糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用專家講座

糖皮質(zhì)激素

在風(fēng)濕性疾病中應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第1頁活動(dòng)背景糖皮質(zhì)激素臨床使用發(fā)展糖皮質(zhì)激素臨床使用現(xiàn)實(shí)狀況和問題相關(guān)CHANGE活動(dòng)糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第2頁ThomasAddison確定了腎上腺以及一些相關(guān)功效障礙后果1855年第一個(gè)商品化糖皮質(zhì)激素（可松）上市1935年糖皮質(zhì)激素首次被用于一例29歲類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人，并取得意想不到臨床療效1948年糖皮質(zhì)激素抗炎免疫抑制因?yàn)槿藗冎鸩秸J(rèn)識(shí)到糖皮質(zhì)激素含有抗炎、免疫抑制等多方面作用，逐步將其應(yīng)用到更廣泛臨床領(lǐng)域，而且不停研發(fā)出新糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素臨床使用發(fā)展糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第3頁糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GCs)臨床應(yīng)用史1935年 E.Kendall得到小牛GCs結(jié)晶1946年 美國默克研究試驗(yàn)室L.H.Sarett首次合成了可松(Cortisone)1948年 GCs開始用于臨床(Addison’s病，MayoClinic)1950年 Kendall獲諾貝爾獎(jiǎng)1956年 合成糖皮質(zhì)激素達(dá)7000種之多糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第4頁臨床上缺乏相關(guān)糖皮質(zhì)激素使用權(quán)威指南使用過于保守與濫用現(xiàn)象并存各個(gè)科室間缺乏相關(guān)激素使用交流臨床應(yīng)用中過分依賴于經(jīng)驗(yàn)地域之間，不一樣級(jí)別醫(yī)院之間也存在著在認(rèn)識(shí)上和臨床實(shí)踐中巨大差異糖皮質(zhì)激素臨床使用現(xiàn)實(shí)狀況和問題糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第5頁inCHANGECHANGEationalducationlucocorticoid在中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)倡議和組織下“ＣＨＡＮＧＥ”活動(dòng)在全國范圍內(nèi)全方面展開糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第6頁CHANGE活動(dòng)目標(biāo)了解激素作用原理，適應(yīng)與禁忌癥了解常見疾病激素使用方法、用量了解激素常見不良反應(yīng)及其處理了解不一樣激素區(qū)分以內(nèi)科醫(yī)生為主醫(yī)師CHANGE活動(dòng)目標(biāo)人群從而改變臨床激素使用不規(guī)范現(xiàn)實(shí)狀況CHANGE活動(dòng)關(guān)鍵要旨糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第7頁CHANGE活動(dòng)組織各級(jí)醫(yī)院各個(gè)級(jí)別內(nèi)科及相關(guān)學(xué)科醫(yī)生，尤其是中低年資內(nèi)科醫(yī)師活動(dòng)將從大城市開始，伴隨項(xiàng)目標(biāo)深入，逐步向基層醫(yī)院推進(jìn)。CHANGE活動(dòng)覆蓋在項(xiàng)當(dāng)前期立項(xiàng)、課件準(zhǔn)備完成后，考慮安排最少一次講者培訓(xùn)（TTT，Train-The-Trainer），最少15場(chǎng)大課堂講課，以及大量基于醫(yī)院、科室小規(guī)模會(huì)議。CHANGE活動(dòng)形式由中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)牽頭主辦，輝瑞企業(yè)協(xié)辦輝瑞企業(yè)將提供活動(dòng)費(fèi)用參會(huì)醫(yī)生主要由學(xué)會(huì)邀請(qǐng)，輝瑞企業(yè)同時(shí)幫助邀請(qǐng)。CHANGE活動(dòng)總覽糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第8頁CHANGE項(xiàng)目關(guān)鍵教授組組員

組長(zhǎng)：沈悌顧問：王海燕教授組組員：曾小峰劉又寧曾正陪趙明輝施光峰厲有名李大魁江濱糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第9頁講課內(nèi)容

