少見非霍奇金淋巴瘤診療進展

少見非霍奇金淋巴瘤診療進展瑞金醫(yī)院血液科李軍民2010年7月少見非霍奇金淋巴瘤治療進展非霍奇金淋巴瘤的治療取得了前所未有的進展，劑量強度/劑量密度化療、靶向治療、骨髓移植使得非霍奇金淋巴瘤的治療有了巨大突破。隨著診斷技術的不斷更新，一些少見部位的非霍奇金淋巴瘤逐漸被認識，這些類型淋巴瘤的診療也在不斷的完善中。少見非霍奇金淋巴瘤治療進展

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷和治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）1929年Bailey首先描述近幾十年發(fā)病率在升高與其他腦部腫瘤不一樣——PCNSL對治療有反應，強烈的治療方案可使PCNSL持續(xù)緩解甚至治愈強烈治療可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂引起重視原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤流行病學：PCNSL約占所有腦部腫瘤的1%,淋巴瘤的1~2%。近10年發(fā)病率逐漸上升,比20年前增加了3-17倍病理學：常為彌漫大細胞，免疫母細胞、淋巴母細胞亞型，原發(fā)性T淋巴細胞PCNSL也有報道。生物學：PCNSL生物行為似侵襲性應被認為是高度惡性。細胞遺傳學：已證實有染色體1，6，7和14號克隆性異常存在，與系統(tǒng)NHL相似。發(fā)病機理PCNSL可來自系統(tǒng)性淋巴瘤—種植于多種臟器—包括腦。免疫系統(tǒng)可識別除腦部外淋巴瘤。腦部為免疫特許屏蔽的部位，允許惡性淋巴細胞存在、發(fā)展在炎癥過程后，淋巴細胞陷留于CNS—遭受惡變—PCNSL但炎癥過程總是唯一吸引T淋巴細胞，而PCNSL—B細胞為主，而PCNSL發(fā)病率并不因為CNS炎癥增加而↑

臨床特征典型患者多為55~70歲老人,約1/3患者為多病灶，可表現(xiàn)任何局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,10%患者有癲癇發(fā)作，較神經(jīng)膠質瘤和轉移癌發(fā)病率低年輕（<60歲）和PS佳—是最主要預后因素約15%患者就診時有眼部癥狀,50%-80%孤立眼淋巴瘤—進展—腦實質淋巴瘤PCNSL患者很少合并系統(tǒng)性淋巴瘤AIDS相關PCNSL常累及年輕人（30~40歲），常伴癲癇發(fā)作（25%）PCNSL患者很少合并系統(tǒng)性淋巴瘤檢查最佳PCNSL神經(jīng)影象學檢查為MR——大部分損傷累及胼胝體基底神經(jīng)節(jié)。鈣化、出血、囊腫形成少見影象學特點:75%單發(fā),100%锝99攝取增加CSF檢查—異常示預后差(初診均應檢查),LDH、β2-MG、β-葡醛酸酶明顯增高提示軟腦膜淋巴瘤眼部檢查包括裂隙燈檢查(孤立性眼淋巴瘤常易誤診為慢性玻璃體炎或葡萄膜炎)HIV血清學,BM涂片、活檢常規(guī)細胞學檢查不明確，免疫組化和Ig基因重組有助于診斷原發(fā)中樞淋巴瘤治療手段

手術放療化療免疫治療PCNSL：手術價值手術僅起診斷作用，而無治療作用。單純手術生存期:與無治療患者相同，OS1-4月手術切除范圍:不影響預后，擴大切除范圍不能延長生存期，加重不可逆的神經(jīng)損傷PCNSL放療價值放療高度敏感，有效率>90％單純放療復發(fā)率高，10-14月內復發(fā)率80％中位OS13-16月；5年OS3-4％全腦RT多年來是標準的治療手段，也是必要的全腦RT最適劑量：有爭議一般認為40-50Gy，額外劑量增加并不改善局部腫瘤控制或存活藥物治療皮質激素：適用于任何顱內腫塊所致血管性水腫PCNSL——皮質激素有強大溶瘤作用；在40%患者可使腫瘤溶解和X線片上退縮作用快速（24-48h），腫瘤退縮癥狀減輕通過BBB藥物：亞硝脲類；甲基芐肼；

