毒物在機(jī)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化課件

第三章

毒物在機(jī)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化2012.09內(nèi)容慨要

第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化概述

第二節(jié)生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型

第三節(jié)影響生物轉(zhuǎn)化的因素

1.生物轉(zhuǎn)化的概念

生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）是指外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化而發(fā)生的一系列化學(xué)變化，產(chǎn)生一些分解產(chǎn)物或衍生物的過程。

擔(dān)負(fù)生物轉(zhuǎn)化的器官主要是肝臟。其他器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉(zhuǎn)化能力明顯低于肝臟。

代謝物(metabolites)是指生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。

2.外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過程(1)

第一相反應(yīng)（phaseⅠbiotransformation）

Ⅰ相反應(yīng)(phaseIbiotransformation)指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。氧化（oxidation）

還原（reduction）

水解（hydrolysis）

毒性改變（升高或降低），極性↑

類型

(2)第二相反應(yīng)（phaseⅡbiotransformation）類型：結(jié)合反應(yīng)（conjugationreaction

）水溶性↑,易排泄Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)(conjugation)。內(nèi)源性輔因子需要經(jīng)生物合成來提供。除乙?；图谆Y(jié)合反應(yīng)外，其他Ⅱ相反應(yīng)都使外源化學(xué)物的水溶性顯著增加，促進(jìn)其排泄。3.外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化結(jié)果1）極性↑

，水溶性↑，易排泄2）毒性↓，代謝物毒性低于母體化合物3）有些代謝產(chǎn)物毒性↑eg:對硫磷對氧磷13mg/kg3.5mg/kg

致癌物的活化：大多數(shù)致癌物本身并不致癌，但在生物轉(zhuǎn)化過程中形成的中間代謝物往往具有致癌作用。4）有些外源化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)不被代謝4.外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的第Ⅰ相反應(yīng)類型5.外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的第Ⅱ相反應(yīng)類型

終毒物(ultimatetoxicant)是指外源化學(xué)物可直接與內(nèi)源性靶分子反應(yīng)并造成機(jī)體損害時(shí)的化學(xué)形態(tài)。終毒物是外源化學(xué)物引起毒作用的關(guān)鍵。6.外源化學(xué)物代謝活化產(chǎn)物——終毒物一、外源化學(xué)物本身就是終毒物，如強(qiáng)酸，強(qiáng)堿，尼古丁，氨基糖苷類，環(huán)氧乙烷，異氰酸甲酯，重金屬離子，氰化氫，一氧化碳和蛇毒等。二、外源化學(xué)物本身相對無毒性，經(jīng)體內(nèi)的代謝活化后，毒性增強(qiáng)，轉(zhuǎn)為終毒物（親電子劑、自由基、親核劑、

氧化還原產(chǎn)物）。三、外源化學(xué)物經(jīng)某種代謝過程激發(fā)了內(nèi)源性毒物的產(chǎn)生，如氧自由基爆發(fā)，脂質(zhì)過氧化物大量蓄積等。(1)無功能基團(tuán)毒物的解毒(2)親電子劑的解毒自由基的解毒親核劑的解毒蛋白毒素的解毒胞內(nèi)或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中發(fā)現(xiàn)的幾種毒素(如a，β-環(huán)蛇毒素，永良部海蛇毒素(erabutoxin)，磷酯酶)中含有分子內(nèi)二硫鍵，這些二硫鍵是其保持活性必不可少的。硫氧化還原蛋白(thioredoxin)可使上述幾種蛋白失活。硫氧化還原蛋白是一種可還原必需二硫鍵的內(nèi)源性二巰基蛋白。

(1)外源化學(xué)物的代謝可能涉及連續(xù)的步驟。Ⅰ相反應(yīng)之后可接著進(jìn)行一種或幾種Ⅱ相反應(yīng)。而且，外源化學(xué)物可能經(jīng)歷幾種Ⅰ相反應(yīng)，也可以發(fā)生循環(huán)的代謝方式或可逆的代謝方式，在進(jìn)一步的代謝轉(zhuǎn)化中，可能將解毒產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成毒性產(chǎn)物。

(2)很多外源化學(xué)物可有多種可能的代謝途徑，產(chǎn)生多種生物學(xué)活性不同的代謝產(chǎn)物。在這些途徑之間、代謝解毒和代謝活化之間的平衡和競爭對于外源化學(xué)物的毒性有重要的意義?；钚灾虚g代謝產(chǎn)物不穩(wěn)定，所以在其產(chǎn)生部位附近的生物大分子就成了活性中間代謝產(chǎn)物毒作用的靶。由于肝細(xì)胞是體內(nèi)主要的代謝器官，所以肝臟成為許多外源化學(xué)物的靶器官。外源化學(xué)物被代謝活化速度與代謝解毒速度之間的平衡就左右著受損害的組織部位和強(qiáng)度。

8.外源化學(xué)物的代謝活化和代謝解毒

(3)外源化學(xué)物的代謝可能是解毒，也可能是活化。代謝活化可涉及幾個(gè)不同的生物轉(zhuǎn)化酶，可涉及I相反應(yīng)或Ⅱ相反應(yīng)，并可需要幾個(gè)組織的配合或轉(zhuǎn)運(yùn)到特定部位再進(jìn)行代謝，甚至包含腸道菌群的生物轉(zhuǎn)化。如腸道菌群催化的硝基還原對某些硝基芳香化學(xué)物的毒性起重要的作用。

(4)某些外源化學(xué)物的代謝過程中自身并不轉(zhuǎn)變成活性代謝產(chǎn)物，但伴有氧化應(yīng)激，生成具有細(xì)胞毒性的超氧陰離子、過氫氧自由基、過氧化氫、羥自由基，如醌的一電子還原等。氧化應(yīng)激是某些外來化學(xué)物毒作用的重要機(jī)制。

毒物代謝酶的分布：

肝臟：毒物代謝的主要器官

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）或脂質(zhì)的可溶部分（胞漿）

肝藥酶（肝臟微粒體細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)）－－毒物代謝的主要承擔(dān)者毒物代謝酶的特點(diǎn)：①特異性低；②具有個(gè)體差異；

③具有多種功能；④可以被誘導(dǎo)或抑制。毒物代謝酶外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo)

誘導(dǎo)(induction)指有些外源化學(xué)物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強(qiáng)。能引起酶誘導(dǎo)的物質(zhì)稱為誘導(dǎo)劑(inducer)。

P-450系的誘導(dǎo)劑有5類：①巴比妥類；②多環(huán)芳烴類；③醇／酮④甾類；⑤氯貝特(安妥明)類過氧化物酶體誘導(dǎo)劑

誘導(dǎo)劑的影響：(1)若僅經(jīng)一個(gè)途徑代謝，誘導(dǎo)可增加其代謝速率。若經(jīng)代謝解毒，誘導(dǎo)可降低毒性。(2)若經(jīng)幾個(gè)途徑代謝，而僅有一個(gè)途徑被誘導(dǎo)，誘導(dǎo)可改變這些代謝途徑間的平衡，增強(qiáng)或降低毒性。(3)如被誘導(dǎo)的同工酶不涉及某化學(xué)物的代謝，則誘導(dǎo)不影響該化學(xué)物的代謝。(4)誘導(dǎo)還可改變酶促反應(yīng)的立體化學(xué)特異性。（1）遺傳生理因素有動物的物種、性別、年齡等。（2）代謝是化學(xué)物毒作用的決定因素。常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上，代謝酶