A

糖皮質(zhì)激素藥理學(xué)基礎(chǔ)、作用原理、適應(yīng)征與禁忌癥

B糖皮質(zhì)激素應(yīng)用中常見藥品不良反應(yīng)及對(duì)策

C不一樣糖皮質(zhì)激素不一樣劑型和特點(diǎn)

D

各?？茟?yīng)用

1．

糖皮質(zhì)激素在感染疾病中合理應(yīng)用

2．

糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)疾病中合理應(yīng)用

3．

糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病中合理應(yīng)用

4．

糖皮質(zhì)激素在腎臟疾病中合理應(yīng)用

5.糖皮質(zhì)激素在消化疾病中合理應(yīng)用

6．

糖皮質(zhì)激素在內(nèi)分泌疾病中合理應(yīng)用

7．

糖皮質(zhì)激素在其它內(nèi)科疾病中（血液）合理應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第10頁CHANGE網(wǎng)絡(luò)教育中心/09/0415/310032610.html糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第11頁腎上腺-組織結(jié)構(gòu)腎上腺皮質(zhì)由外向內(nèi)可分為：球狀帶（合成鹽皮質(zhì)激素）束狀帶（合成糖皮質(zhì)激素）網(wǎng)狀帶（合成性激素）球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶髓質(zhì)皮質(zhì)

腎上腺皮質(zhì)激素基本原料為膽固醇：主要來自血液。因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)各層細(xì)胞內(nèi)存在酶系不一樣，所以合成皮質(zhì)激素也不相同糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第12頁糖皮質(zhì)激素調(diào)整

GCs分泌經(jīng)過下丘腦（CRH）腦垂體（ACTH）

腎上腺皮質(zhì)(HPA軸)調(diào)整。二十四小時(shí)生物節(jié)律，凌晨血漿濃度高，到黃昏時(shí)該水平只剩1/4。糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第13頁腎上腺皮質(zhì)激素分類

按激素起源分類天然腎上腺糖皮質(zhì)激素氫化可松（皮質(zhì)醇、可松）人工合成并改變結(jié)構(gòu)腎上腺糖皮質(zhì)激素醋酸可松(cortisoneacetate)

可松(cortisone,考松,皮質(zhì)素)

醋酸潑尼松(prednisoneacetate,強(qiáng)松)

潑尼松龍(prednisolone,強(qiáng)松龍,氫化潑尼松)

甲基潑尼松龍(methylprednisolone,甲基強(qiáng)松龍,甲強(qiáng)龍)

曲安西龍(triamcinolone,去炎松)

曲安奈德(triamcinoloneacetonide,曲安縮松)

地塞米松(dexamethasone,氟美松)

倍他米松(betamethasone)

帕拉米松(paramethasone)

氟西奈德(fluocinoloneacetonide,氟輕松,膚輕松)等

與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合能力強(qiáng)于天然氫化可松，如曲安西龍、倍他米松、地塞米松分別較氫化可松強(qiáng)2、5、7倍糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第14頁糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)糖代謝蛋白質(zhì)代謝脂肪代謝水鹽代謝對(duì)鈣影響糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第15頁糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)-糖代謝糖代謝

—能促進(jìn)糖原異生，降低外周組織對(duì)葡萄糖攝取和利用，從而使血糖升高，因而得名糖皮質(zhì)激素。同時(shí)，可使肝糖原、肌糖原合成增加。外周組織對(duì)葡萄糖攝取和利用糖原異生血糖升高糖耐量降低