VM-26,Teniposide；MTX/CF；Ara-C,liposomalAra-CIT；Doxil,Idarubicin；Docetaxel；

Temozolomide,化療使用明顯改善PCNSL療效HDMTX：最佳單因子選擇≥1g/m2

可使顱腦內腫瘤殺滅≥3.5g/m2可使CSF內腫瘤殺滅最佳方案：HDMTX或±其他化療藥物→RT單一化療：復發(fā)較早

聯(lián)合化療：更易發(fā)生延遲神經(jīng)毒化療PCNSL治療進展(1)作者例數(shù)治療方案生存期

結果Abrey31MTX1g/m2,側腦室MTX+HD-Ara-c+RT42m,5yOS22％CT>放療Abrey(65歲)MTX3500mg/m2+VCR+PCB(X5)+RT60msRTOG&SWOGMTX2500mg/m2+VCR+PCB(X5)+RT30ms化+放療>放療作者N

方案RR%PFSOSG3-4毒性O’Brien46MTX1g/m2×2→RTCR82

PR13

33m神經(jīng)13%Glass25MTX3.5g/m2×1-6→RT8833m8%認知障礙DeAngelis98MTX2.5g/m2+VCR/PCZ/IT-MTX×5→RT→HD-Ara-CCR5824m<60yr50.4m53%PR36≥60yr21.8m神經(jīng)15%Brada31MACOP-B×1-12w→RTCR6732m23m21%PR225yr34%神經(jīng)9.6%Bessel34MTX/Ara-C/BCNU/VCR→RT5yr33%死亡

8.8%神經(jīng)47%Kluin-Nelemans52MBVP×2→RT40GyCR672yr71%血液

78%PR123yr57%Blay102MTX3g/m2+VCR/ADM/CTX/Ara-C×5→RT

CR6618m:死亡

8%PR22﹤61yr72%血液

90%61-70yr43%腦白質病變

25%

﹥70yr40%

黃慧強6VM26+Ara-C+MTXIT×6→RT100

19m＋血液

30％感染

3％，神經(jīng)毒聯(lián)合治療方案方案例數(shù)RT結果其他MTVITAra-C14-100%反應中位PFS16.5m54個月68.8%存活2例患嚴重腦白質病BONES19+84%反應率中位RFS6個月5例伴復發(fā)系統(tǒng)性淋巴瘤MTX3.5~8g/m219-94%反應率MPVAra-C102+94%反應率中位存活30m+同上52+/-中位存活60m22例老年患者未行RT復發(fā)聯(lián)合治療復發(fā)危險約50%，常于完成最初治療的二年內，但復發(fā)也可遲至5年發(fā)生有眼或軟腦膜病變——更易復發(fā)復發(fā)主要在腦原發(fā)病灶或遠側,全身復發(fā)約占10%進一步治療可導致短暫緩解：包括既往已用HDMTX、HDAra-C、HD-CTX強烈化療+自身PBSCT——標準治療IT（MTX，Ara-C，Dx）HDCT（MTX1500mg/m2，Ara-C2g/dx5）顱腦照射上述方法可使CNS復發(fā)率從>30%減少到<5-10%，但顱腦照射仍有爭議（療效和毒性）CNS預防（成人ALL）不同亞型CNS預防濾泡性和其他淋巴細胞性淋巴瘤

CNS累及可能性<1%，預防不必要（除非轉型）Burkitt和淋巴母細胞性（T或B）淋巴瘤——SCNSL↑↑↑—預防治療（IT、HDMTX、HDAra-C、CRT）—SCNSL明顯下降

