肺部感染抗菌藥物應用

肺部感染抗菌藥物應用臨床藥師組社區(qū)獲得性肺炎（CAP）院內獲得性肺炎（HAP）呼吸機相關肺炎（VAP）

AECOPD2社區(qū)獲得性肺炎CAP概念指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實質（含肺泡壁即廣義上的肺間質）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內發(fā)病的肺炎。常用的肺炎嚴重度評價系統(tǒng)CURB-65評分系統(tǒng)；肺炎嚴重度指數(PSI)評分系統(tǒng)；3CURB-65評分系統(tǒng)意識障礙Confusion（對人、地點、時間的認知障礙）；腎功能不全Uremia（BUN>7mmol/dl,20mg/dl）；呼吸頻速Respiratoryrate（>30次/分）；低血壓lowBloodpressure（SBP<90,DBP<60mmHg）；高齡Age65yearsorgreater（>65歲）；*0-1分：門診治療、2分需要住院治療、≥3分需要入住ICU；*該評分系統(tǒng)與肺炎嚴重程度相關；IDSA/ATSGuidelinesforCAPinAdults.CID2007:44(Suppl2).S274肺炎嚴重度指數（PSI）評分系統(tǒng)PSI分級I和II級的患者：門診治療；PSI分級III級需要入住觀察病房或短期住院治療；PSI分級IV和V必須住院治療；該評分與患者預后如死亡率相關，但與肺炎嚴重程度相關性不強評分系統(tǒng)包含20個變量，較復雜，難以快速完成，急診受限5在CAP治療中，選擇抗菌藥物時必須覆蓋哪些病原菌？6門診患者非ICU-住院患者ICU患者肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌肺炎支原體肺炎支原體金黃色葡萄球菌流感嗜血桿菌肺炎衣原體嗜肺軍團菌肺炎衣原體流感嗜血桿菌G-桿菌呼吸道病毒嗜肺軍團菌流感嗜血桿菌吸入性細菌呼吸道病毒7我國CAP初始經驗性治療的抗菌藥物選擇不同人群初始經驗性治療的抗菌藥物選擇青壯年、無基礎疾病患者(1)青霉素類(青霉素、阿莫西林等)；(2)多西環(huán)素(強力霉素)；(3)大環(huán)內酯類；(4)第一代或第二代頭孢菌素(5)呼吸喹諾酮類(如左氧氟沙星、莫西沙星等)老年人或有基礎疾病患者(1)第二代頭孢菌素(頭孢呋辛、頭孢丙烯、頭孢克洛等)單用或聯合大環(huán)內酯類；(2)β-內酰胺類／β-內酰胺酶抑制劑(如阿莫西林／克拉維酸、氨芐西林／舒巴坦)。單用或聯合大環(huán)內酯類(3)呼吸喹諾酮類需入院治療、但不必收住ICU的患者(1)靜脈注射第二代頭孢菌素單用或聯合靜脈注射大環(huán)內酯類；(2)靜脈注射呼吸喹諾酮類(3)靜脈注射β-內酰胺類／β-內酰胺酶抑制劑(如阿莫西林／克拉維酸、氨芐西林／舒巴坦)單用或聯合靜脈注射大環(huán)內酯類；(4)頭孢噻肟、頭孢曲松單用或聯合靜脈注射大環(huán)內酯類8不同人群初始經驗性治療的抗菌藥物選擇需入住ICU的重癥患者A組：無銅綠假單胞菌感染危險因素(1)頭孢曲松或頭孢噻肟聯合靜脈注射大環(huán)內酯類(2)靜脈注射呼吸喹諾酮類聯合氨基糖苷類；(3)靜脈注射β-內酰胺類／β-內酰胺酶抑制劑(如阿莫西林／克拉維酸、氨芐西林／舒巴坦)聯合靜脈注射大環(huán)內酯類；(4)厄他培南聯合靜脈注射大環(huán)內酯類B組：有銅綠假單胞菌感染危險因素(1)具有抗假單胞菌活性的β-內酰胺類抗生素（如頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞安培南、美羅培南等）聯合靜脈注射大環(huán)內酯類，必要時還可同時聯用氨基糖苷類；(2)具有抗假單胞菌活性的β-內酰胺類抗生素聯合靜脈注射喹諾酮類(3)靜脈注射環(huán)丙沙星或左旋氧氟沙星聯合氨基糖苷類9IDSA/ATS指南關于CAP抗菌素的選擇-非住院者既往健康，3月內未使用抗菌素者首選大環(huán)內酯類，次選多西環(huán)素存在合并癥如：慢性心、肺、肝、腎疾病，糖尿病，酗酒，惡性腫瘤，免疫抑制狀態(tài)，應用免疫抑制劑，3月內使用抗菌素者ａ．呼吸道喹諾酮ｂ．β-內酰胺類＋大環(huán)內酯IDSA/ATSGuidelinesforCAPinAdults.CID2007:44(Suppl2).S2710IDSA/ATS指南關于CAP抗菌素的選擇–非ICU患者呼吸喹諾酮β-內酰胺類＋大環(huán)內酯IDSA/ATS指南關于CAP抗菌素的選擇–ICU患者β-內酰胺類＋阿奇霉素β-內酰胺類＋呼吸喹諾酮青霉素過敏者：呼吸喹諾酮＋氨曲南懷疑社區(qū)獲得性MRSA感染：加用萬古霉素或者利奈唑胺11懷疑銅綠假單胞菌感染同時具備抗肺炎鏈球菌及綠膿桿菌活性的β－內酰胺類（哌拉西林三唑巴坦，頭孢吡肟，亞胺培南，美羅培南）＋環(huán)丙沙星／左氧氟沙星750mg上述β－內酰胺類＋氨基糖苷類＋阿奇霉素上述β－內酰胺類＋氨基糖苷類＋具抗肺炎鏈球菌活性的氟喹諾酮類（青霉素過敏者：氨曲南替代上述β－內酰胺類）12社區(qū)獲得性肺炎（CAP）院內獲得性肺炎（HAP）呼吸機相關肺炎（VAP）

