生命科學(xué)縱橫北交大遺傳學(xué)

生命科學(xué)縱橫北交大遺傳學(xué)第1頁(yè)/共110頁(yè)遺傳學(xué)第2頁(yè)/共110頁(yè)遺傳：生物世代間的延續(xù)變異：生物個(gè)體間的差異遺傳學(xué)：研究生物的遺傳與變異的學(xué)科遺傳學(xué)的概念第3頁(yè)/共110頁(yè)生殖和遺傳的細(xì)胞基礎(chǔ)遺傳的模式基因的分子生物學(xué)基因調(diào)控DNA技術(shù)遺傳學(xué)與健康：遺傳性疾病本章內(nèi)容第4頁(yè)/共110頁(yè)細(xì)胞繁殖完成什么任務(wù)細(xì)胞繁殖，或細(xì)胞分裂（celldivision）：（1）細(xì)胞分裂取代損失的或被破壞的細(xì)胞，保持著成長(zhǎng)個(gè)體的細(xì)胞總數(shù)相對(duì)穩(wěn)定。例如，你的身體內(nèi)，每秒鐘就有數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞必須分裂，以保持細(xì)胞總數(shù)約為6×1013個(gè)。（2）生長(zhǎng)。對(duì)于單細(xì)胞生物，它是無(wú)性生殖的方式。對(duì)于多細(xì)胞生物，它使得一個(gè)細(xì)胞能夠成長(zhǎng)為一個(gè)生物體。第5頁(yè)/共110頁(yè)將基因從細(xì)胞轉(zhuǎn)移到細(xì)胞：

