抗高血壓藥物課件

抗高血壓藥物和利尿藥

藥物化學(xué)系2023/4/182【高血壓】高血壓是以體循環(huán)動脈血壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病。【高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)】世界衛(wèi)生組織建議：成人血壓超過140/90mmHg。第一節(jié)抗高血壓藥物2023/4/183高血壓病是世界各國最常見的心血管疾病據(jù)全國衛(wèi)生部門統(tǒng)計資料顯示，我國現(xiàn)有高血壓病患者已超過１億人，每年新增３００萬人以上?，F(xiàn)有腦卒中患者５００余萬，每年新發(fā)?。保担叭f人，死亡２０萬人，其中７６％的人有高血壓病史。冠心病患者約有１０００萬，６５％有高血壓病史。流行病學(xué)調(diào)查2023/4/185①血容量增大和心輸出量增大。②動脈血管硬化，彈性降低。③外周循環(huán)阻力變大：指小動脈和微動脈對血流的阻力。血壓=輸出量x總外周阻力高血壓形成與調(diào)節(jié)機(jī)制2023/4/186抗高血壓藥物按其作用機(jī)理分類交感神經(jīng)藥物血管擴(kuò)張藥物作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物鈣離子通道拮抗劑利尿藥2023/4/1872023/4/188第一節(jié)抗高血壓藥物一、交感神經(jīng)藥物二、血管擴(kuò)張藥三、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。2023/4/18101.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物中樞受體激動劑因分子中有兩個相鄰的酚羥基，易氧化變色，故制劑中常加入還原劑以增加穩(wěn)定性，同時應(yīng)避光保存。在堿性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌類而使溶液顏色逐漸變深，后者進(jìn)一步聚合生成黑色聚合物。與水合茚三酮反應(yīng)，顯藍(lán)紫色。屬中強(qiáng)度降壓藥。甲基多巴Methyldopa2023/4/18112.作用于神經(jīng)末梢的藥物阻止囊泡再攝取2023/4/18133.神經(jīng)節(jié)阻斷藥與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。2023/4/1814二、血管擴(kuò)張藥物直接松馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強(qiáng)的降壓作用。此類藥物有鉀通道調(diào)節(jié)劑和NO供體藥物。鉀通道調(diào)節(jié)劑-苯并肽嗪類衍生物肼屈嗪雙肼屈嗪托屈嗪布屈嗪持久緩慢腎功不全持久心臟刺激性小2023/4/1815米諾地爾米諾地爾又名長壓定，經(jīng)轉(zhuǎn)磺酶代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯。使血管平滑肌細(xì)胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。2023/4/1817第一節(jié)抗高血壓藥物一、交感神經(jīng)藥物二、血管擴(kuò)張藥三、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑2023/4/1818主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、ACE抑制劑

–卡托普利*二、AngⅡ拮抗劑

–氯沙坦2023/4/1819一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計出的ACE抑制劑

–可以抑制AngⅡ的生成

–減少緩激肽的失活

–抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計的范例2023/4/1821血管緊張素Ⅱ?qū)е卵獕荷仙?/p>

–強(qiáng)烈的收縮外周小動脈的作用

–促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血管緊張素Ⅱ血管收縮醛固酮分泌血壓升高2023/4/1822血管緊張素Ⅱ最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)。

–升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍。

–0.1ppm仍有收縮血管作用。2023/4/1823ACE即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、降低血壓。

–ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面。

–血液中內(nèi)源性AngI和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化。緩激肽緩激肽降解血管擴(kuò)張間接引起血壓升高血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）2023/4/1825卡托普利(含巰基的ACE抑制劑)Captopril開博通巰甲丙脯酸2023/4/1826

結(jié)構(gòu)和命名1-[(2S)-2-甲基（3-巰基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)甲巰丙脯酸2023/4/1829發(fā)現(xiàn)-替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒。

–分離純化出九肽替普羅肽（SQ20881）。有效降低繼發(fā)性高血壓，治療心力衰竭也有較好作用。

–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯。

–可抑制ACE。

–替普羅肽口服無效。2023/4/1830含硫基的ACE抑制劑卡托普利(Captopril)替普羅肽(Teprotide,SQ20881,壬肽抗壓素)

