結(jié)核病的治療進(jìn)展專家講座

結(jié)核病治療進(jìn)展結(jié)核病的治療進(jìn)展第1頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第2頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第3頁35cases結(jié)核病的治療進(jìn)展第4頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第5頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第6頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第7頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第8頁空洞108－1010

干酪滲出灶105閉合干酪灶、結(jié)節(jié)灶103、102

1962BMRC12SHP3%12HP16%結(jié)核病的治療進(jìn)展第9頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第10頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第11頁化學(xué)治療可分為三個(gè)階段：第一階段治療1－2月，A菌群↓↓↓（PH＞7.0供氧良）傳染性↓↓↓HRS第二階段治療1－2月，B菌群（巨噬細(xì)胞內(nèi)、炎癥組織）ZRC菌群（致密低氧干酪組織）第三階段治療3-6月或8-9月殺滅極少數(shù)連續(xù)菌（Persister)結(jié)核病的治療進(jìn)展第12頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第13頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第14頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第15頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第16頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第17頁抗結(jié)核藥品抑制、殺菌、滅菌方式妨礙蛋白質(zhì)合成SM、KM、AK、CPM、VM妨礙核糖核酸合成RFP、EMB破壞菌體內(nèi)酶活性INH、PZA、ETH、PTH干擾分枝菌酸合成INH、EMB妨礙葉酸合成結(jié)核病的治療進(jìn)展第18頁TableII.MutationratesandmutantfrequenciesinunselectedpopulationsofM.tuberculosis(adaptedfromdavid,1970)Drug(ug/ml)Mutationrate①Averagemutanfrequency②INH(0.2)1.84*10-8 3.50*10-6(1.0)1.70*10-83.10*10-6SM(2.0)2.90*10-83.80*10-6RIF(1.0)2.20*10-101.20*10-8EMB(5.0)1.00*10-73.10*10-5

①Probabilityofamutation/bacterium/generation②Proportionofmutantsobservedinapopulation結(jié)核病的治療進(jìn)展第19頁產(chǎn)生耐藥菌概率高TB11314THCPMVMCS(10-3)中INHSMEMBKMPAS(10-6)低RFP(10-8)結(jié)核病的治療進(jìn)展第20頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第21頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第22頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第23頁O’brienJK,etal

BAL中INH濃度（6例活動性肺結(jié)核）

INH300mg口服后血清4.9±0.8ug/ml0.6±0.01ug/mg蛋白質(zhì)BAL（健肺葉）0.073±0.021.27±0.49/mg蛋白質(zhì)BAL（病肺葉）0.062ug±0.010.44±0.24/mg蛋白質(zhì)Lung1998;176:205-11結(jié)核病的治療進(jìn)展第24頁ElliottAM,etal胸液中最高值比值：血清RFP4%SM39%OFLX48%

TuberLungDis1995;76(5):463-7結(jié)核病的治療進(jìn)展第25頁吳啟秋等

脊柱結(jié)核8例HROFLX(ug/ml)血清10.87±9.98±5.29±膿2.84±0.57±3.19±P/S0.20.050.6中華結(jié)核雜志1998;21(10):617-9結(jié)核病的治療進(jìn)展第26頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第27頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第28頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第29頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第30頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第31頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第32頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第33頁耐藥、耐多藥結(jié)核病治療結(jié)核病的治療進(jìn)展第34頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第35頁WHO/IUATLD全球監(jiān)測（1997）起始耐藥（新病例及未匯報(bào)治療史者）INH0-16.9%RFP0-3%EMB0-4.2%SM0.1-23.5%MDR-TB:原發(fā)耐藥率0-10.8％取得性耐藥0-54％MDR-TB+HIVCoinfection死亡率80-96％CohnetalClinInfectDis1997;24(suppl1)s121-130結(jié)核病的治療進(jìn)展第36頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第37頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第38頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第39頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第40頁MDR-TB治療與防治辦法確保初治成功2HRZ/4HR2HRZES/4HRE2HRE/7HR爭取復(fù)治成功3SHRZE/6HRE3SHRZE3/6HRE3結(jié)核病的治療進(jìn)展第41頁MDR-TB治療與防治辦法(續(xù)）加強(qiáng)化療管理SupervisionChemotherapyDOTS(DirectlyObservedTreatmentShort-couse)固定復(fù)合劑Rifater(HRZ)Rifinab(HR)開發(fā)新藥結(jié)核病的治療進(jìn)展第42頁（一）新抗結(jié)核藥品研制開發(fā)現(xiàn)實(shí)狀況：