細(xì)胞分裂時(shí)，所產(chǎn)生的兩個(gè)“子”細(xì)胞通常在遺傳上是完全相同的，與“親代”的細(xì)胞也是完全相同的。細(xì)胞繁殖完成什么任務(wù)第6頁(yè)/共110頁(yè)生物的生殖：無(wú)性生殖：不包括卵被精子受精的過(guò)程。單親及其后代都有完全相同的基因。有性生殖：需要精子給卵子受精。減數(shù)分裂。第7頁(yè)/共110頁(yè)細(xì)胞周期和有絲分裂一些哺乳動(dòng)物細(xì)胞中染色體的數(shù)量染色體：細(xì)胞分裂的主要演員第8頁(yè)/共110頁(yè)真核細(xì)胞的周期。即一系列有順序的事件，從細(xì)胞首次出現(xiàn)起直到分裂為止。細(xì)胞周期第9頁(yè)/共110頁(yè)減數(shù)分裂—有性生殖的基礎(chǔ)Likebegetslike.嚴(yán)格地講，“相似相生”僅適用于無(wú)性生殖。無(wú)性生殖中，后代遺傳了單親的全部DNA，是單親的確切的遺傳復(fù)制品，后代彼此之間也是復(fù)制品，它們的外貌非常相似。第10頁(yè)/共110頁(yè)減數(shù)分裂—有性生殖的基礎(chǔ)有性生殖的每一個(gè)后代遺傳的是雙親的基因的一種獨(dú)特的組合，而基因的這種組合又編碼一種獨(dú)特的性狀的組合。結(jié)果是，有性生殖可以在后代中產(chǎn)生極多的變異。有性生殖決定于減數(shù)分裂和受精作用的細(xì)胞過(guò)程。第11頁(yè)/共110頁(yè)同源染色體成對(duì)的同源染色體第12頁(yè)/共110頁(yè)配子和有性生物的生命周期人的生命周期第13頁(yè)/共110頁(yè)減數(shù)分裂如何使染色體數(shù)目減半減數(shù)分裂過(guò)程第14頁(yè)/共110頁(yè)減數(shù)分裂I中期染色體不同排列的結(jié)果例子：二倍體生物4條染色體可遺傳的變異的起源染色體的自由組合第15頁(yè)/共110頁(yè)可遺傳的變異的起源染色體的自由組合：配子的數(shù)目/2n,其中的n為單倍體的數(shù)目。（223/800萬(wàn)種）隨機(jī)受精：800萬(wàn)×800萬(wàn)﹦64×1012交換（crossingover）：在減數(shù)分裂的前期I中發(fā)生的兩條同源染色體間的交換，同源染色體單體片段的交換使得由有性生殖所產(chǎn)生的變異性又增多了。第16頁(yè)/共110頁(yè)減數(shù)分裂中交換的結(jié)果第17頁(yè)/共110頁(yè)當(dāng)減數(shù)分裂出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)唐氏綜合征（Downsyndrom，因1866年首次描述此病癥的JohnLangdonDown而得名）：額外的21染色體。21三體和唐氏綜合征第18頁(yè)/共110頁(yè)當(dāng)減數(shù)分裂出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)大多數(shù)情況下，染色體數(shù)目不正常的胚胎會(huì)在出生之前很早就自然流產(chǎn)。每700個(gè)出生嬰兒中大約有一個(gè)為21三體，它是美國(guó)最常見(jiàn)的染色體數(shù)目異常和最常見(jiàn)的嚴(yán)重新生兒缺陷。唐氏綜合征的患者壽命通常較正常人的短。第19頁(yè)/共110頁(yè)母親體內(nèi)發(fā)生了不分離后的受精作用？什么會(huì)引起21三體減數(shù)分裂中的意外事故如何影響染色體數(shù)目第20頁(yè)/共110頁(yè)遺傳的模式可遺傳的變異和遺傳模式孟德?tīng)柖傻臄U(kuò)展遺傳的染色體基礎(chǔ)性染色體和性連鎖基因第21頁(yè)/共110頁(yè)可遺傳的變異和遺傳模式喬治·孟德?tīng)枴?866年孟德?tīng)柊l(fā)表的論文中指出，親代將決定遺傳性狀的顆粒性（discrete）因子傳遞給子代。他還強(qiáng)調(diào)說(shuō)，不管如何混雜和暫時(shí)的遮蓋，遺傳因子（基因）在各代間保持各自的特性。第22頁(yè)/共110頁(yè)豌豆花的結(jié)構(gòu)。圖中的豌豆花除去了一片花瓣，以顯示豌豆的生殖器官——雄蕊和心皮。心皮產(chǎn)生卵細(xì)胞，雄蕊產(chǎn)生花粉，花粉內(nèi)含有精子。第23頁(yè)/共110頁(yè)孟德?tīng)柾愣沟漠惢ㄊ诜鄯椒?。①孟德?tīng)栐谛廴锂a(chǎn)生花粉前除去雄蕊，防止自花授粉。除去雄蕊的植株作為實(shí)驗(yàn)用母本。②將另一株的花粉蘸到母本植株的心皮上進(jìn)行異花授粉。③人工授粉后，心皮發(fā)育為豆莢，里面有豌豆種子。④種子種下后，成長(zhǎng)為子代植株。第24頁(yè)/共110頁(yè)概率法則概率的范圍從0到1。必然事件的發(fā)生概率為1，不可能事件的發(fā)生概率為0。一個(gè)事件所有可能結(jié)果的概率之和為1。