2023/4/1831羧肽酶A與底物的鍵合模型

2023/4/1832羧肽酶A與ACE同是含鋅外肽酶，底物與羧肽酶A的結(jié)合包括三種主要的相互作用。首先，帶負(fù)電荷的氨基酸底物的羧基連接到酶的帶正電荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水“口袋”提供與C-端芳香或非極性殘基特異性的結(jié)合。最后，鋅離子位于不穩(wěn)定的肽鍵附近，當(dāng)水分子進(jìn)攻倒數(shù)第二個氨基酸殘基與C-端之間含羧基的鍵時，能使帶負(fù)電荷的四面體中間體保持穩(wěn)定。假想模型的描述2023/4/1833ACE與底物的鍵合模型2023/4/1834底物與ACE的結(jié)合也被認(rèn)為有三種或四種相互作用。首先，血管緊張素Ⅰ的帶負(fù)電荷羧基與ACE帶正電荷的氨基以離子鍵結(jié)合。第二，與羧肽酶的鋅離子類似，它們在ACE水解中扮演相同的角色，由于ACE切斷的是二肽而不是單獨(dú)的氨基酸，因此，鋅離子被假定定位于遠(yuǎn)離正離子中心的兩個氨基酸之間，以便靠近不穩(wěn)定的肽鍵。第三，側(cè)鏈R1和R2能夠有助于總體結(jié)合親和力。與羧肽酶A不同是，ACE沒有與C-端疏水氨基酸結(jié)合的特異性位點和疏水“口袋”，最后，其終端肽鍵是穩(wěn)定的，這被假定作為氫鍵與底物結(jié)合。假想模型的描述2023/4/18352023/4/1836發(fā)現(xiàn)臨床試用SQ20881

–有適當(dāng)?shù)目拐嫘愿哐獕旱寞熜Ш铣闪私?000個化合物

–只有極少數(shù)有抑制作用特異性抑制劑，但毒性極大2023/4/1837

琥珀酰脯氨酸啟發(fā)Ondetti.得琥珀酰脯氨酸

–對ACE有特異性抑制作用，但作用很弱2023/4/1838

二肽結(jié)構(gòu)合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系。具有高抑制活性都是。

–模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)。D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強(qiáng)了15-20倍。2023/4/1839

巰基的作用推斷。

–該酶有Zn2+。

–用對Zn2+親和力更大的基團(tuán)取代羧基。巰基烷酰基脯氨酸。

–對ACE的抑制活性又增大1000倍。2023/4/1840發(fā)現(xiàn)-CaptoprilD-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）

–活性超過替普羅肽。2023/4/1841Captopril的結(jié)構(gòu)剖析2023/4/1842Captopril的合成2023/4/1843ACE對血壓的調(diào)節(jié)作用血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ血管收縮醛固酮分泌血壓升高緩激肽緩激肽降解血管擴(kuò)張間接引起血壓升高血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）腎素2023/4/1844藥物作用第一個口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌

–影響鈉離子的重吸收

–降低血容量的作用血管緊張素Ⅱ血管收縮醛固酮分泌血壓升高2023/4/1845

不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺喪失及蛋白尿與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)2023/4/1846

Captopril的構(gòu)效關(guān)系2023/4/1847Captopril與ACE相互作用2023/4/1848

(二羧基的ACE抑制劑)

苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯酯脯氨酸

–巰基換成羧基

–增加氨基成單乙酯，稱（Enalapril）,為前藥引入第二個羧基后，影響口服吸收2023/4/1849

依那普利（二羧基的ACE抑制劑）改善吸收，可進(jìn)入中樞(減少極性)。前藥

–在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合。很強(qiáng)的ACE抑制劑。馬來酸伊那普利

依那普利是依那普利酸的乙酯，后者是一種長效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，依那普利是依那普利酸乙酯的前體藥物，可以改善吸收，能進(jìn)入中樞，在體內(nèi)依那普利水解代謝活化為依那普利酸，它能選擇性地與活性中心親和，是一種很強(qiáng)的ACE抑制劑，為長效藥物。口服給藥，可治療原發(fā)性高血壓。依那普利馬來酸，活性強(qiáng)于卡托普利，作用時間長，臨床用于原發(fā)性高血壓，皮疹和味覺喪失發(fā)生率低性質(zhì)用途2023/4/1851

賴諾普利（二羧基的ACE抑制劑）用賴氨酸取代L-丙氨酸。

–無須酯化羧基。

–活性很強(qiáng)。

–有很好的口服吸收性。

–服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合。

–不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄。2023/4/1852

福辛普利（含磷?；腁CE抑制劑）含磷酰結(jié)構(gòu)。

–以磷?；cACE酶的Zn++結(jié)合。在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄。

–如肝功能不佳，在腎代謝。

–如腎功能損傷，則在肝代謝。

–無蓄積毒性。2023/4/1853二.血管緊張素II受體

(AT1受體)拮抗劑

AT1受體拮抗劑-沙坦類藥物AT1受體拮抗劑與ACE抑制劑比較有作用更專一的特點：(1)體內(nèi)存在RAAS以外的非經(jīng)典AngⅡ合成途徑(2)沙坦類藥物阻斷AngⅡ?qū)κ荏w的效應(yīng)全面。(3)ACE抑制劑可阻斷緩激肽系統(tǒng)的降解，有可能引起咳嗽和水腫等不良反應(yīng)，沙坦類藥物沒有此不良反應(yīng)。2023/4/1854二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

直接作用于AngⅡ血管緊張素Ⅱ血管收縮醛固酮分泌血壓升高2023/4/1855

氯沙坦洛沙坦Losartan2023/4/1856

結(jié)構(gòu)與化學(xué)名

2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇2023/4/1857發(fā)現(xiàn)-沙拉新