1.利福霉素類衍生物：利福布丁、利福噴丁及苯噁嗪利福霉素（KRM1648，Rifalazil）等結(jié)核病的治療進(jìn)展第43頁

MIC（μg/ml）MBC（μg/ml）MIC/MBCRFP0.39-1.560.78-0.252.46RFT0.195-0.390.195-0.782.38RFB0.03-0.060.1254RFZ0.007-0.1250.007-0.252利福類藥品體外抗結(jié)核活性結(jié)核病的治療進(jìn)展第44頁Rifabutin(利福布丁)1)Dickison及Mitchison等匯報(bào)：RFB對M.tbMIC50、MIC90各為<0.5-2.0及1.56-10.0，達(dá)峰濃度低于RFP2)10-33%與RFP間為不完全交叉耐藥3)作用機(jī)制可能不一樣于RFPUngheriD等:耐RFP菌株體外試驗(yàn)RFB抑制細(xì)菌DNA胸腺嘧啶攝入而不影響RNA及蛋白質(zhì)合成結(jié)核病的治療進(jìn)展第45頁4)與H、CLA、CPFX、OFLX有協(xié)同作用5)RFB口服后6小時(shí)，肺組織濃度/血漿濃度=2-86)ManciniP，etal匯報(bào)：肝功效異常者可使用RFB。且無增強(qiáng)INH肝毒性反應(yīng)7)RFB許多代謝產(chǎn)物都有抗結(jié)核活性8)IsettaAM，etal：與RFP比較，RFB治療豚鼠試驗(yàn)結(jié)核病，不干擾機(jī)體免疫系統(tǒng)。結(jié)核病的治療進(jìn)展第46頁McGregorMM,etal(Italy)

Am.JRespirCritCareMed1996;154:1462-7.

南非8個(gè)中心新發(fā)肺結(jié)核，細(xì)菌學(xué)（+）

H(400mg)+E(1.2g)+Z(2g)8W+RFP(600mg)或RFB(300mg)，24周結(jié)果

RFP組（106）RFB組（102）痰菌陰轉(zhuǎn)率89.8%93.8%2年復(fù)發(fā)率4例（5%）5例（7.2%）結(jié)核病的治療進(jìn)展第47頁其它利福霉素類衍生物長期有效：RFTFCE22807MIC<0.04—10μg/mlSPA-S-555MIC<0.04—10μg/mlKRM-1648MIC50MIC90

<0.0125—12.5

<0.0125—12.5抗M.tb活性最強(qiáng)，MIC、MBC均低于RFP、RFB，對巨噬細(xì)胞內(nèi)M.tb抗菌活性最強(qiáng)。KRM-16570.0125—1.56<0.025—3.13

結(jié)核病的治療進(jìn)展第48頁Rifalazil(KRM-1648)

苯噁嗪利福霉素CynamonMH等匯報(bào)：小鼠結(jié)核病:治療后RFZ/INH6周組織培養(yǎng)陰性，但停藥3月后，培養(yǎng)陽性。Klemans等匯報(bào)：RLZ/INH12周，培養(yǎng)陰性，隨訪6月培養(yǎng)陰性（滅菌活性）Forbes等：

RLZ/INH12周，培養(yǎng)陰性，但脾、肺組織PCR檢測IS6110仍陽性。隨訪6月，仍陽性。McCune等：HZ治療12周，細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)（-），但仍有持留菌。結(jié)核病的治療進(jìn)展第49頁ShoenCM，etal(U.S.A).ClinInfectDis，；30(suppl3)：5s288—90小鼠感染后1周開始治療，12周Rifalazil(20mg/kg)INH(25mg/kg)

脾(log10CFU)肺(log10CFU)

