(6.4.2)-第四十四章人工合成抗菌藥

第四十四章人工合成抗菌藥教學(xué)要求掌握：掌握喹諾酮類藥物的抗菌譜、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制；掌握常用喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)；掌握常用磺胺類藥物的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。熟悉：熟悉喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系；熟悉磺胺類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類特點(diǎn)。了解：了解人工合成抗菌藥的基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和發(fā)展分代。一、喹諾酮類藥物1、定義：指含有4-喹諾酮（或稱為吡酮酸）類母核的合成抗菌藥物。2、構(gòu)效關(guān)系：喹諾酮類是以4-喹諾酮（或稱為吡酮酸）為基本結(jié)構(gòu)的人工合成藥物，N1、C5、C6、C7、C8引入不同基團(tuán)可形成不同藥物。一、喹諾酮類藥物3、體內(nèi)過程：吸收口服吸收好、血藥濃度相對(duì)較高。喹諾酮類可螯合二價(jià)、三價(jià)金屬陽離子，如Ca2+、Mg2+、Al3+

、Zn2+等，因而不能與含有這些離子的食品和藥物同服。分布半衰期較長，血漿蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)分布廣。代謝與排泄經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄。一、喹諾酮類藥物4、抗菌機(jī)制：抑制細(xì)菌DNA回旋酶作用，阻礙DNA復(fù)制導(dǎo)致細(xì)菌死亡。（一般治療濃度的喹諾酮對(duì)人體細(xì)胞此酶影響小，不影響人體細(xì)胞生長代謝。）5、耐藥性：以金葡菌、表葡、肺炎球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌多見。6、耐藥機(jī)制：基因突變導(dǎo)致的結(jié)合位點(diǎn)改變，親和力下降。細(xì)菌外膜脂多糖和外膜蛋白變異，對(duì)藥物攝取量減少。增加主動(dòng)外排?？咕鷻C(jī)制：抑制細(xì)菌DNA復(fù)制導(dǎo)致細(xì)菌死亡。G-：抑制DNA回旋酶G+：抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ一、喹諾酮類藥物特點(diǎn)：①抗菌譜廣；②抗菌活性強(qiáng)；③有明顯的抗菌后效應(yīng)；④口服吸收好；⑤與其他抗菌藥無交叉耐藥。分類代表藥特點(diǎn)與應(yīng)用第一代萘啶酸抗菌譜窄，對(duì)G-菌有效。口服吸收差，血藥濃度低，不良反應(yīng)多。第二代吡哌酸抗菌譜窄，僅對(duì)G-菌有效，對(duì)銅綠假單胞菌活性較低，口服易吸收，但血藥濃度低，尿中濃度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代諾氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星①G-菌：大腸桿菌、變形桿菌、傷寒桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬的部分

菌株等，對(duì)銅綠假單胞菌也有效；②G+菌：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等；③衣原體、支原體、軍團(tuán)菌及結(jié)核桿菌。第四代莫西沙星吉米沙星加替沙星在第三代的基礎(chǔ)上，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)部分厭氧菌、G+菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，并具有明顯抗菌作用后效應(yīng)。一、喹諾酮類藥物一、喹諾酮類藥物【臨床應(yīng)用】目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強(qiáng)、毒性低的第三代產(chǎn)品。

1、泌尿生殖系統(tǒng)感染：如泌尿道感染、急慢性細(xì)菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎或?qū)m頸炎等，選用環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星。環(huán)丙沙星是抗銅綠假單胞菌性尿道炎的首選藥。

2、呼吸系統(tǒng)感染：如肺炎鏈球菌感染、支原體肺炎、衣原體肺炎等。3、腸道感染與傷寒：如細(xì)菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒等。骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚和軟組織感染、外科感染及耳鼻喉科感染亦有效。一、喹諾酮類藥物1、胃腸道反應(yīng)。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：表現(xiàn)為頭昏、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安