開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑。1970s初得到沙拉新（8肽）。

–對受體選擇性差。

–有部分激動作用。未能用于臨床2023/4/1858

發(fā)現(xiàn)

2023/4/1859發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

2023/4/1860

發(fā)現(xiàn)70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物。在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體。

–作用很弱。

–有較好的選擇性。2023/4/1861

發(fā)現(xiàn)-結(jié)構(gòu)改造

找到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan。2023/4/1862

新藥設(shè)計

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化2023/4/18632023/4/1864依普沙坦的設(shè)計思路2023/4/1865

作用

第一個上市的AngⅡ拮抗劑。

–療效與常用的ACE抑制劑相似。具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。2023/4/1866代謝胃腸道吸收迅速，生物利用度為35％。代謝物EXP－3174為非競爭性的AT1受體拮抗劑，作用為氯沙坦的10－14倍。前藥，綜合性心血管效應(yīng)。2023/4/1867

作用特點

Losartan對各種組織中的AT1受體有較高的親和力和選擇性。

–對腎上腺受體、阿片受體、M膽堿受體、多巴胺受體、5-HT受體等無作用。體內(nèi)t1/2＝5.7hr。代謝物也有活性。2023/4/1868Losartan的構(gòu)效關(guān)系2023/4/1869酸性基團(tuán)模擬酪氨酸羥基或天冬氨酸的羧基。雙苯系列中，四唑環(huán)和羧基在鄰位。叔丁基模擬Ile，提供疏水性。咪唑環(huán)或其電子等排體模擬組氨酸側(cè)鏈。R為羥甲基、羧基、醚基和烷基，可模擬Phe側(cè)鏈。2023/4/1870

評價直接阻斷AngⅡ分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用。

–與ACE抑制劑減少血液的AngⅡ分子數(shù)量不同。血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ血管收縮醛固酮分泌血壓升高血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）2023/4/1871

離子通道跨膜的生物大分子.作用類似于活化酶.

–具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號.參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能.2023/4/1872

離子通道

在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞.

–以電活動形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播。出現(xiàn)異常。

–導(dǎo)致疾病尤其是心血管疾病產(chǎn)生。藥物的靶標(biāo)。

–尤其對心血管藥物設(shè)計。2023/4/1873

離子通道示意圖

2023/4/1874

離子通道的分類

鈉通道鉀通道鈣通道氯通道……鈣拮抗劑鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮-收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)。鈣拮抗劑能抑制細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，使心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的鈣離子，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，同時血管松弛，血壓下降，因而減少心肌耗氧量。2023/4/1876

鈣通道阻滯劑

選擇性地阻滯Ca++，經(jīng)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。減少細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度。

–曾被稱為鈣離子拮抗劑。

–（CalciumAntagonists）。2023/4/1877

鈣通道阻滯劑

選擇性非選擇性多種亞型

–在組織器官的分布以及生理特性。L-亞型鈣通道。

–存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中。

–是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑。2023/4/1878

鈣通道阻滯劑的分類

選擇性鈣通道阻滯劑

–苯烷胺類維拉帕米

–二氫吡啶類硝苯地平

–苯并硫氮卓類地爾硫卓非選擇性鈣通道阻滯劑

–4類氟桂利嗪類

–5類普尼拉明類等2023/4/1879

主要學(xué)習(xí)藥物

硝苯地平維拉帕米2023/4/1880

硝苯地平Nifedipine2023/4/1881

結(jié)構(gòu)與化學(xué)名

2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氫-3，5-吡啶-二甲酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester2023/4/1882

發(fā)現(xiàn)1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物

–吡啶合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物2023/4/1883光照及氧化劑作用下降解2023/4/1884

吸收和代謝

口服經(jīng)胃腸道吸收完全。1-2hr內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值。有效作用時間持續(xù)12hr。經(jīng)肝臟代謝。2023/4/1885代謝2023/4/1886地平（-dipine）硝苯地平(Nifedipine,1,1975年)、尼卡地平(Nicardipine,2,1981年)、尼群地平(Nitrendipine,3,1985年)、尼莫地平(Nimodipine,4,1985年)、非洛地平(Felodipine,5,1988年)二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平尼群地平二氫吡啶類鈣通道拮抗劑由于具有強(qiáng)烈血管擴(kuò)張作用，臨床上首選用于抗高血壓，可適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）及治療心肌梗塞，心動過緩及心力衰竭。二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系11,4-二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。氧化為吡啶，作用消失；還原雙鍵，作用減弱。234二氫吡啶環(huán)上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基應(yīng)為低級烷烴。3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團(tuán)，且兩個酯基不同者優(yōu)于相同者?？扇菁{較大基團(tuán)。主要影響血管選擇性和作用時間。二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系5674位主要影響作用強(qiáng)度，