心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究專家講座

心肌重構(gòu)機(jī)制研究進(jìn)展及早期干預(yù)研究鄒云增復(fù)旦大學(xué)從屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第1頁心血管事件鏈提出

成為慢性心衰防治新理念危險(xiǎn)原因高血壓糖尿病動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構(gòu)心室擴(kuò)張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭心力衰竭事件鏈?zhǔn)且幌盗幸圆±砩頌楦?，將心力衰竭危險(xiǎn)因子和臨床疾病連接而成鏈條；高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)原因首先引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，動脈粥樣硬化、左室肥厚，繼而出現(xiàn)心肌梗死，左室重構(gòu)，接著發(fā)生心室擴(kuò)張，心力衰竭，最終造成終末期心臟病甚至死亡。心衰發(fā)生發(fā)展最基本機(jī)制心室重構(gòu)心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第2頁生理性原因:運(yùn)動妊娠病理性原因：高血壓瓣膜病心肌梗死心肌病基因突變多態(tài)代謝異常心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第3頁生理性和病理性心肌肥厚心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第4頁病理性心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)是因?yàn)橐幌盗袕?fù)雜分子和細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功效和表型改變。其特征為：①伴有胚胎基因再表示病理性心肌細(xì)胞肥大，造成心肌細(xì)胞收縮力降低，壽命縮短；②心肌細(xì)胞凋亡，心衰從代償走向失代償轉(zhuǎn)折點(diǎn)；③心肌細(xì)胞外基質(zhì)過分纖維化或降解增加。臨床上可見心肌肌重和心室容量增加，以及心室形狀改變，橫徑增加呈球狀中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診療和治療指南.中華心血管病雜志.;35(12):1076-95心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第5頁病理性心肌重構(gòu)細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第6頁從心肌肥厚到心力衰竭發(fā)生機(jī)制：心肌細(xì)胞功效異常：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白、能量代謝心肌細(xì)胞數(shù)量降低：死亡增加（凋亡、自噬）心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生降低細(xì)胞外間質(zhì)增加:細(xì)胞外間質(zhì)、纖維化增加炎癥免疫原因：致炎因子/抑炎因子失衡，細(xì)胞/體液免疫壓力超負(fù)荷心肌肥厚和心力衰竭心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第7頁從心肌肥厚到心力衰竭發(fā)生機(jī)制：

心肌細(xì)胞功效異常：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白、能量代謝心肌細(xì)胞數(shù)量降低：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖

心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生降低細(xì)胞外間質(zhì)增加:細(xì)胞外間質(zhì)、纖維化增加炎癥免疫原因：致炎因子/抑炎因子失衡，細(xì)胞/體液免疫壓力超負(fù)荷心肌肥厚和心力衰竭心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第8頁心肌細(xì)胞凋亡是使心肌肥厚從“代償”向

“失代償”轉(zhuǎn)化關(guān)鍵原因之一；因凋亡造成心肌細(xì)胞喪失是心力衰竭進(jìn)行性惡化主要基礎(chǔ)。心肌凋亡和自噬心肌細(xì)胞自噬是心肌對壓力超負(fù)荷適應(yīng)性反應(yīng)之一；自噬反應(yīng)異常也是造成心臟功效低下原因。心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第9頁自噬凋亡壞死心肌細(xì)胞死亡心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第10頁心肌凋亡和自噬凋亡自噬心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第11頁炎癥機(jī)制炎癥機(jī)制在心肌肥厚發(fā)生發(fā)展中作用已經(jīng)成為心臟疾病研究領(lǐng)域熱點(diǎn)炎性因子直接引發(fā)心肌肥厚反應(yīng):TNF-a等炎性原因參加心肌肥厚發(fā)生發(fā)展：IL,TNF-a,IGF-1等抗炎治療對心肌肥厚效果：他汀等心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第12頁KaiHetal.CircJ

