主要相容性復(fù)合體課件

第六章

主要組織相容性抗原

MajorHistocompatibilityantigen基本內(nèi)容一、基本概念二、HLA的基因結(jié)構(gòu)三、HLA抗原的結(jié)構(gòu)與功能四、HLA的生物學(xué)功能二、基本概念1、組織相容性：指不同個(gè)體間進(jìn)行組織或器官移植時(shí)，受方能夠接受（容納）供方的組織或器官的現(xiàn)象。2、組織相容性抗原（histocompatibilityantigen）：指決定不同個(gè)體間組織或器官移植是否成功的細(xì)胞表面的特異性抗原，又稱移植抗原。3、主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）：在不同個(gè)體間進(jìn)行組織或器官移植時(shí)，能引起快而強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)的組織相容性抗原。4、次要組織相容性抗原（minorhistocompatibilityantigen）：引起弱而慢的移植排斥反應(yīng)的組織相容性抗原。人類主要組織相容性抗原：

HLA——人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen)8、概念區(qū)分：MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體——編碼MHC的基因MHC分子、H-2分子、HLA分子——MHC基因產(chǎn)物蛋白分子（抗原）科研論文及文獻(xiàn)中提到的MHC有兩種含義，可根據(jù)上下文確定其具體代表意義：人類MHC

HLA復(fù)合體

編碼的蛋白產(chǎn)物=HLA分子小鼠MHC

H-2復(fù)合體

編碼的蛋白產(chǎn)物=H-2抗原三、MHC的基因構(gòu)成（一）小鼠H-2復(fù)合體

1、定位：第17號(hào)染色體

2、分類及構(gòu)成：

I類基因：K、D、L位點(diǎn)---編碼Ⅰ類分子的α鏈

Ⅱ類基因：又稱I區(qū)（immune，免疫應(yīng)答）基因

Ⅲ

類基因：S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4、C2、B因子及TNF等

（I區(qū)）1）HLA—I類基因①

經(jīng)典I類基因（Ia基因）：

A、B、C座位，多態(tài)性，編碼HLA-I類分子重鏈（α鏈）。②

非經(jīng)典I類基因（Ib基因）：

E、F、G座位，非多態(tài)性，編碼與HLA-I類分子結(jié)構(gòu)同源的多肽，與母胎免疫有關(guān)。2）HLA—Ⅱ類基因①

經(jīng)典II類基因：

DP、DQ、DR亞區(qū)，各含A、B兩個(gè)基因座位，分別編碼HLA-II類分子的α和β鏈。②非經(jīng)典II類基因：

DM、DN、DO：編碼的分子參與HLA-II類分子與外源性抗原的結(jié)合。3）III類基因區(qū)：

A、補(bǔ)體相關(guān)基因：編碼補(bǔ)體C2、C4、B因子

B、炎癥相關(guān)基因：編碼TNF、HSP70等成分人類HLA復(fù)合體的Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因均由多個(gè)基因座位構(gòu)成，每個(gè)基因座位又含有多個(gè)等位基因。2、HLA抗原的結(jié)構(gòu)與功能1）HLA抗原的分類HLAⅡ類分子（MHC-Ⅱ

，MHCclassⅡ

）

HLAⅠ類分子（MHC-Ⅰ，MHCclassⅠ）2）HLAⅠ類分子①

HLAⅠ類分子分布（廣泛分布）

A、存在于有核細(xì)胞（含血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞）表面。

B、淋巴細(xì)胞>腎、肝臟、心臟>神經(jīng)組織、成熟的滋養(yǎng)細(xì)胞②

HLAⅠ類分子存在形式

A、膜結(jié)合：所有有核細(xì)胞表面

B、可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。

HLAⅠ類分子結(jié)構(gòu)示意圖

肽結(jié)合區(qū)

Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)胞外區(qū)HLA-I類分子結(jié)構(gòu)α鏈：43KDaβ2m：12KDaα3是MHC-I與T細(xì)胞CD8分子結(jié)合的部位3）HLAⅡ分子①HLAⅡ分子分布（有限分布）

A、APC表面---B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞；

B、激活的T細(xì)胞，精子和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面②HLAⅡ分子結(jié)構(gòu)組成由α鏈和β鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)胞外區(qū)各有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域（α1/α2、β1/β2）α1和β1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽），決定HLAⅡ多態(tài)性（多態(tài)區(qū)）α2和β2組成免疫球蛋白樣區(qū)（單態(tài)區(qū)）β2與T細(xì)胞（Th）表面的CD4分子結(jié)合