復(fù)合事件的概率等于獨(dú)立事件概率的乘積——兩枚硬幣都向上的概率為：1/2×1/2＝1/4，這稱(chēng)為乘法法則（ruleofmultiplication）。遺傳學(xué)與拋硬幣具有同樣的規(guī)律。第25頁(yè)/共110頁(yè)等位基因分離和受精都是概率事件第26頁(yè)/共110頁(yè)把概率法則應(yīng)用于分離定律和自由組合定律，可以解決許多復(fù)雜的遺傳學(xué)問(wèn)題。AaBbCc→aabbcc?（1）Aa×Aa：子代為aa的概率為1/4（2）Bb×Bb：子代為bb的概率為1/4（3）Cc×Cc：子代為cc的概率為1/4（4）aabbcc：1/4×1/4×1/4=1/64我們可以通過(guò)64棋盤(pán)格得到三因子雜交同樣的結(jié)論，但繪制棋盤(pán)格不僅浪費(fèi)時(shí)間，而且會(huì)占很大的篇幅。概率法則第27頁(yè)/共110頁(yè)家族系譜遺傳學(xué)上，顯性并不意味著表型正?；虮入[性表型出現(xiàn)的幾率大；野生型（自然界中最常見(jiàn)）性狀并不一定是由顯性基因控制的。在遺傳學(xué)上，顯性是指帶有顯性基因的雜合體（Aa）表現(xiàn)出的性狀，而隱性基因的表型僅在純合（aa）時(shí)才表現(xiàn)出來(lái)。人類(lèi)的隱性性狀更為常見(jiàn)，例如無(wú)雀斑者占多數(shù)。家族樹(shù)—家族系譜是了解人類(lèi)性狀遺傳方式的主要方法。第28頁(yè)/共110頁(yè)美國(guó)Martha’sVineyard島上耳聾遺傳的家族系譜。字母D代表聽(tīng)力正常等位基因，d表示控制耳聾的隱性等位基因，家系中首位耳聾患者是JonathanLambert。帶有單個(gè)隱性致病基因拷貝的個(gè)體并不表現(xiàn)癥狀，稱(chēng)為該疾病的攜帶者（carrier）。第29頁(yè)/共110頁(yè)單基因控制的人類(lèi)遺傳病人們目前發(fā)現(xiàn)的單基因座位控制的、以顯隱性方式遺傳的人類(lèi)疾病已有一千多種。隱性疾病：白化病、囊性纖維化、半乳糖血、鐮狀細(xì)胞病顯性疾?。很浌前l(fā)育不全、阿爾茨海默氏病、高膽固醇血癥第30頁(yè)/共110頁(yè)單基因控制的人類(lèi)遺傳病隱性遺傳病：人類(lèi)大多數(shù)的遺傳病是隱性基因控制的，引發(fā)的疾病從危險(xiǎn)性不大的白化?。ㄈ鄙偕兀┑街滤佬约膊〔灰?。雙親都是隱性疾病攜帶者時(shí)，預(yù)測(cè)子代的情況第31頁(yè)/共110頁(yè)顯性遺傳病:盡管多數(shù)有害等位基因是隱性的，但人類(lèi)有些疾病是由顯性等位基因引起的。顯性的致死等位基因?qū)嶋H上遠(yuǎn)比隱性的少，其中一個(gè)原因是，雜合體不可能攜帶顯性致死等位基因而不受其影響。然而，顯性致死等位基因如果在中年前不引起死亡，該基因就可以保留下來(lái)。到癥狀表現(xiàn)明顯時(shí)，早已將致死性基因傳給子代（亨廷頓氏?。位蚩刂频娜祟?lèi)遺傳病第32頁(yè)/共110頁(yè)孟德?tīng)柖傻臄U(kuò)展植物和人的不完全顯性復(fù)等位基因和血型基因多效性和鐮狀細(xì)胞貧血病多基因遺傳環(huán)境的作用第33頁(yè)/共110頁(yè)控制ABO血型的復(fù)等位基因復(fù)等位基因和血型第34頁(yè)/共110頁(yè)血型復(fù)等位基因和血型第35頁(yè)/共110頁(yè)許多情況下，一個(gè)基因會(huì)影響幾個(gè)性狀，這種單個(gè)基因影響多個(gè)性狀的現(xiàn)象稱(chēng)為基因的多效性。鐮狀細(xì)胞貧血病等位基因的直接效應(yīng)是使紅細(xì)胞形成異常的血紅蛋白分子。當(dāng)血液中氧濃度因?yàn)楹０翁?、過(guò)度勞累或呼吸道疾病而低于正常值時(shí)，異常的血紅蛋白分子會(huì)形成結(jié)晶，并使紅細(xì)胞變形為帶有鋸齒狀邊緣的鐮刀狀?；蚨嘈院顽牋罴?xì)胞貧血病第36頁(yè)/共110頁(yè)在美國(guó)，鐮狀細(xì)胞貧血病在黑人中是十分常見(jiàn)的遺傳病，美籍非洲孩子中每500人就有1人患病，10個(gè)美籍非洲人中約有1個(gè)是雜合體。非洲熱帶地區(qū)，鐮狀細(xì)胞貧血病十分流行，致死性疾病的瘧疾也十分猖獗。貧血病基因攜帶者不會(huì)感染瘧疾，在非洲大部分地區(qū)，他們的壽命一般比易感瘧疾的非攜帶者要長(zhǎng)。從進(jìn)化的角度而言，只要瘧疾仍然具有危害性，鐮狀細(xì)胞貧血病等位基因個(gè)體就會(huì)有選擇優(yōu)勢(shì)?；蚨嘈院顽牋罴?xì)胞貧血病第37頁(yè)/共110頁(yè)膚色的多基因控制模型多基因遺傳多基因遺傳是指許多性狀是兩個(gè)或多個(gè)基因的累加效應(yīng)作用于同一表型。第38頁(yè)/共110頁(yè)由于環(huán)境因素，單卵雙生也會(huì)有很大不同。