生物電子等排

生物電子等排第1頁(yè)/共60頁(yè)1.1電子等排的概念1925年Grimm引入氫化物置換規(guī)律CNOFCHCH2CH3NHNH2OH第2頁(yè)/共60頁(yè)1.1電子等排的概念1932年，Erlenmeyer進(jìn)一步擴(kuò)大電子等排的概念，把外層電子相同的原子，離子和分子也視為電子等排體。外層電子數(shù)4567PSClAsSeBrSbTeIPhSH第3頁(yè)/共60頁(yè)1.2生物電子等排的概念1951年Friedman引入生物電子等排體(bioisosteres)的概念。符合最廣義的電子等排定義，具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似（或相反）的生物活性的基團(tuán)和分子稱為生物電子等排體。第4頁(yè)/共60頁(yè)1.2生物電子等排的概念近代生物電子等排體的概念認(rèn)為：生物電子等排體不僅應(yīng)具有相同總數(shù)外層電子，還應(yīng)在分子大小、形狀（鍵角、雜化度）、構(gòu)象、電子分布（極化度、誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛效應(yīng)、電荷、偶極等）、脂水分布系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性（代謝相似性）和氫鍵形成能力等方面存在相似性。這些參數(shù)并不要求完全相似，僅在某些重要參數(shù)上相似即可。

第5頁(yè)/共60頁(yè)1.2生物電子等排體1970年，AlfredBurger等人將生物電子等排體分為經(jīng)典的生物電子等排體與非經(jīng)典的生物電子等排體兩大類。經(jīng)典的生物電子等排體包括，一價(jià)原子和基團(tuán)（如-OH與-NH2）、二價(jià)原子與基團(tuán)（如-CH2-與-O-）、三價(jià)原子與基團(tuán)（如=N-與=CH-）、四價(jià)原子與基團(tuán)（如=C=與=Si=）。非經(jīng)典的生物電子等排體包括，環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)、可交換的基團(tuán)（如羧基與四氮唑）、基團(tuán)反轉(zhuǎn)（如-COOR與-OCOR）。第6頁(yè)/共60頁(yè)電子等排變換的結(jié)果使藥效強(qiáng)度發(fā)生變化藥效翻轉(zhuǎn)，如由激動(dòng)作用變?yōu)檗卓棺饔?；?duì)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)起到重要的調(diào)節(jié)作用第7頁(yè)/共60頁(yè)2.1經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用第8頁(yè)/共60頁(yè)2.1經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用一價(jià)等排體二價(jià)等排體三價(jià)等排體四價(jià)等排體環(huán)內(nèi)等排體FOHNH2CH3－O－ClSHPH2－S－Br－Se－I－Te－第9頁(yè)/共60頁(yè)2.2非經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用2.2.1烯和炔第10頁(yè)/共60頁(yè)2.2非經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用2.2.2磺酸和磷酸及衍生物第11頁(yè)/共60頁(yè)2.2非經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用2.2.3PPAP-like雜環(huán)第12頁(yè)/共60頁(yè)2.2非經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用2.2.4五元雜環(huán)第13頁(yè)/共60頁(yè)2.2非經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用2.2.5六元雜環(huán)第14頁(yè)/共60頁(yè)3.1一價(jià)電子等排體一價(jià)原子或基團(tuán)處在分子的末端，是應(yīng)用較多的變換。主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH。3.生物電子等排在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用第15頁(yè)/共60頁(yè)原則上講，任何一價(jià)原子或基團(tuán)的相互變換都可視作等排現(xiàn)象，這種變換往往可引起分子的理化性質(zhì)較大的變化。如：F、OH、NH2、CH3為例，氟原子與OH、NH2都是氫鍵的接受體，而OH、NH2也是氫鍵的給予體；NH2具有堿性，在體內(nèi)可被質(zhì)子化，形成帶正電荷的銨鹽；而CH3除了有親脂性外，上述性質(zhì)皆不存在，[這樣的等排變換，會(huì)使理化和生物學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生較大的變化]。第16頁(yè)/共60頁(yè)3.1.1氟與氫原子的變換氫原子被氟原子取代是藥物中常見(jiàn)的一價(jià)電子等排現(xiàn)象。原因：兩者的范德華半徑相近（H：1.20?；F：1.35?），因而立體因素變化不大；在電性方面，取決于氟原子所處的環(huán)境：在脂肪族系列，氟的場(chǎng)效應(yīng)和誘導(dǎo)效應(yīng)表現(xiàn)較強(qiáng)的吸電子作用，與氫原子的作用差別較大；在芳香環(huán)上，氟原子可與芳環(huán)形成p-π共軛，給電子作用抵消了誘導(dǎo)效應(yīng)，總的電性與氫原子相近。由于C-F鍵比C-H鍵牢固，引入氟原子，可增加藥物的代謝穩(wěn)定性。