1周對照組5.9±4.71±

6周空白對照組

5.14±6.57±6周RLZ/H006周RLZ/H，7周隨訪

2.46±3.04±12周空白對照組

4.64±5.97±12周RLZ/H0012周RLZ/H，8周隨訪0012周RLZ/H8周Dex00結(jié)核病的治療進(jìn)展第50頁喹諾酮類藥品新分類法第一代萘啶酸吡哌酸G(－)第二代氧氟沙星環(huán)丙沙星G(－)為主第三代帕珠沙星司帕沙星G(－)、G(+)第四代莫西沙星加替沙星G(－)、G(+)厭氧菌結(jié)核病的治療進(jìn)展第51頁P(yáng)racharktamR,etal(Thailand,)109株臨床分離株（MDR-TB47株）（MTB62株）MIC90(OFLX)MIC90(LVFX)MDR-TB2.0ug/ml1.0ug/mlMTB1.0ug/ml0.5ug/ml

結(jié)核病的治療進(jìn)展第52頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第53頁結(jié)核病的治療進(jìn)展第54頁朱莉貞等:初治菌陽肺結(jié)核56例含LVFX組2HL2V/4HL2(31)對照組2HL2Z/4HL2(25)痰菌陰轉(zhuǎn)率X線好轉(zhuǎn)率含V組93%89.3%對照組91%86.9%結(jié)核病的治療進(jìn)展第55頁

黃學(xué)銳等:初治菌陽肺結(jié)核88例含LVFX組2HREV/7HR(47)對照組2HREZ/7HR(41)痰菌陰轉(zhuǎn)率(9月)胸部X線好轉(zhuǎn)率顯效好轉(zhuǎn)含V組97.9%78.7%97.9%對照組97.6%75.6%97.6%結(jié)核病的治療進(jìn)展第56頁

孔忠順等:老年初治菌陽肺結(jié)核治療組6HL2EV(44例)對照組2HL2Z/4HL2E(30例)痰菌陰轉(zhuǎn)率(6月)付反應(yīng)發(fā)生率含V組88.6%25.5%對照組83.3%51.4%結(jié)核病的治療進(jìn)展第57頁WoodcockJM,etal(UK).AntimicrobAgentsChemother1997;41(1):101—106)

莫西沙星(moxifloxacin,BAY12—8039)是新型氟喹諾酮(6-氟8-甲氧喹諾酮)對G(+)、G(-)、厭氧菌及非特異病原體都有抗菌活性廣譜藥。對耐β-內(nèi)酰胺和大環(huán)內(nèi)酯病原菌也有效?？菇鹌暇钚訫XFX/SPFX≥1.0抗鏈球菌活性MXFX/SPFX＝1.0結(jié)核病的治療進(jìn)展第58頁Moxifloxacin（莫西沙星）

MIC（M.tb)0.25μg/ml

400mg口服后峰值濃度3.1mg/ml達(dá)峰時(shí)間0.4-4hrAUC35mgh/L(AUC/MIC>125hrs)

(OFLX50mgh/0.5=100hrs)半衰期12小時(shí)結(jié)核病的治療進(jìn)展第59頁Moxifloxacin(400mg口服后)血清、組織濃度組織濃度血清3.2—4.5mg/L支氣管黏膜1.56mg/LAM36.8mg/L上皮細(xì)胞分泌液5.8mg/L上頜竇2.81mg/L注：單次給藥400mg后3.2mg/L穩(wěn)態(tài)時(shí)為4.5mg/L結(jié)核病的治療進(jìn)展第60頁GillespieSH，etal(UK)

JAntimicrobChemother；1999;44(3):393—395

MIC90(mg/L)(MXFX)M.tb0.25—0.5MAI1.0—4.0M.kan0.06M.for1.0敏感結(jié)核桿菌0.25(Gross)MDR-TB0.5(Gross)結(jié)核病的治療進(jìn)展第61頁MiyazakiE,etal(U.S.A)

AntimicrobAgentsChemother；1999;43(1):85—89.MXFX：MIC抗CSO93（高毒株）臨床分離株

0.25mg/L小鼠口服100mg/kg0.25h7.8μg/ml小鼠感染M.tb后1周開始治療×8wkCFU（log10）肺脾對照組（水）6.45±4.57±INH(25mg/kg)0.10±0.49±MXFX(100mg/kg)

0±0.74±MXFX+INH0±0±結(jié)核病的治療進(jìn)展第62頁FattoriniL,etal(Italy).AntimicrobAgentsChemother,;47(1):360-362.)BALB/C小鼠靜脈感染RM22臨床MDR-TB株(耐HRSEZK)

脾(Log10CFU)肺(Log10CFU)