環(huán)境的作用人的許多特性是遺傳和環(huán)境的共同產(chǎn)物。眼睛的顏色：幾乎完全是由遺傳決定的。身高：有很大的環(huán)境成分。指甲的長(zhǎng)短、音樂(lè)的愛(ài)好等：大概與遺傳無(wú)關(guān)而完全是環(huán)境的影響。第39頁(yè)/共110頁(yè)遺傳的染色體基礎(chǔ)遺傳的染色體學(xué)說(shuō)認(rèn)為，基因定位于染色體上，減數(shù)分裂和受精過(guò)程中染色體的行為可以解釋遺傳的模式。實(shí)際上，正是染色體在減數(shù)分裂過(guò)程中的自由組合和分離解釋了孟德?tīng)柖?。?0頁(yè)/共110頁(yè)連鎖基因和交換。染色體上座位很近的基因稱(chēng)為連鎖基因（linkedgenes），連鎖基因可以一起遺傳?；蜻B鎖第41頁(yè)/共110頁(yè)連鎖基因和交換。重組后代占總體的百分率稱(chēng)為重組頻率，染色體上的兩個(gè)基因間的距離越遠(yuǎn)，它們之間交換的頻率就越高。第42頁(yè)/共110頁(yè)托馬斯·摩爾根實(shí)驗(yàn)和結(jié)果遺傳重組：交換和連鎖圖第43頁(yè)/共110頁(yè)交換能產(chǎn)生重組配子第44頁(yè)/共110頁(yè)性染色體和性連鎖基因人和果蠅的性別決定性連鎖基因人類(lèi)的性連鎖疾病第45頁(yè)/共110頁(yè)人類(lèi)的性別決定。Y染色體上的SRY基因能夠刺激睪丸的發(fā)育。人和果蠅的性別決定第46頁(yè)/共110頁(yè)基因的分子生物學(xué)DNA的結(jié)構(gòu)和復(fù)制從DNA到RNA再到蛋白質(zhì)的遺傳信息流病毒：包裝的基因第47頁(yè)/共110頁(yè)DNA多核苷酸的結(jié)構(gòu)。多核苷酸形成核苷酸鏈，每個(gè)核苷酸包括含氮堿基、糖鏈和磷酸基團(tuán)三部分。DNA的結(jié)構(gòu)和復(fù)制第48頁(yè)/共110頁(yè)雙螺旋的發(fā)現(xiàn)。（a）JamesWatson（左）和FrancisCrick利用Franklin的資料推測(cè)DNA螺旋是兩條互相纏繞的多聚核苷酸鏈，分子內(nèi)部存在堿基對(duì)形成的氫鍵。（b）RosalindFranklin所做的X射線晶體衍射實(shí)驗(yàn)揭示了DNA分子的螺旋本質(zhì)。第49頁(yè)/共110頁(yè)雙螺旋的繩梯模型。兩邊的繩子代表糖-磷酸骨架，每層梯級(jí)表示一對(duì)堿基形成的氫鍵。第50頁(yè)/共110頁(yè)DNA復(fù)制的模板模型第51頁(yè)/共110頁(yè)真核細(xì)胞內(nèi)的遺傳信息流：回顧從DNA到RNA再到蛋白質(zhì)的遺傳信息流第52頁(yè)/共110頁(yè)基因型和表型生物體的基因型，即遺傳組成，是指DNA上堿基的排列順序；表型是生物體的獨(dú)特特征，它的分子基礎(chǔ)是不同功能的蛋白質(zhì)，比如，結(jié)構(gòu)蛋白可以輔助生物體的組建，酶具有催化代謝的活性?！耙粋€(gè)基因指導(dǎo)某種特異酶的合成”→“一個(gè)基因—一種蛋白質(zhì)”→“一個(gè)基因—一條多肽鏈”。第53頁(yè)/共110頁(yè)密碼子的轉(zhuǎn)錄和翻譯從核苷酸序列到氨基酸序列第54頁(yè)/共110頁(yè)遺傳密碼遺傳密碼詞典（RNA密碼子）第55頁(yè)/共110頁(yè)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄的起始：DNA上起始轉(zhuǎn)錄的核苷酸序列稱(chēng)為啟動(dòng)子（promoter），定位在基因上游。RNA鏈的延伸：轉(zhuǎn)錄的第二個(gè)階段稱(chēng)為延伸，RNA鏈在該階段延長(zhǎng)。轉(zhuǎn)錄的終止：轉(zhuǎn)錄的第三個(gè)階段是終止，此時(shí)RNA聚合酶遇到DNA模板上的終止子（terminator）。第56頁(yè)/共110頁(yè)真核生物RNA的加工一類(lèi)RNA的加工是在RNA端部添加額外的核苷酸，稱(chēng)為帽（cap）和尾（tail）。防止細(xì)胞內(nèi)酶的降解，有助于核糖體識(shí)別mRNA。另一類(lèi)RNA加工是針對(duì)在真核生物中存在于編碼序列中的非編碼核苷酸序列。大部分基因都含有非編碼的核苷酸片段，人們稱(chēng)之為內(nèi)含子（intron）?；騼?nèi)的編碼區(qū)域（能夠表達(dá)的區(qū)域）稱(chēng)為外顯子（exon）。在RNA離開(kāi)細(xì)胞核前，需要將內(nèi)含子剪切掉，使外顯子連接成連續(xù)的編碼序列，這一過(guò)程稱(chēng)為RNA拼接（splicing）。第57頁(yè)/共110頁(yè)信使RNA（mRNA）轉(zhuǎn)移RNA（tRNA）核糖體翻譯:譯員第58頁(yè)/共110頁(yè)mRNA分子翻譯:過(guò)程