腎上腺糖皮質(zhì)激素過多可出現(xiàn)類固醇性糖尿病,缺乏則可發(fā)生低血糖反應(yīng)糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第16頁糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)-蛋白質(zhì)代謝使肝外組織蛋白質(zhì)分解代謝加強(qiáng)，蛋白質(zhì)合成抑制，血清中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成負(fù)氮平衡。大量長(zhǎng)久應(yīng)用會(huì)造成生長(zhǎng)遲緩、肌肉消瘦、創(chuàng)傷難愈、皮膚變薄等。蛋白質(zhì)分解代謝同化作用負(fù)氮平衡糖皮質(zhì)激素抑制蛋白合成作用多出現(xiàn)在長(zhǎng)久大量應(yīng)用時(shí)，在兒童及創(chuàng)傷病人表現(xiàn)得尤為顯著，能使生長(zhǎng)發(fā)育延遲、肌萎縮、骨質(zhì)疏松和傷口愈合不良。糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第17頁糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)-脂肪代謝—大劑量長(zhǎng)久應(yīng)用會(huì)升高血漿膽固醇，激活四肢皮下脂酶，分解脂肪重新分布在臉、上胸、頸背、腹及臀部，形成水牛背、滿月臉向心性肥胖。糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第18頁糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)-水鹽代謝糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第19頁低血鈣維生素D3轉(zhuǎn)化小腸對(duì)鈣吸收腎小管對(duì)鈣再吸收尿鈣排泄維生素D2必須轉(zhuǎn)化為1,25-二羥維生D3才能促進(jìn)腸對(duì)鈣吸收糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)-對(duì)鈣影響糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第20頁糖皮質(zhì)激素藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第21頁疾病炎癥介質(zhì)糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第22頁糖皮質(zhì)激素作用糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第23頁糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制胞漿中激素受體（cGR）介導(dǎo)

GC-GR復(fù)合物調(diào)整基因轉(zhuǎn)錄——經(jīng)典路徑

GC-GR復(fù)合物介導(dǎo)非基因作用細(xì)胞膜受體(mGR)介導(dǎo)生化效應(yīng)大劑量糖皮質(zhì)激素和低親和力受體

糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第24頁皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRENF-κB、AP-1+GRE激素反應(yīng)靶基因X細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮

合成酶環(huán)氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受體內(nèi)皮素-1粘附分子脂皮素-1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE

糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)分子抗炎作用-機(jī)制糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第25頁AP=ActivedProtein激活蛋白皮質(zhì)類固醇作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第26頁糖皮質(zhì)激素作為抗炎藥品下調(diào)促炎因子：IL-1β、IL-1α淋巴毒素βIL-8IFN-α、IFN-βMcp2~4……….上調(diào)抑制促炎因子：TGF-βIL-10、IL-10RIL-1RⅡ

抑制炎癥糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第27頁糖皮質(zhì)激素——免疫抑制抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原作用調(diào)整淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布改變干擾和阻斷淋巴細(xì)胞識(shí)別妨礙補(bǔ)體成份附于細(xì)胞表面抑制炎癥因子生成抑制抗體反應(yīng)……糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第28頁糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第29頁大劑量GC快速起效生化效應(yīng)Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions.Steriodtreatmentofrheumaticdiseasesrevisted.ArthritisRheum1998;41:761-7FrankButtgereit研究小組于1998年提出了一項(xiàng)新假說認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時(shí)，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效機(jī)制為：大量GC溶解于細(xì)胞膜、線粒體膜等雙層脂質(zhì)膜中，影響膜理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白功效，抑制Ca2+離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，降低胞漿中Ca2+

濃度，從而阻斷免疫細(xì)胞活化和功效維持這個(gè)假說已為許多后續(xù)研究所證實(shí)糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第30頁大劑量糖皮質(zhì)激素和低親和力受體生理及應(yīng)激濃度GC作用由GRH介導(dǎo)(GRHKd為10-8

10-9

M)病理情況下(如創(chuàng)傷、休克、多臟器功效衰竭等危重病人)GRH降低，靶細(xì)胞對(duì)GC反應(yīng)性降低。但臨床大劑量GC沖擊治療往往有效GR嚴(yán)重降低降至低于正常二分之一時(shí)，須經(jīng)過GRL才能滿足機(jī)體需要，血漿GC應(yīng)到達(dá)10-6mol/L數(shù)量級(jí)，所以須給予大劑量GC糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第31頁

當(dāng)TA濃度<100nmol/L時(shí)，特異結(jié)合有飽和趨勢(shì)；當(dāng)TA濃度>100nmol/L時(shí)，特異結(jié)合又有顯著增加Scatchard圖呈上凹曲線，可分解為高、低親協(xié)力兩類結(jié)合部位大鼠肝胞液存在