第17頁(yè)/共60頁(yè)3.1.1.1氟尿嘧啶由于氟的原子半徑與氫的相近，氟尿嘧啶的體積與尿嘧啶相當(dāng)，因此能在分子水平代替正常代謝物尿嘧啶，首先形成脫氧氟尿嘧啶核苷酸，與胸腺嘧啶合成酶結(jié)合后，再在輔酶5,10-次甲基四氫葉酸作用下，形成復(fù)合物，由于C-F鍵遠(yuǎn)比C-H鍵牢固，因此，難以斷裂形成脫氧胸腺嘧啶核苷酸，同時(shí)也使胸腺嘧啶合成酶失活。從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，最后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。第18頁(yè)/共60頁(yè)第19頁(yè)/共60頁(yè)3.1.1.2拉唑類質(zhì)子泵抑制劑主要是從知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面考慮，抑制劑的藥效學(xué)性質(zhì)相近，仿制。第20頁(yè)/共60頁(yè)3.1.2羥基-氨基-巰基的變換羥基、氨基和巰基的電負(fù)性、基團(tuán)大小和形成氫鍵能力不同，導(dǎo)致與受體的親和力和結(jié)合強(qiáng)度不同。第21頁(yè)/共60頁(yè)3.1.2.1抗代謝藥葉酸是核酸生物合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子。葉酸分子中4-羥基用氨基替代得氨基葉酸，后者與二氫葉酸還原酶的親和力比葉酸強(qiáng)10000~50000倍。從而阻止DNA合成和細(xì)胞復(fù)制所必需的四氫葉酸的生成。甲氨喋呤（MTX）不僅能強(qiáng)效抑制二氫葉酸還原酶，還對(duì)胸腺合成酶具有抑制作用。第22頁(yè)/共60頁(yè)3.1.2.2二叔丁基酚類COX/5-LOX雙重抑制劑噻唑烷酮環(huán)上羥基被氨基置換，抑制5-LOX的活性增強(qiáng)，而對(duì)COX不變；若置換成巰基，則可提高雙重抑制作用。JMedChem,1994,37:322-328Comp.RElectronegativityIC50(μmol/L)COX/5-LOX

COX5-LOX1OH3.510.351.41/4

2NH22.610.390.771/1.973SH2.320.0120.381/31.7第23頁(yè)/共60頁(yè)3.1.3羥基與甲磺酰氨基的變換羥基既是氫鍵的接受體也是氫鍵的給予體，因此在作等排體變換時(shí)，應(yīng)考慮到這兩種不同的鍵合能力。酚羥基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氫鍵的能力，這是它們的共性。第24頁(yè)/共60頁(yè)α受體的激動(dòng)劑去氧腎上腺素的酚羥基被甲磺酰氨基替代，盡管所得化合物無(wú)酚羥基，但仍具有α受體的激動(dòng)作用。兩者的pKa分別為9.6、9.1，第25頁(yè)/共60頁(yè)β受體拮抗劑異丙腎上腺素的酚羥基用甲磺酰氨基替代，分別得到β受體拮抗劑索特瑞醇、索他洛爾，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同時(shí)，因?yàn)榧谆酋０被槐籓-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，因而延長(zhǎng)了作用時(shí)間。兩者均用于抗心律失常和抗高血壓。第26頁(yè)/共60頁(yè)3.1.4羥基與羥甲基的變換從有機(jī)化學(xué)的觀點(diǎn)，芳環(huán)上的羥基和羥甲基性質(zhì)有很大的不同，但在藥物化學(xué)中二者可互為電子等排體。第27頁(yè)/共60頁(yè)叔丁基腎上腺素將兒茶酚的間位羥基變?yōu)榱u甲基得到沙丁醇胺，降低了O-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活作用，舒張支氣管平滑肌，用作平喘藥。將沙丁醇胺的苯環(huán)變?yōu)榈扰朋w吡啶環(huán)，成為選擇性的β2激動(dòng)劑吡布特羅，為吸入性平喘藥。JPharmacolExpTher.1978,207:410-418.第28頁(yè)/共60頁(yè)3.1.5羧基的生物電子等排變換在藥物分子中羧基是經(jīng)常出現(xiàn)的基團(tuán)，羧基可與受體部位的正電荷形成鹽橋鍵，也是氫鍵的接受體，因此對(duì)羧基的等排變化的基團(tuán)較多。第29頁(yè)/共60頁(yè)3.1.5.1磺酰氨基與羧基的替換對(duì)氨基苯甲酸是葉酸的組成部分，而葉酸則是細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的物質(zhì)。磺胺類藥物之所以能和對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，是由于分子大小極為相似，以及在電荷分布方面，磺酰氨基中氮原子上的氫原子具有弱酸性，在生理?xiàng)l件下可部分離解，與羧基相似。第30頁(yè)/共60頁(yè)3.1.5.2雜環(huán)基與羧基的替換γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)抑制型內(nèi)源性物質(zhì)，可激動(dòng)GABAA、GABAB、GABAC受體。將其羧基用不同的雜環(huán)（如異噁唑、硫代異噁唑等）替代可提高對(duì)GABAA受體的選擇性，是治療癲癇和提高記憶力的候選藥物。第31頁(yè)/共60頁(yè)苯并二氮卓類縮膽囊素B受體(CCKB)拮抗劑四氮唑基代替羧基，由于疏水性增加及立體效應(yīng)，提高了對(duì)受體的拮抗作用，進(jìn)而用羧基的另一等排體噁二唑酮置換，活性提高更加明顯。CompIC50（nmol/L）水溶解度（mg/mL）

