物產量，增加了魚肉及外觀的色澤所以，開發(fā)海洋天然有機物資源，對發(fā)展現(xiàn)代農業(yè)可以帶來光明的前景，也是海洋經濟產業(yè)的重要補充。第42頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二生物技術農藥產業(yè)現(xiàn)在已開發(fā)出的