低親和力糖皮質(zhì)激素結(jié)合位點(diǎn)糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第32頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥品適應(yīng)證利用激素抗炎、免疫抑制作用治療各種疾病本身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病最基本治療本身免疫相關(guān)性疾病風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、本身免疫性肝病、炎性腸病和淀粉樣變等疾病過敏性疾病急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應(yīng)性肺泡炎以及過敏性休克等糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第33頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥品適應(yīng)證器官移植排異反應(yīng)異體器官移植后免疫排斥反應(yīng)預(yù)防及治療異基因造血干細(xì)胞移植后移植物抗宿主病預(yù)防及治療嚴(yán)重感染或炎性反應(yīng)嚴(yán)重細(xì)菌性疾病如中毒性細(xì)菌性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時(shí)，進(jìn)行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療感染性疾病在使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥品治療時(shí)，都要注意嚴(yán)格掌握適應(yīng)證糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第34頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥品適應(yīng)證預(yù)防一些炎性反應(yīng)后遺癥早期應(yīng)用可預(yù)防一些炎性反應(yīng)后遺癥發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等抗休克廣泛用于各種類型休克，尤其是感染性休克，可補(bǔ)充性應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥品治療血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板降低性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血、粒細(xì)胞降低癥等作為聯(lián)合化療，用于淋巴細(xì)胞腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第35頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥品適應(yīng)證內(nèi)分泌性疾病補(bǔ)充或替換治療治療原發(fā)性或繼發(fā)性(垂體性)腎上腺皮質(zhì)功效減退癥生理劑量氫化可松或可松作替換或補(bǔ)充治療增加劑量可作為腎上腺皮質(zhì)功效減退癥危象治療治療合成腎上腺糖皮質(zhì)激素所需酶系缺點(diǎn)而致疾病各型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

21-羥化酶、17-羥化酶、11-羥化酶缺點(diǎn)糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第36頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥品適應(yīng)證內(nèi)分泌性疾病診療試驗(yàn)用藥大、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)用于庫欣綜合征(皮質(zhì)醇增多癥)診療、病因診療和判別診療地塞米松-醛固酮抑制試驗(yàn)：用于糖皮質(zhì)激素可治療性醛固酮增多癥判別診療

甲狀腺疾病治療甲狀腺危象、嚴(yán)重Graves’眼病、亞急性非化膿性甲狀腺炎高鈣血癥糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第37頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥品適應(yīng)證眼病虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎皮膚疾病重癥藥品性皮炎、藥品熱、皮炎、濕疹等各種皮膚疾患腎臟疾病新月體性腎小球腎炎、腎病綜合征等其它疾病結(jié)節(jié)病、腦水腫、高鈣血癥、潰瘍性結(jié)腸炎、特發(fā)性肺纖維化等；局部封閉可治療肌肉和關(guān)節(jié)勞損等糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第38頁腎上腺鹽皮質(zhì)激素類藥品適應(yīng)證重癥原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功效減退癥除用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥品替換治療外，在有嚴(yán)重鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)不足如低鈉血癥時(shí)需加用腎上腺鹽皮質(zhì)激素類藥品如去氧皮質(zhì)酮或氟氫可松進(jìn)行聯(lián)合治療。低腎素性低醛固酮綜合征自主神經(jīng)病變所致體位性低血壓糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第39頁應(yīng)用糖皮質(zhì)激素風(fēng)濕性疾病全部本身免疫性疾病和炎性疾病均可用糖皮質(zhì)激素來控制疾病活動(dòng)，常見有：