16.064.7021.023.7430.2660.41JMedChem，1994，37：722-724第32頁(yè)/共60頁(yè)COX/5-LOX雙重抑制劑將傳統(tǒng)NSAIDs中滅酸類中的羧基用電子等排體雜環(huán)取代，如由氟芬滅酸衍生得到的化合物具有較好的COX/5-LOX雙重抑制活性，其抑制COX和5-LOX的IC50分別為0.27μM、0.77μM。

BioorgMedChemLett,1992,2(1):69-72

第33頁(yè)/共60頁(yè)3.1.5.3異羥肟酸與羧基的變換異羥肟酸因含有酸性的NH基團(tuán)，可作為羧基的等排體。同時(shí)基于異羥肟酸系5-LOX抑制劑的活性基團(tuán),將它與傳統(tǒng)NSAIDs中的羧基替換,得到具有COX/5-LOX雙重抑制劑。如異丁普生（Ibuproxam）、奧沙美辛（Oxaethacin）。第34頁(yè)/共60頁(yè)3.1.6酯基的電子等排體酯基作為藥效團(tuán)往往與受體發(fā)生氫鍵結(jié)合，但由于在肝臟、血液或細(xì)胞存在酯酶而易被水解，常用五元或六元雜環(huán)代替酯基，以提高藥物的代謝穩(wěn)定性。第35頁(yè)/共60頁(yè)M膽堿受體激動(dòng)劑檳榔堿是中樞神經(jīng)毒蕈堿樣乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，其酯基被3-烷基-1,2,4-噻二唑或3-烷基-1,2,4-噁二唑置換,仍然保持強(qiáng)效M受體激動(dòng)作用。JMedChem，1990，33：1128-1138第36頁(yè)/共60頁(yè)進(jìn)一步用1,2,3-噁二唑或1,2,3-噻二唑以及1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑置換，均為M1受體激動(dòng)劑。JMedChem，1994，37：4085-4099第37頁(yè)/共60頁(yè)將雜環(huán)并合到四氫吡啶環(huán)上以代替酯基，某些化合物亦具有檳榔堿相似的藥理活性。JMedChem，1986，29：1004-1009第38頁(yè)/共60頁(yè)3.1.7鹵素的電子等排體鹵素之間的互換常見(jiàn)于藥物設(shè)計(jì)中。此外,也常見(jiàn)吸電子基團(tuán)如CN、CF3作為鹵素的非經(jīng)典電子等排體應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)中。第39頁(yè)/共60頁(yè)H1受體拮抗劑曲吡那敏（Tripelenamine）的苯環(huán)對(duì)位可用鹵素取代。其中，氟取代的活性最強(qiáng)，而碘化物最弱，推斷該位置的立體性對(duì)活性影響較大。R相對(duì)活性H1F3~4Cl2~3Br1I0.3~0.5第40頁(yè)/共60頁(yè)尿苷酸磷酸酶抑制劑尿苷酸磷酸酶是催化尿苷酸磷酸化的酶系，因而該酶的抑制劑可干預(yù)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥。5-芐基尿嘧啶對(duì)該酶的抑制作用與芐基上存在的取代基有關(guān)，當(dāng)苯環(huán)上的3位引入強(qiáng)吸電子基，活性降低。RIC50（μmol/L）Cl2.5CN13.2CF321.4CancerRes，1984，44：1852-1856第41頁(yè)/共60頁(yè)3.1.8硫脲的生物電子等排體H2受體拮抗劑第42頁(yè)/共60頁(yè)甲硫米脲是最先應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的H2受體拮抗劑,但它可引發(fā)腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥。用胍基替代硫脲基，雖能消除了副作用，但由于極性大，不利吸收。將吸電子基團(tuán)引入胍基中，可降低堿性，如氰基胍、氨磺?；?、硝基脒等。第43頁(yè)/共60頁(yè)3.2二價(jià)基團(tuán)的電子等排體二價(jià)基團(tuán)的電子等排體包括兩方面：以雙鍵形式結(jié)合的原子或基團(tuán)：C=C、C=N、C=O、C=S。以兩個(gè)單鍵作連接基的原子或基團(tuán)：-C-、-O-、-NH-、-S-。第44頁(yè)/共60頁(yè)3.2.1雙鍵二價(jià)基團(tuán)的電子等排體3.2.1.1