等，以失眠最多見；發(fā)生機(jī)制抑制GABA受體結(jié)合，激動(dòng)NMDA受體，精神病人或癲癇者不宜用。3、光敏反應(yīng)：紫外線照射下，藥物氧化，引起皮膚炎癥，因此用藥期間避免陽光直射。4、心臟毒性：罕見但后果嚴(yán)重。5、軟骨損害：臨床發(fā)現(xiàn)兒童用藥后可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和水腫。6、其他：少數(shù)患者有跟腱炎、肝毒性、過敏反應(yīng)等?！静涣挤磻?yīng)】一、喹諾酮類藥物①兒童、孕婦、哺乳婦女、精神病或癲癇病史者不宜使用。(因脂溶性高，易透入血腦屏障，阻止GABA與R結(jié)合)。②與含鈣、鎂、鋁等金屬離子藥物和抗酸藥合用會(huì)減少其從腸道吸收，應(yīng)避免同服。③與茶堿或非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥同用，可增加中樞的毒性反應(yīng)。④不宜與Ia類及III類抗心律失常藥和延長心臟QT間期的藥物合用。⑤避光保存，用藥期間避免日照?！窘砂Y及藥物相互作用】一、喹諾酮類藥物常用的喹諾酮類藥物諾氟沙星

第一個(gè)氟喹諾酮類藥物，對(duì)大多數(shù)革蘭陰性桿菌有效。臨床主要用于胃腸道和泌尿道敏感菌感染，效果良好；治療皮膚和眼部的感染，療效一般。一、喹諾酮類藥物常用的喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星

對(duì)G-的體外抗菌活性高于目前臨床應(yīng)用的多數(shù)氟喹諾酮類藥物；但多數(shù)厭氧菌對(duì)環(huán)丙沙星不敏感；對(duì)某些耐氨基糖苷類及第三代頭孢菌素類的耐藥菌株仍有抗菌活性。主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織等感染。對(duì)于必須使用喹諾酮類藥物的感染患兒，國外多采用環(huán)丙沙星治療。老年人和運(yùn)動(dòng)員慎用。一、喹諾酮類藥物常用的喹諾酮類藥物氧氟沙星抗菌譜廣，保留環(huán)丙沙星的抗菌特點(diǎn)和良好的抗耐藥菌特性，另外對(duì)結(jié)核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、皮膚軟組織及盆腔感染。因有較好的抗結(jié)核桿菌活性，是治療結(jié)核病的二線藥物，與其他抗結(jié)核藥合用時(shí)呈相加作用。

老年人慎用。一、喹諾酮類藥物常用的喹諾酮類藥物左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋體，抗菌活性是氧氟沙星2倍。對(duì)葡萄球菌、厭氧菌、鏈球菌等的抗菌活性明顯強(qiáng)于環(huán)丙沙星。對(duì)臨床常見的G＋、G-致病菌、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌都有較強(qiáng)的殺滅作用，用于急慢性感染和難治性感染。不良反應(yīng)相對(duì)少。洛美沙星、氟羅沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、加雷沙星?；前奉愃幬锏陌l(fā)現(xiàn)DomagkGerhard染料百浪多息磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)磺胺藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是對(duì)氨基苯磺酰胺1939年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)二、磺胺類抗菌藥1、分類：全身性感染的腸道易吸收類：磺胺甲惡唑(SMZ)和磺胺嘧啶(SD)腸道感染的腸道難吸收類：柳氮磺吡啶（SASP）外用2、特點(diǎn)：廣譜，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；化學(xué)合成，易生產(chǎn)，價(jià)廉；對(duì)流腦、鼠疫有顯著療效；與TMP（甲氧芐啶）合用由抑菌變?yōu)闅⒕?。二、磺胺類抗菌藥【?gòu)效關(guān)系】