翻譯的三個(gè)階段：起始、延伸、終止第59頁(yè)/共110頁(yè)突變DNA上核苷酸序列的任何改變，都稱(chēng)為突變（mutation）。基因突變可以分為兩類(lèi)：堿基置換和堿基插入或刪除。第60頁(yè)/共110頁(yè)突變突變的形成，即誘變過(guò)程具有多種方式。DNA復(fù)制錯(cuò)誤和重組錯(cuò)誤引起的突變，以及一些不明因素造成的突變，稱(chēng)為自發(fā)突變。另一種突變是由物理和化學(xué)試劑，即誘變劑誘發(fā)的。第61頁(yè)/共110頁(yè)病毒：包裝的基因病毒在生命和非生命的分界線上。病毒像生物，有基因和有組織的結(jié)構(gòu)，但又與生物不同，它沒(méi)有細(xì)胞，也不能靠自身繁殖。在許多情況下，病毒只是包裝著的基因，包裝在蛋白質(zhì)外殼中的一點(diǎn)點(diǎn)核酸。病毒只有侵入活細(xì)胞時(shí)才能存活。第62頁(yè)/共110頁(yè)煙草花葉病毒植物病毒第63頁(yè)/共110頁(yè)流感(Flu)病毒動(dòng)物病毒RNA病毒:引起傷寒、流行性腮腺炎、麻疹、艾滋病、脊髓灰質(zhì)炎的病毒。DNA病毒：引起肝炎、水痘和皰疹的病毒。第64頁(yè)/共110頁(yè)病毒對(duì)身體的損傷程度，與身體免疫系統(tǒng)的應(yīng)答速度和損傷組織的自我修復(fù)能力有一定的關(guān)系。對(duì)于造成永久損傷的病毒，一般采取疫苗防治的措施?？股仡?lèi)藥物可以治療細(xì)菌引起的感染，但是對(duì)病毒感染無(wú)效。抗病毒類(lèi)藥物的研制進(jìn)展緩慢，因?yàn)楹茈y找到一種殺死病毒而不殺死宿主細(xì)胞的方法。將來(lái)還得依靠遺傳學(xué)的研究尤其是分子生物學(xué)方面的進(jìn)展，來(lái)尋求控制病毒的方法。第65頁(yè)/共110頁(yè)值得思考的問(wèn)題：新病毒是怎樣出現(xiàn)的？現(xiàn)有病毒發(fā)生突變是主要原因。現(xiàn)有病毒對(duì)新宿主物種的感染。必須注意：病毒性的疾病最初可能在一小群人中發(fā)病，然后突然傳播。第66頁(yè)/共110頁(yè)基因調(diào)控從卵到生物體：基因如何被調(diào)節(jié)以及為什么被調(diào)節(jié)基因表達(dá)的調(diào)控同源異型基因第67頁(yè)/共110頁(yè)不同的細(xì)胞類(lèi)型有不同的基因嗎？體內(nèi)的每一個(gè)體細(xì)胞都是從配子開(kāi)始經(jīng)過(guò)重復(fù)運(yùn)轉(zhuǎn)的有絲分裂產(chǎn)生的。因?yàn)橛薪z分裂是準(zhǔn)確地（或非常接近于準(zhǔn)確地）復(fù)制基因組，所以你身體內(nèi)的許多不同之類(lèi)的細(xì)胞中，每一個(gè)都具有像合子中一樣的相同的DNA。第68頁(yè)/共110頁(yè)細(xì)胞為什么會(huì)變成彼此不一樣呢？具有相同遺傳信息的細(xì)胞能發(fā)育成結(jié)構(gòu)和功能不同的細(xì)胞的唯一途徑就是基因活性被調(diào)節(jié)。調(diào)控機(jī)制必須以某種方式確定在特定細(xì)胞內(nèi)某些基因被開(kāi)啟而某些基因仍是關(guān)閉的。第69頁(yè)/共110頁(yè)基因表達(dá)的調(diào)控細(xì)菌中的基因表達(dá)真核細(xì)胞中基因的調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中的調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第70頁(yè)/共110頁(yè)大腸桿菌的lac操縱子。由編碼利用乳糖的酶的3個(gè)基因和2個(gè)控制序列，即啟動(dòng)子和操縱基因共同組成。細(xì)菌中的基因表達(dá)第71頁(yè)/共110頁(yè)真核細(xì)胞中基因的調(diào)節(jié)調(diào)控DNA的包裝轉(zhuǎn)錄的起始DNA加工第72頁(yè)/共110頁(yè)X染色體失活：玳瑁貓毛皮上的斑紋。玳瑁色的基因在X染色體上，玳瑁色的表型要求有兩個(gè)不同的等位基因，一個(gè)是橙色毛的，另一個(gè)是非橙色（黑色）的。調(diào)控DNA的包裝第73頁(yè)/共110頁(yè)真核基因啟動(dòng)的模型。與細(xì)菌的操縱子中的基因不同，每一個(gè)真核基因常常有它自身的啟動(dòng)子和其他控制序列。阻遏物少見(jiàn)而激活因子（activator）常見(jiàn)，激活因子是與DNA結(jié)合而使基因開(kāi)啟的蛋白質(zhì)（激活因子使RAN聚合酶更易于與啟動(dòng)子結(jié)合。）轉(zhuǎn)錄的起始第74頁(yè)/共110頁(yè)從同一個(gè)基因產(chǎn)生兩種不同的mRNA可變的RNA剪接方式是細(xì)胞對(duì)于某些基因的表達(dá)進(jìn)行差別控制的一種方法。DNA加工第75頁(yè)/共110頁(yè)細(xì)胞中大分子的再循環(huán)細(xì)胞質(zhì)中的調(diào)控mRNA的分解：mRNA分子的壽命是細(xì)胞調(diào)節(jié)其所產(chǎn)生的各種蛋白質(zhì)的數(shù)量的重要因素。第76頁(yè)/共110頁(yè)有活性的胰島素分子的合成翻譯的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的變化蛋白質(zhì)的分解第77頁(yè)/共110頁(yè)使基因開(kāi)啟的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)到途徑。多細(xì)胞生物體內(nèi)細(xì)胞活動(dòng)的協(xié)調(diào)依賴于細(xì)胞與細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，它幫助調(diào)節(jié)基因。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第78頁(yè)/共110頁(yè)DNA技術(shù)重組DNA技術(shù)DNA指紋和法學(xué)基因組學(xué)人的基因治療安全和倫理問(wèn)題第79頁(yè)/共110頁(yè)人類(lèi)基因組計(jì)劃