醛糖還原酶抑制劑妥瑞司他和氧代妥瑞司他對(duì)離體醛糖還原酶有相同的抑制作用，對(duì)小鼠也有相同的降血糖活性。JMedChem，1989，32：2493-2500第45頁(yè)/共60頁(yè)3.2.1.2巴比妥類藥物戊巴比妥與硫噴妥是2位C=O和C=S的電子等排體，硫原子的較強(qiáng)親脂性使硫噴妥更易穿透血腦屏障迅速到達(dá)中樞，因此可作為靜脈注射麻醉藥。第46頁(yè)/共60頁(yè)3.2.1.3抗病毒鳥(niǎo)苷類硫代物的抗SemlikiForest病毒（SFV）活性強(qiáng)于氧代物和硒代物。JMedChem，1993，36：635-653第47頁(yè)/共60頁(yè)3.2.2兩個(gè)一價(jià)基團(tuán)的電子等排體由單個(gè)原子或基團(tuán)連接兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)片段所形成的等排化合物，其生物活性取決于原子的性質(zhì)和鍵角。原子的電負(fù)性和氫鍵的形成能力會(huì)影響同受體結(jié)合的強(qiáng)度，鍵角不同，則會(huì)影響分子的構(gòu)象。第48頁(yè)/共60頁(yè)3.2.2.1二氟苯甲基哌啶該類化合物是5-LOX抑制劑，具有抗炎和抗過(guò)敏作用。表中數(shù)據(jù)表明：抗過(guò)敏作用與連接基X的電負(fù)性相關(guān)。X電負(fù)性鍵角抗過(guò)敏活性O(shè)3.51108+++S2.32112+CH22.27111.5+NH2.61111+第49頁(yè)/共60頁(yè)3.3三價(jià)基團(tuán)的電子等排體3.3.1脂肪族三價(jià)等排體最常見(jiàn)的三價(jià)電子等排體是-CH=與-N=的變換，廣泛應(yīng)用于新藥設(shè)計(jì)中。第50頁(yè)/共60頁(yè)3.3.1.1膽固醇膽固醇的C20和C25被N替換，得化合物（2）是體內(nèi)膽固醇生物合成的強(qiáng)效抑制劑。第51頁(yè)/共60頁(yè)3.3.1.2抗抑郁藥地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普羅替林（5）是三環(huán)類抗精神病藥，相互之間是三價(jià)原子等排變換。第52頁(yè)/共60頁(yè)3.3.2芳香環(huán)等排體在芳環(huán)和芳雜環(huán)之間的變換常涉及三價(jià)原子或片段的等排替代，其中苯環(huán)與吡啶環(huán)變換更為常見(jiàn)。用吡啶環(huán)替換苯環(huán)，可增加分子的極性和成鹽。第53頁(yè)/共60頁(yè)