未予治療第1天3.27±1.91±

未予治療第30天5.57±5.77±MOFX(30)4.52±3.04±ETA(100)2.36±1.50±

M+ETA1.55±1.32±M+CS4.39±3.71±M+CPM4.46±2.90±M+PAS4.79±3.64±M+Linezolid4.92±2.83±結(jié)核病的治療進(jìn)展第63頁Gatifloxacin(加替沙星)MIC（M.tb)0.25μg/ml

400mg口服后峰值濃度3.8mg/ml達(dá)峰時(shí)間1-2hr組織/血清比值肺組織4.09AM26.50csf0.36骨組織0.26結(jié)核病的治療進(jìn)展第64頁HuY,CoatesARM,MitchisonDA

AntimicrobAgentsChemother;47(2):653-657.（A）研究FQs對耐受RFPM.tb滅菌活性

FQsMIC(mg/L)CPFX0.500OFLX0.707LVFX0.354

MXFX

0.177

GAFX0.125結(jié)核病的治療進(jìn)展第65頁加入FQs7天后CFU降低情況（B）

FQs(3.125mg/L)穩(wěn)定相Log10CFU耐RFPLog10CFU

（100天陳舊菌）（持留菌）CPFX0.0400.054OFLX0.1170.073LVFX0.2260.181

MXFX0.5890.466

GAFX0.4980.536結(jié)核病的治療進(jìn)展第66頁FQs對持留菌殺菌活性（C）

殺菌終濃度(mg/L)FQsMSC50MDC50CPFX>10030OFLX5215LVFX5113MXFX24GAFX63MSC50minimalbactericidalConckillinghalfthestationary-phasebacteriaMDC50minimalbactericidalConckillinghalfthedormantbacteria結(jié)核病的治療進(jìn)展第67頁GoslingRD,etal

AmJRespirCritMed

:168;1342-45新發(fā)涂（＋）肺結(jié)核病人在開始5天隨機(jī)分組單獨(dú)服用H、R、MOFX，治療前2天及治療開始連續(xù)5天天天留16小時(shí)痰標(biāo)本進(jìn)行活菌計(jì)數(shù)Vt50＝50％殺菌時(shí)間EBA＝早期殺菌活性（治療2天內(nèi)活菌數(shù)下降數(shù)）結(jié)核病的治療進(jìn)展第68頁平均Vt50MOFX(13)0.88(0.43-1.33)INH(16)0.46(0.31-0.61)RFP(14)0.71(0.48-0.95)結(jié)核病的治療進(jìn)展第69頁 EBA(log10CFU)MOFX(8) 0.53INH(12) 0.77RFP(12) 0.28結(jié)核病的治療進(jìn)展第70頁EBAVt50MOFX0.530.88CPFX0.20-0.210.79OFLX0.31結(jié)核病的治療進(jìn)展第71頁(INH)結(jié)核病的治療進(jìn)展第72頁(MOFX)結(jié)核病的治療進(jìn)展第73頁(RFP)結(jié)核病的治療進(jìn)展第74頁EnriqueJ,etal(U.S.A)(A)

AntimicrobAgentsChemother

;96(4):1022-1025.

MICμg/ml(23臨床分離株)50%90%范圍

GAT

0.0310.0310.007-0.12MXF0.0620.1250.30-0.12LVFX0.51.00.12-1.0結(jié)核病的治療進(jìn)展第75頁EnriqueJ,etal.(B)

ATCC35801感染小鼠12周治療結(jié)果Log10CFU/organ

脾肺INH(25mg/kg)4.91±4.71±GAT(5mg/kg)7.40±8.32±(25mg/kg)6.66±7.56±(75mg/kg)5.22±5.85±

(150mg/kg)4.79±5.36±結(jié)核病的治療進(jìn)展第76頁EnriqueJ,etal(C)Log10CFU/organ

脾

肺GAT4.84±4.52±MXFX4.66±4.80±INH5.02±4.19±

HR3.06±3.05±

HR+M2.65±2.83±ZE+ETA5.32±4.76±ZE+ETA+M4.46±3.29±結(jié)核病的治療進(jìn)展第77頁EnriqueJ,etal.(D)