PCNSL有病變原發(fā)、限于CNS、表達CD20的特點抗CD20單抗不能透過BBB，經(jīng)Ommaya囊向側腦室注射化療藥物和抗CD20單抗，可充分發(fā)揮局部抗腫瘤作用輔以由易于透過BBB的藥物為主組成的全身化療方案，以期進一步增加療效和清掃全身潛在病變免疫治療原發(fā)性骨淋巴瘤骨惡性淋巴瘤(Malignantlymphoma)

——惡性淋巴樣細胞累及骨骼系統(tǒng)形成腫瘤原發(fā)性骨淋巴瘤繼發(fā)性骨淋巴瘤分類原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)①單發(fā)病變部位的骨淋巴瘤，伴或不伴有局部淋巴結的累及②多發(fā)的骨淋巴瘤，不累及內臟或淋巴結。1928年Oberlin首次發(fā)現(xiàn)1939年Parker和Jackson將“原發(fā)性骨網(wǎng)狀細胞肉瘤”重新命名為原發(fā)性骨淋巴瘤定義：原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)發(fā)病率：骨惡性腫瘤3%~7%；結外淋巴瘤＜5%；成人淋巴瘤＜2%原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)診斷：臨床癥狀——骨痛、病理性骨折實驗室檢查——非特異性影像學檢查——X線，CT，MRI，PET病灶部位病理活檢——確診依據(jù)X線表現(xiàn)BernardMengiardietal，AJR，2005，184：185-192X線與CT表現(xiàn)一般為溶骨性骨質破壞特異性較差MRI表現(xiàn)BernardMengiardietal，AJR，2005，184：185-192T1W1低信號T2W1中高信號PET表現(xiàn)PET表現(xiàn)為放射性攝取增高

原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)病例類型原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)治療：局部手術，局部放療全身化療化療+局部放療其他輔助治療化療方案：基于CHOP方案

+VP-16+利妥昔單抗

……原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)放化療結合5-yearOS95%versus78%(P=0.013)5-yearFFTF90%versus67%(P=0.025)freedom-fromtreatmentfailure(FFTF)BealKetal，Cancer，2006，106（12）：2652-2656．原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)靶向治療P=0.0025DLBCL加用R可提高PFSRamadanKM.etal，AnnOncol，2007，18：129–135原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)生存預后文獻報道病例數(shù)（n）5年總生存率（%）Jawad

2010

150058Catlett

2008

3073吳暉

2008

2268.8Ramadan

2007

10262Ford2007

2274（10年）Beal2006

8288Horsman2006

3764.5原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)預后危險因素年齡小于＜60歲預后較好Ann分期I、II期預后較好單骨病變預后較好低危IPI預后較好

原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)

年齡JawadMUetal.Primarylymphomaofboneinadultpatients.Cancer.2009Dec30原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)病變部位JawadMUetal.Primarylymphomaofboneinadultpatients.Cancer.2009Dec30原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)IPI危險分層P<0.00001RamadanKM.etal，AnnOncol，2007，18：129–135原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)總結原發(fā)性骨淋巴瘤發(fā)病率低預后較好診斷依賴影像學與病理活檢聯(lián)合治療效果佳發(fā)病機制等尚待進一步研究原發(fā)性肺淋巴瘤原發(fā)性肺淋巴瘤

-----僅有肺部而不伴有其他部位侵犯的淋巴瘤繼發(fā)性肺淋巴瘤

-----已知有肺外病灶的淋巴瘤肺內侵犯

原發(fā)性肺淋巴瘤（primarypulmonarylymphoma）

臨床少見占整個肺部腫瘤的比例<1%,占整個惡性淋巴瘤的比例<1%,占整個結外淋巴瘤的比例約為3.6%

發(fā)病年齡高峰在60~70歲，男：女接近1：1

免疫抑制是一個發(fā)病的高危因素，肺淋巴瘤在AIDS患者中的發(fā)病率>2%，是正常人群的200倍

PPL中最常見的類型為起源于支氣管黏膜相關淋巴結組織(MALT)的邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤,占全部PPL的70%～90%,其次為彌漫性大B細胞淋巴瘤,占10%左右原發(fā)性肺淋巴瘤臨床表現(xiàn)與診斷臨床癥狀與病變部位和侵襲程度有關，可有咳嗽，胸痛，喘氣，咯血，呼吸困難等表現(xiàn)，一般全身系統(tǒng)癥狀較少