磺胺藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是對(duì)氨基苯磺酰胺SO2NHR1

R2HN1.對(duì)位游離氨基是抗菌活性必需基團(tuán)；2.R1上的一個(gè)氫原子被不同的基團(tuán)取代，則抗菌作用增強(qiáng)；3.R2上的一個(gè)氫原子被酰胺化，則抗菌作用消失。二、磺胺類抗菌藥用于全身性感染的磺胺藥口服迅速完全，可通過胎盤；SD易通過血腦屏障，適用于治療流行性腦脊髓膜炎。用于腸道感染的磺胺藥口服不易吸收，經(jīng)水解后釋放出游離氨基后具有抗菌活性。主要在肝臟代謝，游離氨基被乙?；笫タ咕钚浴Ｖ饕栽魏推浯x產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄?！倔w內(nèi)過程】

①G+菌較敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌；②G-菌敏感：腦膜炎球菌、痢疾桿菌、鼠疫桿菌、流感桿菌、大腸

桿菌、變形桿菌；③對(duì)沙眼衣原體、放線菌、弓形體、瘧原蟲也有抑制作用；④磺胺甲惡唑?qū)畻U菌有效；⑤磺胺嘧啶銀尚局部應(yīng)用抗綠膿桿菌感染；

！對(duì)病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。【藥理作用】廣譜抑菌藥二、磺胺類抗菌藥磺胺類藥通過干擾細(xì)菌葉酸代謝而抑制細(xì)菌生長繁殖。通過抑制二氫葉酸合成酶實(shí)現(xiàn)。

磺胺類——與對(duì)氨基苯甲酸（PABA）結(jié)構(gòu)相似，可與PABA競爭二氫葉酸合成酶，阻止細(xì)菌二氫葉酸的合成，使RNA和DNA合成受阻，最終抑制細(xì)菌生長繁殖。抑制二氫葉酸合成酶抑制二氫葉酸還原酶二、磺胺類抗菌藥【抗菌機(jī)制】二、磺胺類抗菌藥細(xì)菌對(duì)磺胺類的耐藥性可通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)移或染色體隨機(jī)突變產(chǎn)生，其耐藥性的主要機(jī)制為：①某些抗藥菌株的二氫葉酸合成酶對(duì)磺胺類的親和力降低。②某些抗藥菌株對(duì)磺胺通透性降低。③被大量產(chǎn)生的天然底物PABA所抵消。【耐藥性】二、磺胺類抗菌藥1.全身感染：泌尿系統(tǒng)感染選用SMZ或含TMP的復(fù)方制劑；流腦首選SD；2.腸道感染：SASP治療潰瘍性結(jié)腸炎。3.局部感染：SD-Ag外用于皮膚粘膜綠膿桿菌、大腸桿菌感染?！九R床應(yīng)用】二、磺胺類抗菌藥（1）問病人是否有過敏史（2）一出現(xiàn)即停藥，并用腎上腺素或糖皮質(zhì)激素治療1.泌尿系統(tǒng)：引起結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD常見，SMZ大量久用會(huì)出現(xiàn)。2.過敏反應(yīng)：局部用藥易發(fā)生，磺胺類之間有交叉過敏反應(yīng)，皮疹→剝脫性皮炎。用藥前需詢問過敏史。預(yù)防措施：（1）多飲水（2）服用等量的NaHCO33.血液系統(tǒng)反應(yīng)：抑制骨髓造血，出現(xiàn)急性溶血性貧血、粒細(xì)胞減少、再障及血小板減少癥。4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：中樞抑制，頭暈、頭痛、失眠等。駕駛員、高空作業(yè)者忌用。5.其他：胃腸道反應(yīng)，肝損害，不宜用于新生兒、2歲以下的嬰兒及臨產(chǎn)前的孕婦?！静涣挤磻?yīng)】二、磺胺類抗菌藥藥物分類（依據(jù)口服吸收難易及應(yīng)用不同分三類）1.用于全身性感染的磺胺藥：口服易吸收，根據(jù)t1/2分：短效類（＜8h），如磺胺異惡唑（SIZ）；中效類（10～24h），如磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲惡唑(SMZ)；長效類（＞24h），磺胺間甲氧嘧啶(SMM)，磺胺對(duì)甲氧嘧啶(SMD)，磺胺多辛(SDM)。由于長效類血藥濃度低、抗菌弱、易出現(xiàn)過敏反應(yīng)，故極少應(yīng)用。2.用于腸道感染的磺胺藥：口服吸收少，如柳氮磺吡啶(SASP)3.外用的磺胺藥：如磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶銀(SD-Ag)、磺胺醋酰鈉(SA-Na)二、磺胺類抗菌藥常用的磺胺類藥物磺胺嘧啶（SD）口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率較低，易過血腦屏障，流行性腦脊髓膜炎首選。二、磺胺類抗菌藥常用的磺胺類藥物磺胺甲惡唑(SMZ)腦中濃度低于SD，可用于流行性腦脊髓膜炎的預(yù)防。尿中濃度與SD相當(dāng)，適用于泌尿系統(tǒng)感染。臨床上一般與甲氧芐啶合用。二、磺胺類抗菌藥常用的磺胺類藥物柳氮磺吡啶(SASP)口服生物利用度低，藥物大部分集中在小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸，本身無抗菌活性，在腸道分解后產(chǎn)生的5-氨基水楊酸具有抗炎和免疫抑制作用?？芍委燂L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也是治療潰瘍性結(jié)腸炎的一線藥物。二、磺胺類抗菌藥應(yīng)用磺胺類藥物注意點(diǎn)1.首劑加倍2.膿液和壞死組織含大量PABA，局部應(yīng)先清創(chuàng)排濃3.禁與普魯卡因合用4.耐藥性(利用外源性葉酸的細(xì)菌對(duì)磺胺藥不敏感