Log10CFU/organ

脾

肺GAT2.93±3.37±GAT-EMB3.06±3.32±

GAT-EMB-ETA1.74±1.60±

GAT-EMB-ETA-PZA0.26±0.92±HR0.49±0.27±

HR-GAT0.08±0.30±結(jié)核病的治療進(jìn)展第78頁藥名MIC(mg/L)血峰濃度(mg/L)AUC(mg/L)AUC/MIC(hr)生物利用度(F%)尿中排出率CPFX(0.6)1.0(0.25-2.0)1.4-2.3999.971.730.6OFLX(0.6)1.0(0.25-2.0)5.257.55790.072.9LVFX(0.3)0.59(0.25-1.0)2.9728.95890.080.3LVFX(0.5)5.051.0102SPFX(0.4)0.12-0.5(0.25-1.0)4.96__30.2MOFX(0.4)0.25(0.12-0.5)3.135.012519.0GAFX(0.4)0.253.8__注:CPFX:環(huán)丙沙星OFLX:氧氟沙星LVFX:左氧氟沙星SPFX:斯巴沙星MOFX:莫西沙星GAFX:佳替沙星6種FQs藥品體外抗結(jié)核活性及藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)核病的治療進(jìn)展第79頁藥名支氣管或肺組織肺泡巨噬細(xì)胞支氣管分泌物或支氣管肺泡灌洗液CPFX__0.5-1.1OFLX2.8_2.8MOFX1.7-2.118.6-70.0_GAFX4.0926.5_注:CPFX:環(huán)丙沙星OFLX:氧氟沙星MOFX:莫西沙星GAFX:佳替沙星結(jié)核病的治療進(jìn)展第80頁AlangadenGJ,etal(USA1995)FQS耐藥突變頻率MIC(ug/ml)突變頻率(ug/ml)forH37RV2.04.08.0CPFX0.52*10-61*10-72*10-8OFLX2.02*10-61*10-72*10-8SPFX0.51*10-61*10-8<1*10-9結(jié)核病的治療進(jìn)展第81頁FQs在治療結(jié)核病中尚待處理問題1.FQsMIC低于INH、RFP正常峰值濃度/MIC<102.劑量問題0.4/日(LVFX)0.6-0.8(OFLX)0.5-2/日0.5-0.7/日3.FQs間交叉耐藥；完全？不完全4.怎樣防治FQs耐藥性產(chǎn)生適應(yīng)癥聯(lián)適用藥DOTS－Plus5.ADR問題6.FQs與其它抗結(jié)核藥品相互作用FQs與RFPFQs與PZA7.菌群失調(diào)問題結(jié)核病的治療進(jìn)展第82頁

3.新大環(huán)內(nèi)酯類：

克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素等。結(jié)核病的治療進(jìn)展第83頁HoffnerSE,etal(Sweden)

JAntimicrobChemother1997;40:885-888.

23株耐藥M.tb(INH21株、RFP17株、SM15株、EMB9株)

MIC(mg/L)(Bactec)SPFX≤1.0LVFX2.0CPFX4.0TVFX>8.0

CLA≥16.0(15)2.0(3)≤8.0（2）ROX≥16.0(21)4.0(2)AZI>16.0(23)結(jié)核病的治療進(jìn)展第84頁Lana-HerreraJ,etal(USA)

AntimicrobAgentsChemother1995;39(12):2692-26938株臨床株及H37RvMIC(μg/ml)RIFINHCLAH37Rv0.1250.125>16.0臨床株0.125～0.125～4.0～>16.0>4.0>16.0

結(jié)核病的治療進(jìn)展第85頁MorN,etal(U.S.A)(A)

AntimicrobAgentsChemother1997;41(9):2035-2036.

CLA含有抗NTM活性，在巨噬細(xì)胞內(nèi)可到達(dá)較高濃度，但對M.tb抗菌活性差。MIC(μg/ml)

CLAPZARFPH37Rv32.064.00.25Erdman16.0128.00.125MIC(μg/ml)C+ZC+RCZFICCZFICH37Rv8.016.00.516.00.1251.0Erdman2.016.00.258.00.0631.0結(jié)核病的治療進(jìn)展第86頁MorN,etal(B)FICfractionalinhibitoryConc(分級抑菌濃度)

=

+

FIC≤0.5協(xié)同作用FIC=1-4無關(guān)FIC>4.0拮抗MICaCombinationMICaaloneMICbCombinationMICbalone結(jié)核病的治療進(jìn)展第87頁CavalieriSJ,etal(U.S.A)(A)

AntimicrobAgentsChemother1995;39(7):1542-1545.