AECOPD13院內獲得性肺炎HAP概念醫(yī)院獲得性肺炎：入院后48小時或48小時后所發(fā)生的肺炎，在入院時不處于感染潛伏期。早發(fā)性HAP發(fā)生于住院后的最初4天內，大多由敏感細菌所致，預后往往比較好。晚發(fā)性HAP住院超過5天發(fā)生的肺炎，大多由多重耐藥（MDR）菌所致，發(fā)病率和病死率高14醫(yī)療相關肺炎（HCAP）感染前90天內入住醫(yī)院2天以上的患者；居住在護理院或長期療養(yǎng)院中的人員；感染前30天中接受過靜脈抗生素治療、化療或傷口護理的患者；或者到醫(yī)院門診或血透門診治療的患者所發(fā)生的肺炎。注意：HCAP不區(qū)分早晚發(fā)，均可按晚發(fā)性處理。（有爭論）15考慮哪些病原菌？使用何種抗菌藥物？16無MDR危險因素早發(fā)性HAP初始經驗治療病原菌推薦抗生素肺炎鏈球菌頭孢曲松或左氧氟沙星，莫西沙星，或環(huán)丙沙星或氨芐西林/舒巴坦或厄他培南流感嗜血桿菌MSSA抗生素敏感腸道G-桿菌大腸桿菌肺炎克雷伯桿菌腸桿菌屬變形桿菌粘質沙雷桿菌17有MDR危險因素晚發(fā)性HAP初始經驗治療病原菌推薦抗生素前表的病原菌抗銅綠假單胞菌頭孢菌素(吡肟、他啶)或抗銅綠假單胞菌碳青霉烯類(亞胺、美羅)或-內酰胺類/-內酰胺酶抑制劑(頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦)+抗銅綠假單胞菌氟喹諾酮類(環(huán)丙、左氧)或氨基糖苷類(阿米卡星、妥布霉素等）+利奈唑胺或萬古霉素（替考拉寧）大環(huán)內酯類和/或氟喹諾酮類MDR病原菌銅綠假單胞菌產ESBL肺炎克雷伯桿菌不動桿菌