)5.與TMP合用可雙重阻斷細(xì)菌葉酸代謝，使抗菌活性明顯增加6.對(duì)人體葉酸代謝沒有影響

二、磺胺類抗菌藥甲氧芐啶（TMP）—抗菌增效劑抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用強(qiáng)，對(duì)腦膜炎球菌弱，對(duì)綠膿桿菌無效。單用易產(chǎn)生耐藥性。作用機(jī)制：干擾細(xì)菌葉酸代謝（抑制二氫葉酸還原酶）而影響細(xì)菌生長繁殖。不良反應(yīng)：毒性低，因人和哺乳動(dòng)物體內(nèi)二氫葉酸還原酶對(duì)TMP敏感性比細(xì)菌低得多。白細(xì)胞和血小板減少，巨幼紅細(xì)胞貧血。必要時(shí)注射四氫葉酸治療。尚有惡心、嘔吐、皮疹等，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)致畸胎，孕婦禁用。二、磺胺類抗菌藥TMP常與SMZ和/或SD制成復(fù)合片劑，如復(fù)方甲惡唑片（復(fù)方新諾明、SMZ+TMP）、雙嘧啶片（SD+TMP）、增效聯(lián)磺片(SD+SMZ+TMP)。聯(lián)合用藥依據(jù)：①TMP和SMZ體內(nèi)過程、t1/2相近，抗菌譜相似；②TMP抑制二氫葉酸還原酶，SMZ抑制二氫葉酸合成酶，雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，抗菌作用大大增強(qiáng)，甚至可殺菌。③聯(lián)合用藥減少耐藥性產(chǎn)生三、硝基呋喃類和硝咪唑類硝基呋喃類包括呋喃妥因和呋喃唑酮，是人工合成的抗菌藥。特點(diǎn)：抗菌譜廣，無交叉抗藥性，不易產(chǎn)生耐藥性泌尿系統(tǒng)（呋喃妥因）、腸道（呋喃唑酮）不良反應(yīng)：周圍