抗結(jié)核藥品MIC切點(diǎn)(μg/ml)SMSMRVRINH≤0.10.5-1.02≥4RFP≤0.51-24-8>8EMB≤248>8PZA≤100NANA>100CLA≤24NA≥8NA=notapplicable(Bactec法)結(jié)核病的治療進(jìn)展第88頁CavalieriSJ,etal

(B)CLA對酸穩(wěn)定大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥品，口服后生物利用度良好血清峰值2—4μg/ml，肺組織峰值17.5μg/mlCLA→14羥CLA有抗菌活性12株耐藥M.tb株(耐H11株、耐R7株、耐E8株、耐Z3株)CLA+INH、CLA+RFP、CLA+EMBMIC降低4—32倍結(jié)核病的治療進(jìn)展第89頁Bosne-DavidS,etal(Portugal)

JAntimicrobChemother;46:391-395.

CLAMIC(mg/L)

18株M.tb>4.0(SubinhibitoryConc)X/Y商數(shù)<0.5EMB+CLA(18)0.05-0.4918/18DCS+CLA(6)0.15-1.02/6CER+CLA(6)0.34-1.772/6VAN+CLA(6)0.14-0.185/6BAC+CLA(6)0.09-0.705/6DCSDcycloserineCERCerulenin（蛙皮縮膽平肽）VANVancomycinBACBacitracinX聯(lián)用藥品GIY單用藥品GIX/Y<0.5協(xié)同作用=1.0相互無作用>2.0拮抗作用結(jié)核病的治療進(jìn)展第90頁

4.噁唑烷酮類(Oxazolidinone):

PNU-100480、Linezolid、

Eperezolid等結(jié)核病的治療進(jìn)展第91頁CynamonMH,etal

(B)治療Log10CFU/organ

脾肺空白對照7.63±8.47±INH4.36±3.81±

PNU-1004804.61±3.59±

Linezolid5.24±5.03±Eperezolid7.07±7.77±結(jié)核病的治療進(jìn)展第92頁CynamonMH,etal(C)alLog10CFU/organ

脾肺空白對照7.62±5.96±

PNU-1004803.87±2.75±INH3.95±3.11±RFP3.79±3.35±H+R3.19±3.05±PNU-100480+H3.93±2.90±

PNU-100480+R3.24±2.55±結(jié)核病的治療進(jìn)展第93頁

5.硝基咪唑并哌嗪(Nitroimidazopyran):PA-824,NAPs結(jié)核病的治療進(jìn)展第94頁(A)1）Ashtekar等發(fā)覺:Nitroimidazole，CGI17341在體內(nèi)外有結(jié)核活性，但該制劑為誘癌劑(mutagenic)2）PA-824:[StoverCK,etal.Nature;405(22):962-966]INHPA-824H37Rv0.030.13

臨床分離株

敏感株（13）0.03—0.060.015—0.13

耐藥株（11）0.03—0.25結(jié)核病的治療進(jìn)展第95頁(B)(3）2-ethyl-5-nitro-2,3.dihydroimidazo-oxazole在7.7mg/kg對小鼠結(jié)核病有效。4）Metronidazole對anaerobic條件下穩(wěn)定生長態(tài)M.tb有抗菌活性。(Wayne;AntimicrobAgentsChemother1994;38:2054-2054)結(jié)核病的治療進(jìn)展第96頁6.其它：巴龍霉素(Paromomycin)、丁胺卡那霉素、卷曲霉素、羥氨芐青霉素加棒酸、氯丙嗪等。結(jié)核病的治療進(jìn)展第97頁KanyokTP，etal(USA)

AntimicrobAgentsChemother1994;38(2)170-173.PRMMIC0.09—1.5μg/ml

C57BL/6小鼠分別感染敏感及MDR結(jié)核菌

Log10CFU肺肝脾

無菌對照wk48.99±7.07±6.93±wk8均死亡INH(25)wk82.743.572.67PRM(100)wk86.875.375.77

PRM(200)wk86.884.594.55PRM(200)wk8(MDR)6.864.275.72SM(150)wk8均死亡SM（150）wk8(MDR)均死亡結(jié)核病的治療進(jìn)展第98頁