MRSA嗜肺軍團菌18抗菌藥物治療的其他建議尚未證實霧化吸入抗菌藥物在治療HAP中的價值如果患者可能被MDR病原菌感染則應當采用聯合治療除了有可能增加初始恰當經驗治療的機會，尚無資料證明這種方法與單藥治療相比具有優(yōu)勢。如果患者采用一種包含氨基糖苷類的聯合治療方案，在治療有效的患者中，5-7天后可以停用氨基糖苷類19沒有耐藥菌的情況下，部分藥物的單藥治療可用于重癥HAP和患者。具有MDR感染危險性的患者最初應當接受聯合治療，直到下呼吸道培養(yǎng)結果明確并證實可以用單一藥物治療為止。如果患者最初接受是恰當的抗菌藥物治療方案，如果病原菌不是銅綠假單胞菌，并且患者臨床療效好，臨床感染的表現已緩解，則療程應當盡可能從傳統(tǒng)的14-21天縮短到7天。20銅綠假單胞菌不動桿菌產ESBLs和AmpCG-桿菌耐甲氧西林金葡菌耐萬古霉素腸球菌嗜麥牙窄食單胞菌真菌院內感染的目標治療21社區(qū)獲得性肺炎（CAP）院內獲得性肺炎（HAP）呼吸機相關肺炎（VAP）

AECOPD22呼吸機相關肺炎（VAP）呼吸機相關性肺炎

在氣管插管或氣管切開時即不存在也不處于潛伏期，而是在呼吸機輔助通氣治療開始48小時以后發(fā)生的肺部感染。醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的一個特殊類型；根據VAP發(fā)生時間的早晚，可將VAP劃分為兩類，即早發(fā)VAP和晚發(fā)VAP；早發(fā)是指機械通氣開始后5天內發(fā)生的VAP；晚發(fā)是指機械通氣5天后發(fā)生的VAP；也有學者主張將機械通氣第4天作為早發(fā)和晚發(fā)VAP的時間界值。23發(fā)病機制上呼吸道和胃腔內定植菌的誤吸；吸入含有細菌的微粒（氣溶膠）；血行感染；由周圍臟器直接感染而來；氣管導管細菌生物被膜(BF)的形成；主要24VAP的流行病學發(fā)病率

VAP的發(fā)病率為8～28%。隨著機械通氣時間延長，VAP的累積發(fā)病率顯著增加；意大利23個ICU聯合進行研究，入組724名接受機械通氣治療的重癥患者；VAP的發(fā)病率在機械通氣的第一天為5%；在第30天時上升至69%；VAP的日發(fā)病率在很大程度上受患者的基礎疾病、抗菌藥物的使用時機和使用種類等因素的影響。25病死率ChastreJandFagonJY.AmJRespirCritCareMed2002,165:867-90326

VAP的死亡率較高，不同文獻報導差異較大（24～76%）VAP死亡率影響因素很多；雖然差異很大，但仍遠遠高于一些常見感染，如皮膚感染、泌尿系統(tǒng)感染的死亡率僅為1～4%；ICU中的患者若合并VAP將使其死亡率升高2～10倍；Fagon等的研究顯示，VAP的歸因死亡率超過25%，而由銅綠假單胞菌和不動桿菌導致的VAP，其歸因死亡率為40%；27病原學病原菌百分比銅綠假單胞菌24.4不動桿菌屬7.9嗜麥芽窄食單胞菌1.7腸桿菌科細菌14.1嗜血桿菌屬9.8金黃色葡萄球菌20.4鏈球菌屬8.0肺炎鏈球菌4.1凝固酶陰性葡萄球菌1.4奈瑟菌屬2.6厭氧菌0.9真菌0.9其他3.8通過纖支鏡采樣確診的1689例VAP的致病菌分布革蘭氏陰性桿菌（GNB）是導致VAP最主要的致病菌；60%以上的VAP由需氧GNB引起；常見的GNB依次為：銅綠假單胞菌、不動桿菌、變形桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌；多種病原菌導致的混合感染在VAP中占相當比例；厭氧菌感染在VAP發(fā)病中的地位并不明確，一般情況下厭氧菌并非是VAP首先考慮的致病菌；壞死性肺炎；肺膿腫；胸膜及肺的同時感染；28雖然從機械通氣患者的下氣道標本中很容易培養(yǎng)出念珠菌，但其臨床意義微乎其微。實際上目前所使用的獲取標本的方法，包括氣管內吸引、防污染標本毛刷（PSB）