系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性血管炎肌炎/皮肌炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎其它風(fēng)濕性疾病……..糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第40頁糖皮質(zhì)激素使用方法小量 <7.5mg/日 強(qiáng)松/甲潑尼龍 維持治療中量 7.5mg-30mg/日 強(qiáng)松/甲潑尼龍 癥狀較輕大量 >30mg/日 強(qiáng)松/甲潑尼龍 疾病活動(dòng)期沖擊量>1000mg/日 甲潑尼龍 病情危重糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第41頁糖皮質(zhì)激素使用方法晨一次服；隔日給；每七天3-5日間歇給；必要時(shí)每日分次給全身局部注意事項(xiàng)：正確使用可發(fā)揮療效，濫用帶來危害糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第42頁大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法1970年，廣泛應(yīng)用于異體腎移植患者，以抑制急性排斥反應(yīng)后應(yīng)用于SLE或血管炎嚴(yán)重并發(fā)癥普通使用甲基強(qiáng)松龍（MEP）MEP1g/d×3d，臨床反應(yīng)可連續(xù)4～12周糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第43頁大劑量糖皮質(zhì)激素在SLE中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第44頁靜脈沖擊(IV)MEP適應(yīng)征適合用于有器官和/或危及生命臨床表現(xiàn)SLE，如:神經(jīng)－精神狼瘡肺出血嚴(yán)重血液疾患心肌病變血管炎急性腎功效損害等SLE糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第45頁IVMEP快速抑制免疫和炎癥反應(yīng)(1)一項(xiàng)雙盲、撫慰劑對(duì)照研究，25例活動(dòng)性SLE患者在常規(guī)接收口服強(qiáng)松基礎(chǔ)上應(yīng)用IVMEP沖擊治療，隨訪6個(gè)月與撫慰劑組相比，IVMEP沖擊后前2周全身癥狀顯著改進(jìn)，但1月后即無差異；治療組低補(bǔ)體血癥快速緩解，其它試驗(yàn)室指標(biāo)無差異Adoubleblind,placebocontrolledtrialofintravenousmethylprednisoloneinsystemiclupuserythematosus.AnnRheumDis.1988;47:496SLE糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第46頁

IVMEP快速抑制免疫和炎癥反應(yīng)(2)不良反應(yīng)輕微，兩組間發(fā)生率無差異結(jié)論:IVMEP在常規(guī)口服激素劑量基礎(chǔ)上抑制活動(dòng)性SLE免疫和炎癥反應(yīng)，相對(duì)安全，但作用不持久

Adoubleblind,placebocontrolledtrialofintravenousmethylprednisoloneinsystemiclupuserythematosus.AnnRheumDis.1988;47:496SLE糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第47頁IVMEP在SLE中療效IVMEP含有顯著抗炎癥和免疫抑制作用靜脈沖擊MEP會(huì)快速抑制SLE患者免疫反應(yīng)，在2周內(nèi)臨床癥狀改進(jìn)、抗dsDNA下降、C3水平回升這些作用在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)對(duì)SLE，尤其LN有效SLE糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第48頁MEP及CTX靜脈沖擊聯(lián)合治療血管炎8例血管炎患者，外周神經(jīng)系統(tǒng)受累接收MEP1g/d/3d+CTX1g/1d5例病情改進(jìn)，2例無改變，1例死亡在病程短、接收3-4次沖擊治療患者療效好

Intravenoustherapywithmethylprednisoloneandcyclophosphamideinvasculitisofperipheralnervoussystem.Evaluationof8patients.ArqNeuropsiquiatr.1998;56:274糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第49頁MEP沖擊治療不良反應(yīng)IVMEP出現(xiàn)不良反應(yīng)：大多數(shù)為感染低白蛋白血癥患者發(fā)生嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)大標(biāo)準(zhǔn)使用方法1g/d×3d可引發(fā)嚴(yán)重感染并發(fā)癥

Intravenouspulsesofmethypredisoloneforsystemiclupuserythematosus.SeminArthritisRheum.;32:370糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第50頁靜脈沖擊(IV)MEP適應(yīng)證風(fēng)濕性疾病只有在危重或難治性情況下才選取大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法。！糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第51頁糖皮質(zhì)激素在RA中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第52頁