1993年Cordier診斷標準：①影象學上顯示肺、支氣管受累，但未見縱隔淋巴結增大；②以前從未發(fā)生過肺外淋巴瘤；③通過臨床體檢，全身放射性核素、CT或淋巴管造影，骨髓檢查，及PET-CT等排除了肺外淋巴瘤或淋巴細胞白血??；④發(fā)病后3個月，仍未出現(xiàn)肺外淋巴瘤征象。同時滿足以上4點者可以診斷為原發(fā)性肺淋巴瘤。

正位胸片示雙肺多發(fā)密度均勻結節(jié)影，右中葉片狀密度增高影，心緣模糊。肺內較大病灶見圖中黑箭所指

CT：雙肺下葉淺分葉狀結節(jié)影，左肺病灶靠肺外帶，右中葉內側段收縮位于縱隔旁

繼發(fā)性肺淋巴瘤繼發(fā)性肺淋巴瘤是全身系統(tǒng)性淋巴瘤的一部分最常見的是縱隔、肺門的淋巴結病變直接侵犯蔓延至肺內，形成腫塊或結節(jié)其次為瘤組織浸潤破壞肺泡間隔進入肺泡間隙，肺內出現(xiàn)滲出或實變也可為瘤細胞沿淋巴管或血管播散，侵犯肺實質，形成網(wǎng)狀間質性病變臨床上多表現(xiàn)為咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，胸腔積液等相應胸部癥狀外，還有全身淺表淋巴結腫大等全身癥狀左圖：CT平掃見兩肺多發(fā)結節(jié)灶，薄層掃描示右上肺結節(jié)內支氣管充氣征右圖：CT平掃見左下肺腫塊樣結節(jié)內充氣管像

X線平片見兩下肺多發(fā)結節(jié)灶伴雙側胸腔積液

左圖：CT平掃見右肺中葉外側段實變，中葉支氣管顯示通暢

右圖：CT平掃見兩中下肺多發(fā)結節(jié)灶，沿肺紋理走行分布見小片狀模糊影，部分病灶融合

繼發(fā)性肺淋巴瘤左圖：CT平掃示右肺自肺門向外的放射狀影及網(wǎng)狀結節(jié)影，內見支氣管充氣像右圖：同一患者相同層面薄層CT掃描，所見征象顯示更佳繼發(fā)性肺淋巴瘤左圖：CT平掃見兩肺散在分布大小不一的結節(jié)灶，伴雙側胸腔積液

右圖：CT平掃見右側胸膜多發(fā)小結節(jié)，呈散在分布，同時兩肺內有多個結節(jié)病灶繼發(fā)性肺淋巴瘤原發(fā)性肺淋巴瘤（primarypulmonarylymphoma）治療：1、對于低度惡性的肺MALT淋巴瘤,如果病灶局限且無癥狀的患者,可予以觀察2、手術應為其首選的治療方法，同時應注意清掃肺門及縱隔淋巴結3、術后接受正規(guī)的全身多藥聯(lián)合化療，如果經(jīng)濟條件允許可同時行生物治療。利妥昔單抗(rituximab)聯(lián)合化療治療NHL取得顯著進展,對結外淋巴瘤特別是低度惡性的MALT淋巴瘤的治療亦較單純化療4、一線化療方案包括CHOP、MACOP-B、含氟達拉濱的方案;放療推薦用于單個局限病灶且手術禁忌的患者原發(fā)性肺淋巴瘤（primarypulmonarylymphoma）RoleofsurgeryinthetreatmentofprimarypulmonaryB-celllymphoma.

VandenEyndenF,FadelEAnnThoracSurg.2007Jan;83(1):236-40.AnnThoracSurg.2007Jan;83(1):236-40.17patientswithPPLconfinedtothepulmonaryparenchyma.Acompleteresection