、支氣管肺泡灌洗（BAL），都不足以作為真菌性VAP的確診依據。診斷的金標準是肺活檢標本中分離到真菌菌體或菌絲。29早發(fā)和晚發(fā)是決定病原菌分布的重要因素早發(fā)VAP常見致病菌晚發(fā)VAP常見致病菌流感嗜血桿菌腸桿菌科（非假單胞菌）MSSA銅綠假單胞菌不動桿菌腸桿菌科MRSA克雷伯菌屬沙雷氏菌屬大腸埃希菌變形桿菌屬克雷伯菌屬沙雷氏菌屬腸桿菌屬細菌大腸埃希菌變形桿菌屬敏感耐藥產ESBLs30高危因素ChastreJandFagonJY.AmJRespirCritCareMed2002,165:867-90331治療目前VAP抗菌治療的共識：初始&充分投藥時機&藥物選用32藥物選用

沒有多重耐藥病原菌危險因素的早發(fā)性VAP；早發(fā)VAP常見致病菌推薦的抗生素流感嗜血桿菌腸桿菌科（非假單胞菌）MSSA克雷伯菌屬沙雷氏菌屬大腸埃希菌變形桿菌屬頭孢曲松左氟沙星莫西沙星或環(huán)丙沙星氨芐西林/舒巴坦厄他培南來源：ATS/IDSA的HAP/VAP臨床診療指南33

遲發(fā)性或有多重耐藥病原菌危險因素的VAP初始經驗性治療；遲發(fā)VAP常見致病菌抗生素聯合治療銅綠假單胞菌不動桿菌腸桿菌科MRSA腸桿菌屬細菌克雷伯菌屬沙雷氏菌屬大腸埃希菌變形桿菌屬抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢他啶）抗假單胞菌碳青霉烯類（亞胺培南或美羅培南）β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑（哌拉西林-他唑巴坦）產ESBLs抗假單胞菌喹諾酮類（環(huán)丙沙星或左氟沙星）氨基糖苷類（阿米卡星、慶大霉素或妥布霉素）

萬古霉素或利奈唑胺＋34補充：胃液pH與VAP機械通氣患者大多病情危重，易發(fā)生應激性消化道出血

PPI、H2-RA、硫糖鋁等ASD應用廣泛胃液pH值上升直接導致胃內定植菌增多，由于胃-肺途徑的存在，導致ASD的應用存在很多爭議。用：胃液pH升高，胃內定植菌增多，胃液帶菌；不用：應激性消化道出血可導致患者病情迅速惡化。

目前國內臨床證據不多，多傾向于ASD應用會增加VAP發(fā)生率35分組胃液PH值VAP應激性潰瘍用藥前48h后奧美拉唑組2.0±0.85.5±1.54（40%）1（10%）法莫替丁組2.1±0.75.2±1.74（40%）1（10%）硫糖鋁組1.9±0.92.7±1.01（10%）3（30%）呼吸機相關性肺炎與胃液pH值的相關性研究四川醫(yī)學,2008,Vol29,No8胃液pH值VAP<2.002.0-4.01(3.3%)4.0-6.03(10%)>6.05(16.7%)優(yōu)勢菌培養(yǎng)結果：下呼吸道分泌物細菌培養(yǎng)主要優(yōu)勢菌為銅綠假單胞、鮑曼不動桿菌和陰溝腸桿菌；胃液細菌培養(yǎng)主要優(yōu)勢菌為銅綠假單胞、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌；兩者相符率高達72.5%！36ICU呼吸機相關肺炎發(fā)病危險因素研究中國感染控制雜志2005,Vol4,No1觀察因素n發(fā)生VAPn%抗酸劑使用時間（天）未用7114.29<5281346.435-10423276.19>106466.67胃液pH值<418211.11≥4654873.8537胃腔定植菌在機械通氣相關性肺炎發(fā)病機制中的作用中華內科雜志2004,Vo43,No2pH值合計VAP組無VAP組標本陽性%標本陽性%標本陽性%2112119.85459.358610.33812429.6521528.829931.04693449.3321650.0371848.651049187.5746689.2302583.36857385.9655686.2201785.07716895.8494897.9222090.084949100.03535100.01414100.0合計57135061.336124166.810910951.938