（HumanGenomeProject，HGP）1、HGP簡(jiǎn)介2、HGP的主要任務(wù)3、HGP對(duì)人類(lèi)的重要意義4、HGP進(jìn)展與未來(lái)5、我國(guó)對(duì)人類(lèi)基因組計(jì)劃的貢獻(xiàn)6、后基因組時(shí)代第80頁(yè)/共110頁(yè)人類(lèi)基因組計(jì)劃的啟動(dòng)：人類(lèi)基因組計(jì)劃是由美國(guó)科學(xué)家于1985年率先提出，于1990年正式啟動(dòng)。美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本和我國(guó)科學(xué)家共同參與了該計(jì)劃。目的是對(duì)30多億個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成的人類(lèi)基因組精確測(cè)序，發(fā)現(xiàn)所有人類(lèi)基因并搞清其在染色體上的位置，破譯人類(lèi)全部遺傳信息。1、HGP簡(jiǎn)介第81頁(yè)/共110頁(yè)人體基因組的特征1.人體基因組的大小:

人類(lèi)DNA30億個(gè)堿基對(duì)的序列。2.人體基因組結(jié)構(gòu)：

人體基因組中含有大量的重復(fù)順序和高度重復(fù)順序。非重復(fù)順序約只占總基因組的54-58％。

3.人體基因特征：基因數(shù)目為3-5萬(wàn)；95％以上的基因含有內(nèi)含子結(jié)構(gòu)，平均外顯子數(shù)為7個(gè)；平均基因長(zhǎng)度為16.3kb。第82頁(yè)/共110頁(yè)為什么選擇人類(lèi)的基因組進(jìn)行研究？人類(lèi)是在“進(jìn)化”歷程上最高級(jí)的生物認(rèn)識(shí)自身掌握生老病死規(guī)律疾病的診斷和治療了解生命的起源在人類(lèi)基因組計(jì)劃中，包括對(duì)五種生物基因組的研究：大腸桿菌、酵母、線蟲(chóng)、果蠅和小鼠，稱(chēng)之為人類(lèi)的五種“模式生物”。第83頁(yè)/共110頁(yè)HGP的誕生1984年12月Utah州的Alta,WhiteR受美國(guó)能源部的委托，主持召開(kāi)了一個(gè)小型會(huì)議，討論DNA重組技術(shù)的發(fā)展及測(cè)定人類(lèi)整個(gè)基因組的DNA序列的意義。1985年6月，在美國(guó)加州舉行了一次會(huì)議，美國(guó)能源部提出了“人類(lèi)基因組計(jì)劃”的初步草案。1986年6月，在新墨西哥州討論了這一計(jì)劃的可行性。隨后美國(guó)能源部宣布實(shí)施這一草案。1987年初，美國(guó)能源部與國(guó)家醫(yī)學(xué)研究院（NIH）為“人類(lèi)基因組計(jì)劃”下?lián)芰藛?dòng)經(jīng)費(fèi)約550萬(wàn)美元，1987年總額近1.66億美元。同時(shí)，美國(guó)開(kāi)始籌建人類(lèi)基因組計(jì)劃實(shí)驗(yàn)室。1989年美國(guó)成立“國(guó)家人類(lèi)基因組研究中心”。諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者J.Waston出任第一任主任。1990年，歷經(jīng)5年辯論之后，美國(guó)國(guó)會(huì)批準(zhǔn)美國(guó)的“人類(lèi)基因組計(jì)劃”于10月1日正式啟動(dòng)。美國(guó)的人類(lèi)基因組計(jì)劃總體規(guī)劃是：擬在15年內(nèi)至少投入30億美元，進(jìn)行對(duì)人類(lèi)全基因組的分析。第84頁(yè)/共110頁(yè)1990年，人類(lèi)基因組計(jì)劃在美國(guó)正式啟動(dòng)。1991年，美國(guó)建立第一批基因組研究中心。1993年，桑格研究中心在英國(guó)劍橋附近成立。1997年，法國(guó)國(guó)家基因組測(cè)序中心成立。1998年，中國(guó)在北京和上海設(shè)立國(guó)家基因組中心。1999年，中國(guó)獲準(zhǔn)加入人類(lèi)基因組計(jì)劃，承擔(dān)1％的測(cè)序任務(wù)。2000年，人類(lèi)基因組“工作框架圖”和人類(lèi)基因組工作草圖繪制成功。2001年2月，6國(guó)科學(xué)家聯(lián)合在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表人類(lèi)基因組“工作框架圖”及初步分析結(jié)果。8月，人類(lèi)基因組“中國(guó)卷”的繪制工作宣告完成。2003年，中、美、日、德、法、英等6國(guó)科學(xué)家宣布人類(lèi)基因組序列圖繪制成功，人類(lèi)基因組計(jì)劃的所有目標(biāo)全部實(shí)現(xiàn)。已完成的序列圖覆蓋人類(lèi)基因組所含基因區(qū)域的99%，精確率達(dá)到99.99%。2004年10月，人類(lèi)基因組完成圖公布。2005年，人類(lèi)X染色體測(cè)序工作基本完成，并公布了該染色體基因草圖。2006年10月，人類(lèi)1號(hào)染色體，也是最后一條染色體的基因測(cè)序完成。2007年5月，美國(guó)“454生命科技公司”完成了沃森基因組測(cè)序的工作。沃森成為世界第一份完全破譯的“個(gè)人版”基因組圖譜的擁有者。2007年10月，我國(guó)科學(xué)家成功繪制完成第一個(gè)完整中國(guó)人基因圖譜（又稱(chēng)“炎黃一號(hào)”），這也是第一個(gè)亞洲人全基因序列圖譜。HGP研究大事記第85頁(yè)/共110頁(yè)HGP的目的闡明人類(lèi)基因組30億個(gè)堿基對(duì)的序列，發(fā)現(xiàn)所有人類(lèi)基因，并搞清其在染色體上的位置。破譯人類(lèi)全部遺傳信息，使人類(lèi)第一次在分子水平上全面地認(rèn)識(shí)自我。解碼生命和了解生命的起源，了解生命體生長(zhǎng)發(fā)育的規(guī)律。認(rèn)識(shí)種屬之間和個(gè)體之間存在差異的起因，認(rèn)識(shí)疾病產(chǎn)生的機(jī)制以及長(zhǎng)壽與衰老等生命現(xiàn)象，為疾病的診治提供科學(xué)依據(jù)。第86頁(yè)/共110頁(yè)遺傳圖譜物理圖譜轉(zhuǎn)錄圖譜序列圖譜2、HGP的主要任務(wù)第87頁(yè)/共110頁(yè)遺傳圖譜（geneticmap）--孟德?tīng)柕摹靶律?/p>