1.DMARDs

2.免疫抑制劑3.激素4.免疫凈化

5.生物制劑<1980s

>1980s

NSAIDs無效時(shí)用

多不用不規(guī)范不規(guī)范，適應(yīng)證不明確，忽略DMARDs無早期，聯(lián)合(MTX、SSZ、HCQ）早期選取，個(gè)體化小劑量，掌握適應(yīng)證嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，強(qiáng)調(diào)并用DMARDsEtanercept,Infliximab等類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療策略轉(zhuǎn)變糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第53頁歷史回顧RA上個(gè)世紀(jì)50年代，糖皮質(zhì)激素被大量應(yīng)用于治療RA，但長(zhǎng)久20mg-40mg/d可引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，今后受到了冷落

80年代，作用被重新評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第54頁歷史回顧1995年，Kirwan認(rèn)為潑尼松7.5mg/d對(duì)于早期活動(dòng)性RA，可作為輔助性治療伎倆，能延緩關(guān)節(jié)破壞放射學(xué)進(jìn)程，含有疾病控制作用年，ACR大會(huì)上展開了對(duì)治療RA是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素爭(zhēng)議Theeffectofglucocorticoidsonjointdestructioninrheumatoidarthritis.TheArthritisandRheumatismCouncilLow-DoseGlucocorticoidStudyGroup.NEnglJMed.1995;333:142

RA糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第55頁ACR修訂RA治療指南改變/增加DMARDs起用MTXMTX其它單一DMARD聯(lián)合用藥MTX反應(yīng)欠佳聯(lián)合用藥其它單劑生物制劑單劑聯(lián)適用藥

早期確定RA診療統(tǒng)計(jì)疾病活動(dòng)指標(biāo)評(píng)定預(yù)后

病人教育3個(gè)月內(nèi)開始DMARDs視情況使用NSAIDs

可局部或口服小劑量激素≤10mg理療/體療定時(shí)評(píng)定疾病活動(dòng)性療效好病情改進(jìn)療效差(≥3個(gè)月)各種DMARD治療失敗癥狀性或結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)破壞手術(shù)糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第56頁中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)()強(qiáng)松10mg/d或等效其它GCs

快速減輕多數(shù)患者關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作

可用于伴有器官受累者糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第57頁小劑量潑尼松/甲潑尼龍治療RA安全、有效

治療RA天天劑量不應(yīng)超出10mg/d與其它DMARD適用提議同時(shí)服用鈣劑和維生素D，并用雙能X線吸收法(DEXA)監(jiān)測(cè)骨密度RA糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第58頁早期、大劑量、短期使用糖皮質(zhì)激素一些學(xué)者主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素應(yīng)早期、大劑量和短期使用：1997年Boers等研究表明潑尼松最初劑量為60mg/d，在6周內(nèi)6次減量至7.5mg/d維持至28周后開始減量，35周時(shí)停用療效顯著、快且顯著改進(jìn)多數(shù)癥狀較重早期活動(dòng)性RA患者RARandomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet.1997;350:309-18糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第59頁早期、大劑量、短期使用糖皮質(zhì)激素RA潑尼松最初劑量及其使用時(shí)機(jī)對(duì)其以后產(chǎn)生臨床效果是非常關(guān)鍵，包含大劑量潑尼松在內(nèi)聯(lián)合治療方法對(duì)早期RA患者損傷抑制作用可連續(xù)多年，在隨訪中表現(xiàn)出關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展顯著遲緩Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet.1997;350:309-18糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第60頁窗口期是否需要大劑量激素？但大劑量糖皮質(zhì)激素帶來問題是患者死亡率增高、不良反應(yīng)突出，患者耐受性差

有研究表明10-20%患者才需要服用潑尼松10mg/d以上劑量

因而是否全部服用糖皮質(zhì)激素患者都需要在“窗口期”應(yīng)用大劑量激素治療，尚需深入臨床試驗(yàn)RA糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第61頁方案1單一DMARD序貫治療n=126方案2上階梯DMARD聯(lián)合治療n=121方案3初始DMARDS強(qiáng)松聯(lián)合治療n=133方案4初始類克?聯(lián)合治療

