(36)-辛伐他丁藥物化學(xué)藥學(xué)制劑

調(diào)血脂藥物動(dòng)脈壁出現(xiàn)以膽固醇和膽固醇酯為主要成分的粥樣斑塊，嚴(yán)重影響供血器官的血液供應(yīng)并引起血栓性疾病。應(yīng)用抗高脂蛋白藥物和膽固醇合成抑制藥，可減少血脂的含量，緩解動(dòng)脈粥樣硬化病癥狀。分類降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物，膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂

羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑植物固醇；降低甘油三酯和VLDL的藥物苯氧乙酸類煙酸類1、掌握代表藥物的結(jié)構(gòu)及主要化學(xué)性質(zhì)以及臨床應(yīng)用；2、熟悉藥物的代謝過(guò)程及類似物3、了解藥物的發(fā)展史及構(gòu)效關(guān)系教學(xué)目標(biāo)：羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過(guò)程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸。抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物。有一定的肝臟毒性，轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)病人發(fā)生肌氨酸磷酸激酶水平緩慢升高羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

HMG-CoAreductaseinhibitors羥甲戊二酰輔酶A還原酶是體內(nèi)膽固醇生物合成的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（compactin），即美伐他?。╩evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時(shí)工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究。發(fā)現(xiàn)美伐他汀發(fā)現(xiàn)洛伐他汀（lovastatin）是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。默克公司開(kāi)發(fā)，1987年首次在美國(guó)上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物。洛伐他汀（lovastatin）發(fā)現(xiàn)洛伐他汀活性比洛伐他汀強(qiáng)1倍辛伐他汀是洛伐他汀側(cè)鏈的甲基化衍生物發(fā)現(xiàn)mevastatin的活性代謝物普伐他?。╬ravastatin）;毒性較低美伐他汀同類藥物同類藥物多取代吡洛衍生物全合成品，藥用其鈣鹽首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥。阿托伐他汀atorvastatin同類藥物瑞舒伐他汀匹伐他汀他汀類藥物中半衰期最長(zhǎng)的一個(gè)高膽固醇血癥和家族性高膽固醇血癥代表藥物：洛伐他汀Lovastatin洛伐他汀的理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少結(jié)構(gòu)特點(diǎn)8位側(cè)鏈碳為手性碳，R和S構(gòu)型的活性相同。該碳上再引入一個(gè)甲基，活性增強(qiáng)；引入其它烷基都不如甲基；去甲基或?qū)⒓谆频轿?，活性都下降疏水部分最好具有平面?位側(cè)鏈內(nèi)酯或羥基酸是活性中心3'和5'任一羥基?；?，活性都大大降低。C3'和C5'相對(duì)構(gòu)型（順式）及絕對(duì)構(gòu)型（RR）為最大活性所必須體內(nèi)代謝lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為β-羥基酸衍生物，成為羥甲戊二酰輔酶A還原酶的有效抑制劑作用機(jī)制和臨床應(yīng)用當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低。由于肝細(xì)胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少。用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。構(gòu)效關(guān)系不良反應(yīng)肌毒性是他汀類藥物共同的不良反應(yīng)，特別是當(dāng)與貝特類藥物聯(lián)用時(shí)，致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性會(huì)