氯丙嗪Chlorpromazine:SHP+Chlor結(jié)核病病人臨床及X線均見改進(jìn)。Crowle等：MIC1.8μg/mlMBC7.2μg/ml培養(yǎng)巨噬細(xì)胞內(nèi)M.tbMIC0.23μg/mlChlor+PZA有協(xié)同作用Chlorpromazine:抑制細(xì)菌磷脂酶

結(jié)核病的治療進(jìn)展第99頁Meropenem,Imipenem體外有抗結(jié)核活性Amoxycilillin-clavulanicacid體外有抗結(jié)核活性結(jié)核病的治療進(jìn)展第100頁(二)結(jié)核病免疫治療

結(jié)核桿菌吸入至肺部有4種命運(yùn)借助宿主抵抗力完全被殺死繁殖生長引發(fā)臨床結(jié)核病呈休眠狀態(tài)，終生不發(fā)病PPD(+)潛伏期間一旦繁殖生長引發(fā)繼發(fā)性結(jié)核病

M.tb感染者10%發(fā)病/終生HIV(+)/TB7%-8%發(fā)病/年結(jié)核病的治療進(jìn)展第101頁反應(yīng)仃，沙力度胺（Thalidomide)

GoriA,etal.TB/HIV(+)或(-)治療失敗者反應(yīng)仃使用后獲免疫學(xué)參數(shù)及臨床參數(shù)改進(jìn)(IFNγ

、IL-2、TNFα、體重、影象學(xué)及痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn))結(jié)核病的治療進(jìn)展第102頁TsonovaI,etal.

J.InfectDis1998;177:1563-1572.

試驗(yàn)家兔CNS結(jié)核病死亡率

未治療組75%

抗結(jié)核組50%

抗結(jié)核組+反應(yīng)仃0%結(jié)核病的治療進(jìn)展第103頁

TNFα

反應(yīng)仃TNFα→減輕炎性反應(yīng)，不增加

細(xì)菌負(fù)荷量

皮質(zhì)類固醇TNFα→減輕炎性反應(yīng)，增加宿

主細(xì)菌負(fù)荷量過分表示促進(jìn)病理性免疫反應(yīng)炎性反應(yīng)↑病變進(jìn)展↑發(fā)燒、體重減輕促進(jìn)肉芽腫形成限制結(jié)核菌生長抑制抑制結(jié)核病的治療進(jìn)展第104頁臨床與試驗(yàn)研究證實(shí)

反應(yīng)仃選擇性抑制TNFα產(chǎn)生反應(yīng)仃抑制活動性結(jié)核病病人AMTNFα產(chǎn)生反應(yīng)仃可降低活動性結(jié)核病病人(HIV+或-)血清TNFα水平反應(yīng)仃可降低試驗(yàn)結(jié)核病小鼠血液中TNFα水平而不增加細(xì)菌負(fù)荷量反應(yīng)仃可降低結(jié)腦兒童CSF中TNFα水平結(jié)核病的治療進(jìn)展第105頁反應(yīng)仃可增加肺結(jié)核病人血清IFN水平反應(yīng)仃可增加HIV/TB病人血清IFN

水平小鼠結(jié)核病無此表現(xiàn)反應(yīng)仃可抑制人類PBMC、IL-12產(chǎn)生反應(yīng)仃可刺激HIV(+)及HIV+/TBIL-12產(chǎn)生反應(yīng)仃可刺激培育人PBMC產(chǎn)生IL-2，但也有不一樣結(jié)果匯報(bào)反應(yīng)仃可增加HIV(+)病人IL-2R表示反應(yīng)仃可增加小鼠結(jié)核IL-6、IL-10水平（人類無此表現(xiàn)）HIV(+)/TBIL-4、IL-10無改變結(jié)核病的治療進(jìn)展第106頁1）體外試驗(yàn)證實(shí)：反應(yīng)仃是人類原始T淋巴細(xì)胞輔刺激因子(Costimulator)；對CD8+作用大于CD4+細(xì)胞2）HIV(+)病人，反應(yīng)仃治療后增加循環(huán)CD8+細(xì)胞多于CD4+細(xì)胞，T4/T8比值下降結(jié)核病的治療進(jìn)展第107頁臨床方面

BekkerIG,etalInfectDis;181:954-965.HIV+/