n=128MTX15mg/wkMTX15mg/wkMTX7.5mg/wk+SSA+pred

60to7.5mg/dayMTX25mg/wk+infliximab3mg/kg/8wkMTX25-30mg/wkMTX25mg/wkMTX25mg/wk+SSA+pred7.5MTX+inflix6mg/kgMTX+inflix7.5mg/kgSSZMTX+SSZMTX+CsA+predMTX+inflix10mg/kgleflunomide20mg/dayMTX+SSA+HCQ200mg/dayMTX+infliximab3mg/kgSSZMTX25mg/wk+IFX3mg/kgMTX+SSA+HCQ+pred7.5mg/dayMTX+infliximab6mg/kgleflunomide20mg/dayMTX+IFX6mgMTX25mg/wk+IFX3mg/kg/8wkMTX+IFX7.5mgMTX25mg/wk+SSZ+pred7.5MTX+IFX7.5mgMTX+IFX6mgMTX+IFX10mgGold50mg/wk+3giftsdepomedrol(120mg)MTX+IFX10mgMTX+IFX7.5mgleflunomide20mg/dayAZA2-3mg/kg/d+pred7.5mg/dGold50mg/wk+3giftsdepomedrol(120mg)MTX+IFX10mgGold50mg/wk+3giftsdepomedrol(120mg)MTX25mg/wk+CsA2.5mg/kg/d+pred7.5mg/dMTX25mg/wk+CsA2.5mg/kg/d+pred7.5mg/dAZA2-3mg/kg/d+pred7.5mg/dleflunomide20mg/dayGoedkoop-Ruitermanetal.Arthritis&Rheum;52:3381-90BeSt糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第62頁TreatmentgroupGroup1Group2Group3Group4PDAS44≤2.4(%)After1year53%64%71%74%HAQscoreBaseline1.4±0.71.4±0.61.4±0.71.4±0.7NS3months1.0±0.71.0±0.60.6±0.60.6±0.6＜0.001?6months0.9±0.70.9±0.70.5±0.50.5±0.5＜0.001?9months0.8±0.70.8±0.70.6±0.60.5±0.6＜0.001?12months0.7±0.70.7±0.60.5±0.50.5±0.5＜0.009?1年后BeSt試驗(yàn)隨訪臨床和影像學(xué)結(jié)果P=0.004forgroup1versusgroup3P=0.001forgroup1versusgroup4Pnotsignificant(NS)forothercomparisons?P<0.05，groups1and2versusgroups3and4?P<0.05，group1versusgroups3and4糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第63頁TreatmentgroupGroup1Group2Group3Group4pProgressionofradiographicTotalSHS2.0(0.0–7.4)7.1±15.42.5(0.0–6.0)4.3±6.51.0(0.0–2.5)2.0±3.60.5(0.0–2.3)1.3±4.0＜0.001?Erosionscore(0-280scale)1.0(0.0–3.9)3.5±8.21.0(0.0–4.0)2.6±4.70.5(0.0–1.4)0.9±1.90.0(0.0–1.5)0.7±2.1＜0.001?Jointspacenarrowingscore(0-168scale)1.0(0.0–3.8)3.6±8.40.0(0.0–2.4)1.6±2.90.0(0.0–1.9)1.02±2.40.0(0.0–1.0)0.62±2.6＜0.001§1年后BeSt試驗(yàn)隨訪臨床和影像學(xué)結(jié)果?P<0.05，groups1and2versusgroups3and4§P<0.05，group1versusgroups3and4，group2versusgroup4糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第64頁國內(nèi)資料－北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科病歷選擇：

1999年1月至年3月門診就診及隨訪RA患者300例分組：初治選擇了慢作用藥品227例(75.66%)非激素組138例激素組89例中華全科雜志；4：153~155糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第65頁激素組與非激素組療效比較近期療效激素組和非激素組療效比較

X2=22.75P=0.000有顯著性差異起效時(shí)間行t檢驗(yàn)

t=7.011p=0.000

有顯著性差異遠(yuǎn)期療效兩組X線進(jìn)展X2=0.001P=0.981無顯著性差異初治療激素劑量近期療效比較行X2檢驗(yàn)

X2=3.797P=0.434無顯著性差異。遠(yuǎn)期療效比較行X2檢驗(yàn)