國外的研究39建議：PPI應充分評估后再使用40社區(qū)獲得性肺炎（CAP）院內獲得性肺炎（HAP）呼吸機相關肺炎（VAP）

AECOPD41導致COPD患者加重的原因主要是感染80%感染因素所致細菌感染40-60%病毒感染30%非典型病原體5-10%20%非感染因素所致環(huán)境因素用藥依從性差80%20%HoussetBetal.InterJAntimicrobialAgents.2007;29(suppl1):s11-s16.42AECOPD常見病原菌14.2%31.2%14.0%6.4%34.2%肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌卡他莫拉菌金黃色葡萄球菌其他流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌最常見的病原菌Obaji&Sethi.DrugsandAging2001;18:1-1143正確選擇抗感染治療方案充分估計責任病原體典型菌、非典型病原體、厭氧菌、病毒混合感染？細菌＋細菌，細菌＋非典型病原體、其它充分掌握責任病原體耐藥性充分掌握抗菌藥物特性β-內酰胺類大環(huán)內酯類氟喹諾酮類442006年GOLD推薦治療方案分級口服治療一線藥物口服治療二線藥物胃腸道外給藥推薦藥物A組：輕度加重,無危險因素如患者只有一個主要癥狀，無需接受抗菌藥物治療-內酰胺酶類藥(青霉素,氨芐西林/阿莫西林)四環(huán)素甲氧芐啶-內酰胺酶類/-內酰胺酶類抑制劑(阿莫西林復合劑)大環(huán)內酯類(阿奇霉素,克拉霉素,柔紅霉素)2/3代頭孢菌素酮內酯類泰利霉素B組:中度加重,有危險因素-內酰胺酶類/-內酰胺酶類抑制劑(阿莫西林復合劑)氟喹諾酮類莫西沙星吉米沙星,左氧氟沙星-內酰胺酶類/-內酰胺酶類抑制劑(阿莫西林復合劑,氨芐西林/舒巴坦)2/3代頭孢菌素氟喹諾酮類莫西沙星,左氧氟沙星C組重度加重,合并銅綠如患者可能合并銅綠假單胞菌感染氟喹諾酮類環(huán)丙沙星,高劑量左氧氟沙星氟喹諾酮類環(huán)丙沙星,高劑量左氧氟沙星或抗綠膿頭孢菌素45AECOPD住院患者抗生素治療方案（07國內）組別病原微生物抗生素I級及Ⅱ級COPD急性加重流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌卡他莫拉菌青霉素β內酰胺酶／酶抑制劑大環(huán)內酯類第1/2代頭孢菌素多西環(huán)素左氧氟沙星等，一般可口服Ⅲ級及Ⅳ級COPD急性加重

無銅綠假單胞菌感染危險因素流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌卡他莫拉菌肺炎克雷伯菌大腸桿菌腸桿菌屬

-內酰胺類／酶抑制劑第2/3代頭孢菌素氟喹諾酮類莫西沙星，左氧氟沙星及加替沙星)Ⅲ級及Ⅳ級COPD急性加重有銅綠假單胞菌感染危險因素以上細菌及銅綠假單胞菌第3代頭孢菌素亞胺培南、美洛培南等，也可聯合用氨基糖苷類氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星)46抗真菌藥物47抗真菌藥物分類抗真菌抗生素二性霉素B及衍生物包括兩性霉素B脂質復合體（ABLC）；兩性霉素B膽固醇復合體（ABCD）；兩性霉素B脂質體（L-AmB）；唑類一代：咪康唑、酮康唑（外用）；二代：氟康唑、伊曲康唑；三代：伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑；48咪啶類氟胞嘧啶丙烯胺類特比萘芬棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈49抗真菌藥物抗菌譜白念 熱帶念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉鐮刀霉

FungalAmB

FluItraVori

PCZ

RCZ

Casp.Mycamine

AF50兩性霉素B抗菌譜抗菌譜廣，幾乎對所有的真菌都有較強的抗菌作用。適用于各種深部真菌感染。對曲霉菌、毛霉菌療效較差；葡萄芽念珠菌無效，皮膚癬菌所至的淺部真菌病無效。作用特點半衰期長，可一日一次給藥；口服不吸收，必須靜脈給藥；組織穿透力弱，不易通過血腦屏障。51不良反應：腎毒性（幾乎所有患者）；疲乏、惡心、嘔吐、食欲不振、