也稱(chēng)連鎖圖譜（linkagemap），指通過(guò)測(cè)量不同性狀一起遺傳的頻率而建立的反映基因遺傳效應(yīng)的圖譜，即通過(guò)計(jì)算連鎖的遺傳標(biāo)記的重組率，以重組率的大小反映遺傳標(biāo)志間的相對(duì)距離繪制遺傳圖譜。遺傳圖譜的建立為基因識(shí)別和完成基因定位創(chuàng)造了條件。多態(tài)性標(biāo)記：第一代：限制性酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）第二代：簡(jiǎn)單序列長(zhǎng)度多態(tài)性（SSLP）第三代：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性（SNP）第88頁(yè)/共110頁(yè)

物理圖譜是采用分子生物學(xué)技術(shù)直接將DNA分子標(biāo)記、基因或克隆標(biāo)定在基因組的實(shí)際位置所構(gòu)建的位置圖。

也就是指有關(guān)構(gòu)成基因組的全部基因的排列和間距的信息，它是通過(guò)對(duì)構(gòu)成基因組的DNA分子進(jìn)行測(cè)定而繪制的。繪制物理圖譜的目的是把有關(guān)基因的遺傳信息及其在每條染色體上的相對(duì)位置線性而系統(tǒng)地排列出來(lái)。包括限制性酶切圖譜、DNA克隆片段重疊群圖、序列標(biāo)簽圖以及表達(dá)基因的特征性序列標(biāo)記圖等。物理圖譜是進(jìn)行DNA分析和基因組結(jié)構(gòu)研究的基礎(chǔ)。物理圖譜（physicalmap）--路標(biāo)與路軌第89頁(yè)/共110頁(yè)限制性酶圖譜利用限制性內(nèi)切酶繪制圖譜。對(duì)于DNA分子長(zhǎng)度<50Kb的片段，一般沒(méi)有什么困難。對(duì)于>50Kb的DNA分子，可選用稀有內(nèi)切酶位點(diǎn)酶切DNA。熒光原位雜交通過(guò)熒光標(biāo)記的探針與DNA分子雜交，使染色體上的雜交信號(hào)（位置就是探針DNA在染色體上的圖譜位點(diǎn)）在顯微鏡下可直接觀察。序列標(biāo)簽位點(diǎn)利用某一已知序列為標(biāo)簽的位點(diǎn)(sequencetaggedsites，STS)作探針，與基因組DNA雜交，繪制物理圖譜。構(gòu)建物理圖譜的三條途徑：第90頁(yè)/共110頁(yè)物理圖譜反應(yīng)的是DNA序列上兩點(diǎn)之間的實(shí)際距離，而遺傳圖譜則反應(yīng)這兩點(diǎn)之間的連鎖關(guān)系。在DNA交換頻繁的區(qū)域，兩個(gè)物理位置相距很近的基因或DNA片段可能具有較大的遺傳距離，而兩個(gè)物理位置相距很遠(yuǎn)的基因或DNA片段則可能因該部位在遺傳過(guò)程中很少發(fā)生交換而具有很近的遺傳距離。

遺傳圖譜與物理圖譜的比較：第91頁(yè)/共110頁(yè)轉(zhuǎn)錄圖譜（transcriptionalmap）--生命的樂(lè)譜又稱(chēng)表達(dá)圖譜（expressionmap），是一種根據(jù)細(xì)胞中可表達(dá)序列標(biāo)簽（expressedsequencetags，EST）繪制的分子遺傳圖譜。轉(zhuǎn)錄圖譜是在識(shí)別基因組所包含的蛋白質(zhì)編碼序列的基礎(chǔ)上繪制的結(jié)合有關(guān)基因序列、位置及表達(dá)模式等信息的圖譜。

表達(dá)序列標(biāo)簽是指從cDNA文庫(kù)中隨機(jī)挑取克隆，用載體引物進(jìn)行測(cè)序所獲得的部分cDNA的5′或3′端的核酸序列，一般長(zhǎng)為300-500bp左右。轉(zhuǎn)錄圖譜是根據(jù)各編碼順序間距離繪成的特殊的物理圖譜，它直接指示了基因在染色體上的分布，是定位克隆的工具圖，為基因的功能研究提供了有價(jià)值的信息。第92頁(yè)/共110頁(yè)