X2=0.159P=0.924無顯著性差異。糖皮質(zhì)激素療程遠(yuǎn)期療效比較

X2=7.037P=0.071無顯著性差異糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第66頁糖皮質(zhì)激素是雙刃劍糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)大抗炎藥和免疫抑制劑，臨床上應(yīng)用最多藥品之一正是因?yàn)槠鋸?qiáng)大免疫抑制作用，在改變病理過程同時(shí)也會(huì)造成副作用當(dāng)前本身免疫性疾病患者生存期顯著延長(zhǎng)，只有少數(shù)患者死于原發(fā)病，而多數(shù)死于長(zhǎng)久、大劑量藥品使用后并發(fā)癥其中包含糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第67頁糖皮質(zhì)激素使用方法使用方法療效副作用

小劑量每日一次++中劑量隔日+++中或大劑量(每日一次)++++分次給/日++++++靜脈沖擊++++++++糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第68頁慣用糖皮質(zhì)激素比較糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第69頁更加快C6甲基化

增強(qiáng)親脂性，快速抵達(dá)作用靶位更加快發(fā)揮糖皮質(zhì)激素藥理作用快速穿透細(xì)胞膜,易穿透血腦屏障(親脂性)更強(qiáng)受體親和力更強(qiáng)更易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增強(qiáng)抗炎作用C6甲基化糖皮質(zhì)激素活性增加增加組織滲透，靶器官濃度高抗炎作用更強(qiáng)，分別是氫化可松和強(qiáng)松500％和125％更安全C11羥基化無需肝臟轉(zhuǎn)換肝功效不全患者或合并易致肝損藥物患者可更可靠使用C1=C2雙鍵鹽皮質(zhì)激素活性減弱，水鈉潴留少對(duì)高血壓/心功效不全患者影響更小線性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可愈加好預(yù)測(cè)體內(nèi)藥品有效濃度激素減量過程更平穩(wěn)更可靠C9未氟化對(duì)HPA*軸抑制作用弱，/肌肉毒性少降低突然停藥帶來不良反應(yīng)及減少類固醇性肌病發(fā)生適當(dāng)生物半衰期隔日給藥體內(nèi)糖皮質(zhì)激素分泌節(jié)律與生理情況下基本一致提供長(zhǎng)久口服糖皮質(zhì)激素患者合理給藥方式(隔日療法)甲強(qiáng)龍/美卓樂

療效與安全性出眾結(jié)合糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第70頁藥品受體親和力*3免疫抑制作用抗炎作用(比值)2甲強(qiáng)龍/美卓樂1190115強(qiáng)松50.6?4與強(qiáng)松比較，甲強(qiáng)龍/美卓樂

免疫抑制/抗炎作用更強(qiáng)甲強(qiáng)龍/美卓樂受體親和力更高，免疫抑制作用/抗炎作用均強(qiáng)于強(qiáng)松*數(shù)據(jù)起源一項(xiàng)體外研究結(jié)果

LanghofEetal.Int.J.Immunopharmac.1987;9:469-473.李家泰等。臨床藥理學(xué)。人民衛(wèi)生出版社，第二版，第1039頁WeissmannGetal.corticosteroidsinthe21stcentury.P9-11?數(shù)據(jù)為強(qiáng)松龍；強(qiáng)松免疫抑制作用為0抗炎作用是強(qiáng)松125%

糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第71頁慣用糖皮質(zhì)激素藥動(dòng)學(xué)特征比較血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－甲潑尼龍?zhí)瞧べ|(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第72頁激素長(zhǎng)久治療副作用Cushing's：代謝病糖尿病高血壓高血脂骨質(zhì)疏松癥水/鈉潴留男性化嚴(yán)重CNS疾患<8mg/d時(shí)偶見如有此?。涸斐蓛?nèi)分泌失調(diào)罕見罕見<8mg/d時(shí)少見合成GCS無此作用8mg/d時(shí)罕見少見，除非是有潛質(zhì)者糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用第73頁激素長(zhǎng)久治療副作用消化道疾患細(xì)菌感染病毒感染腎上腺分泌不足生長(zhǎng)延緩骨質(zhì)疏松