肽結(jié)合區(qū)

Ig樣區(qū)跨膜區(qū)

胞內(nèi)區(qū)HLAⅡ類分子結(jié)構(gòu)示意圖胞外區(qū)HLA–II類分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDaβ2是MHC-II與T細(xì)胞的CD4分子結(jié)合部位HLAI類與II類分子的特征比較

特征HLAI類分子HLAII類分子多肽鏈組成α

鏈（44-47kD）α鏈（32-34kD)

β2m鏈(12kD)β鏈（29-32kD)與T細(xì)胞結(jié)合位置α1和α2結(jié)構(gòu)域α1和β1結(jié)構(gòu)域共受體結(jié)合α3區(qū)結(jié)合CD8

β2區(qū)結(jié)合CD4

肽結(jié)合槽容納8-12殘基的肽容納10-30殘基的肽編碼的經(jīng)典成分HLA-A、B、CHLA-DP、DQ、DR

5）HLA的生物學(xué)功能①加工、遞呈抗原A、HLA-I類分子——內(nèi)源性抗原的遞呈分子內(nèi)源性抗原（病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白、腫瘤細(xì)胞合成的蛋白和胞內(nèi)某些正常成分等）在靶細(xì)胞內(nèi)降解形成抗原肽，與HLA-I類分子結(jié)合遞呈給CD8+

T細(xì)胞（Tc/CTL）B、HLA-II類分子——外源性抗原的遞呈分子

外源性抗原（被吞噬的細(xì)胞、細(xì)菌和某些自身成分等）

經(jīng)APC處理形成抗原肽，與HLA-II類分子結(jié)合遞呈給

CD4+

T細(xì)胞（Th）。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室內(nèi)源性外源性③誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟

胸腺上皮細(xì)胞、DC等的MHCI類與II類分子，參與胸腺細(xì)胞的陽性選擇（雙陽性細(xì)胞）與陰性選擇，在CD4+和

CD8+T細(xì)胞的分化、消除自身反應(yīng)性T細(xì)胞、建立中樞性免疫耐受過程中均起重要作用。④誘導(dǎo)同種異體免疫排斥反應(yīng)宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反應(yīng)。6）MHC分子和抗原肽的相互作用MHCⅠ類分子凹槽兩端封閉，接納抗原肽長度有限，為8-10（9-11）aa，Ⅱ類分子凹槽兩端開放，進(jìn)入槽內(nèi)的抗原肽長度變化較大，為13-17（10-18）aa。兩者為非共價(jià)結(jié)合（結(jié)合慢，解離更慢），并具有競爭抑制。②MHC命名原則

星號(hào)*前為基因座位，星號(hào)后為等位基因，根據(jù)等位基因的結(jié)構(gòu)常分為若干主型，如：HLA-DRB1*1102，表示

HLAⅡ類基因DRB1座位第11主型，第2號(hào)等位基因。③MHC基因的連鎖不平衡和單元型A、連鎖不平衡：分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于或低于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。

人群HLA基因基因頻率連鎖出現(xiàn)頻率理論值實(shí)際值北方漢族DRB1*0901DQB1*070115.6%21.9%3.4%11.3%北歐白人A1B817%11%1.9%8.8%HLA的單元型遺傳B、單元型及單元型遺傳：染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合（單元型）作為一個(gè)整體遺傳給子代（單元型遺傳）。④MHC多態(tài)性意義：在基因儲(chǔ)備上造就了對(duì)抗原反應(yīng)性和易感性不同的個(gè)體；遺傳上決定對(duì)某抗原是否應(yīng)答及應(yīng)答強(qiáng)度。HLA單元型遺傳示意圖8）HLA在醫(yī)學(xué)上的意義①器官移植移植成敗的關(guān)鍵是供、受者間MHC抗原的相容程度。

HLA配型：組織相容性試驗(yàn)對(duì)供、受者HLA基因型進(jìn)行鑒定。

同卵雙生同胞間---HLA單倍型完全匹配；

家庭成員間---兩條HLA單倍型完全相同者移植成功率＞僅僅1條單倍型相同者的移植。②

HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病

Tumor→

HLA分子↓；自身免