對(duì)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)產(chǎn)物mRNA互補(bǔ)的cDNA進(jìn)行大規(guī)模測(cè)序是序列標(biāo)簽位點(diǎn)的主要來(lái)源，并以此構(gòu)建人類(lèi)基因組轉(zhuǎn)錄圖（基因圖）。第93頁(yè)/共110頁(yè)

序列圖譜是在遺傳圖譜和物理圖譜基礎(chǔ)上，精細(xì)分析各克隆的物理圖譜，將其切割成易于操作的小片段，構(gòu)建YAC或BAC文庫(kù)，得到DNA測(cè)序模板，測(cè)序得到各片段的堿基序列，再根據(jù)重疊的核苷酸順序?qū)⒁褱y(cè)定序列依次排列，獲得人類(lèi)全基因組的序列圖譜。人類(lèi)基因組計(jì)劃的最終目標(biāo)是獲取人類(lèi)基因組的完整DNA序列。隨著遺傳圖譜和物理圖譜的完成，測(cè)序就成為重中之重的工作。DNA序列分析技術(shù)是一個(gè)包括制備DNA片段化及堿基分析、DNA信息翻譯的多階段的過(guò)程。通過(guò)測(cè)序得到基因組的序列圖譜。

序列圖譜（sequencemap）--重中之重第94頁(yè)/共110頁(yè)大規(guī)模測(cè)序基本策略逐個(gè)克隆法：對(duì)連續(xù)克隆系中排定的BAC克隆逐個(gè)進(jìn)行亞克隆測(cè)序并進(jìn)行組裝（公共領(lǐng)域測(cè)序計(jì)劃）全基因組鳥(niǎo)槍法：在一定作圖信息基礎(chǔ)上，繞過(guò)大片段連續(xù)克隆系的構(gòu)建而直接將基因組分解成小片段隨機(jī)測(cè)序，利用超級(jí)計(jì)算機(jī)進(jìn)行組裝（美國(guó)Celera公司）第95頁(yè)/共110頁(yè)

HGP對(duì)醫(yī)學(xué)的影響：發(fā)現(xiàn)新的致病基因。發(fā)展一些復(fù)雜疾病的早期基因診斷方法，如“腫瘤基因組解剖計(jì)劃”。通過(guò)基因治療解決傳統(tǒng)方法無(wú)法解決的疑難雜癥。疾病易感基因的識(shí)別及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行生活方式、環(huán)境因子的干預(yù)。人類(lèi)基因組多樣性與個(gè)體化醫(yī)學(xué)。3、HGP對(duì)人類(lèi)的重要意義第96頁(yè)/共110頁(yè)所有的疾病，都可以說(shuō)是基因病

“基因病”概念：基因相關(guān)論：所有疾病都與人類(lèi)基因有關(guān)。基因修飾論：所有藥物都是通過(guò)修飾基因本身結(jié)構(gòu)、改變基因的表達(dá)調(diào)控、影響基因產(chǎn)物的功能而起作用的?；虻耐庹{(diào)性?；虻亩鄳B(tài)性。第97頁(yè)/共110頁(yè)人類(lèi)疾病相關(guān)的基因是人類(lèi)基因組中結(jié)構(gòu)和功能完整性至關(guān)重要的信息。單基因?。?"定位克隆"和"定位候選克隆"的全新思路，導(dǎo)致了亨廷頓舞蹈病、遺傳性結(jié)腸癌和乳腺癌等一大批單基因遺傳病致病基因的發(fā)現(xiàn)，為這些疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎(chǔ)。第98頁(yè)/共110頁(yè)多基因疾?。盒难芗膊?、腫瘤、糖尿病、神經(jīng)精神類(lèi)疾?。ɡ夏晷园V呆、精神分裂癥）、自身免疫性疾病，是目前疾病基因研究的重點(diǎn)。健康相關(guān)研究是人類(lèi)基因組計(jì)劃的重要組成部分，并于1997年相繼提出了："腫瘤基因組解剖計(jì)劃"“環(huán)境基因組學(xué)計(jì)劃"第99頁(yè)/共110頁(yè)HGP對(duì)生物技術(shù)的影響：基因工程藥物：分泌蛋白（多肽激素，生長(zhǎng)因子，趨化因子，凝血和抗凝血因子等）及其受體。診斷和研究試劑產(chǎn)業(yè)：基因和抗體試劑盒、診斷和研究用生物芯片、疾病和篩藥模型。對(duì)細(xì)胞、胚胎、組織工程的推動(dòng)：胚胎和成年期干細(xì)胞、克隆技術(shù)、器官再造。第100頁(yè)/共110頁(yè)篩選新藥和藥物的靶點(diǎn)，分析藥理過(guò)程。進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，對(duì)基因蛋白產(chǎn)物的高級(jí)結(jié)構(gòu)分析、預(yù)測(cè)、模擬藥物作用“口袋”。個(gè)