心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第13頁生理性心肌肥厚:運(yùn)動員心臟UCG結(jié)果:左室腔增大左房不大心功效正常BasavarajaiahS,etal.JACC:51左室肥厚百分比心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第14頁慢性運(yùn)動后心肌組織基因芯片分析SakamotoM,etal.CircRes:99心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第15頁HSF1敲除小鼠運(yùn)動后心肌肥厚:心功效低下SakamotoM,etal.CircRes:99心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第16頁ChronicExerciseHSF1/HSPs生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚機(jī)制心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第17頁心肌細(xì)胞增殖與生理性肥厚BostromPetal.CellScienceKi67心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第18頁ChronicExerciseHSF1/HSPs生理性心肌肥厚心肌細(xì)胞增殖生理性心肌肥厚機(jī)制心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第19頁慢性心力衰竭治療模式歷史沿革40-60年代—心腎模式強(qiáng)心、利尿60-70年代—血流動力學(xué)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管β受體激動劑80年代以后—心室重構(gòu)阻滯神經(jīng)體液因子和細(xì)胞因子激活A(yù)CEIβ受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑現(xiàn)在—器械及輔助裝置ICDCRT/CRTDLVAD其它……未來—基因治療

;細(xì)胞植入/再生

;異種移植？……心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第20頁多步驟、多路徑、多方位治療優(yōu)勢：強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活抑制炎癥反應(yīng)治療慢性心衰中藥：芪藶強(qiáng)心芪藶強(qiáng)心不但能強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管，改進(jìn)血流動力學(xué)，顯著緩解心衰癥狀；又能干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌過分激活、抑制炎癥反應(yīng)、降低心室重構(gòu)，改進(jìn)慢性心衰發(fā)生生物學(xué)基礎(chǔ)，有利于改進(jìn)心衰患者長久預(yù)后，顯示出芪藶強(qiáng)心標(biāo)本兼治慢性心衰特色優(yōu)勢。心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第21頁多步驟、多路徑、多方位治療優(yōu)勢：強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活抑制炎癥反應(yīng)心力衰竭早期干預(yù)效果？治療慢性心衰中藥：芪藶強(qiáng)心心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第22頁芪藶強(qiáng)心早期干預(yù)研究構(gòu)想JCVP-11-250Inrevision心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第23頁小動物專用超聲儀研究方法動物模型：小鼠壓力超負(fù)荷（TAC）：壓力升高50mmHg2周:心肌肥厚；4周：心力衰竭干預(yù)方法：芪藶強(qiáng)心灌胃：中等劑量（0.6g/Kg/D）陽性對照：血管擔(dān)心素II受體阻斷劑（Losartan）評價(jià)方法：超聲，心導(dǎo)管，組織學(xué)，分子生物學(xué)心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第24頁中等劑量芪藶強(qiáng)心對小鼠生理參數(shù)影響心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第25頁中等劑量芪藶強(qiáng)心對壓力影響心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第26頁超聲心動圖評價(jià)中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌肥厚和心臟功效作用-------心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第27頁中等劑量芪藶強(qiáng)心對心臟重量和心肌肥厚作用------組織和形態(tài)學(xué)評價(jià)心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第28頁心肌纖維化檢測中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌重構(gòu)作用-----------心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第29頁InSituApoptosisDetectionTUNEL中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞凋亡作用心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第30頁免疫組化:Anti-LC3b中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞自噬作用心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第31頁炎癥因子基因和蛋白表示檢測中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌炎癥作用-------心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第32頁心肌細(xì)胞增殖因子BostromPetal.Cell慢性運(yùn)動生理性心肌肥厚C/EBPb/CITED4心肌細(xì)胞增殖心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第33頁TAC4周心肌細(xì)胞核分裂標(biāo)識蛋白Ki-67染色心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第34頁

芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞增殖相關(guān)分子C/EBPb和CITED4表示影響心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第35頁芪藶強(qiáng)心降低心肌血管擔(dān)心素II表示水平，對于血管擔(dān)心素II受體（AT1受體）影響？芪藶強(qiáng)心促進(jìn)心肌細(xì)胞分裂作用機(jī)制：ErbB2/ErbB4?心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第36頁芪藶強(qiáng)心對心肌組織AT1受體表示影響心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第37頁芪藶強(qiáng)心對心肌組織細(xì)胞增殖相關(guān)受體活性影響心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第38頁總結(jié)芪藶強(qiáng)心膠囊：—延緩壓力超負(fù)荷后心室重構(gòu)發(fā)生；—保護(hù)壓力超負(fù)荷后心臟收縮功效；—降低壓力超負(fù)荷晚期心肌細(xì)胞凋亡和自噬；—調(diào)整壓力超負(fù)荷引發(fā)炎癥反應(yīng)；—促進(jìn)壓力超負(fù)荷后心肌細(xì)胞增殖反應(yīng)。心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展和早期干預(yù)研究第39頁芪藶強(qiáng)心作用