神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病專(zhuān)家講座

神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第1頁(yè)第十八章

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第2頁(yè)第一節(jié)遺傳性共濟(jì)失調(diào)

第二節(jié)遺傳性痙攣性截癱

第四節(jié)神經(jīng)皮膚綜合征

第三節(jié)腓骨肌萎縮癥

第十八章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第3頁(yè)因?yàn)檫z傳物質(zhì)異?；蛴蛇z傳原因決定單基因病、多基因病、染色體病及線(xiàn)粒體病可在任何年紀(jì)發(fā)病，多在小兒或青少年期起病含有家族性和終生性特點(diǎn)不少疾病病因和發(fā)病機(jī)制還未說(shuō)明遺傳性疾病概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第4頁(yè)以神經(jīng)功效缺損為主要臨床表現(xiàn)我國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病患病率約109.3/10萬(wàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳代謝性疾病以種類(lèi)多、發(fā)病率低致殘、致畸及致愚率很高治療困難神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第5頁(yè)臨床關(guān)鍵問(wèn)題是否含有家族遺傳性再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率是多少發(fā)病受環(huán)境原因影響大小預(yù)防或延緩疾病發(fā)生可能性概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第6頁(yè)醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題產(chǎn)前和癥狀前診療基因診療和治療貫通遺傳病診療和治療等過(guò)程概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第7頁(yè)在有血緣關(guān)系個(gè)體之間有一定發(fā)病百分比一個(gè)遺傳病普通不延伸到無(wú)親緣關(guān)系個(gè)體每一疾病有特定發(fā)病年紀(jì)和病程疾病發(fā)生在單卵雙生較異卵雙生者為高第十八章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病遺傳性疾病特點(diǎn)概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第8頁(yè)染色體畸變或基因突變環(huán)境原因先天性疾病遺傳病

出生后發(fā)病出生時(shí)發(fā)病遺傳病不一定都是先天性疾病與先天性疾病關(guān)系和區(qū)分概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第9頁(yè)家族性共同環(huán)境原因

遺傳病

家系

散發(fā)常染色體隱性遺傳純合子發(fā)病常染色體顯性遺傳首次突變發(fā)病遺傳病也不是一定都有家族性

與先天性疾病關(guān)系和區(qū)分概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第10頁(yè)

三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增

離子通道病

遺傳代謝病

異常蛋白產(chǎn)物沉積

金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙病因及發(fā)病機(jī)制概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第11頁(yè)Huntington蛋白基因編碼區(qū)(CAG)n，

n＞37

Huntington病Ataxin蛋白基因編碼區(qū)(CAG)n，

n＞40脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)

三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增減數(shù)分裂復(fù)制不穩(wěn)定基因表示產(chǎn)物功效異常病因及發(fā)病機(jī)制概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第12頁(yè)低鉀性周期性麻痹CACNL1A3鈣通道遺傳性共濟(jì)失調(diào)CACNL1A4鈣通道原發(fā)性癲癇CHRNA4鉀通道

離子通道病鈣、鈉、鉀和氯通道功效改變編碼離子通道蛋白亞基基因突變病因及發(fā)病機(jī)制概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第13頁(yè)糖原病--GPUT基因突變糖原貯存異?；蚍肿咏Y(jié)構(gòu)異常粘多糖病--IDUA基因突變酸性粘多糖分子不能降解基因突變酶活性降低或缺乏物質(zhì)正常代謝障礙：額外產(chǎn)物毒性

遺傳代謝病病因及發(fā)病機(jī)制概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第14頁(yè)

異常蛋白產(chǎn)物沉積家族性老年性癡呆APP基因突變淀粉樣斑塊家族性帕金森病a-synuclein基因突變路易氏小體克雅?。–reutzfeldt-Jakobdisease）-PrPPrP病因及發(fā)病機(jī)制概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第15頁(yè)

金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙Menkes病肝豆?fàn)詈俗冃圆°~離子在不一樣組織器官中沉積或缺乏神經(jīng)功效缺點(diǎn)P類(lèi)ATP酶金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變病因及發(fā)病機(jī)制概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第16頁(yè)分類(lèi)及遺傳方式單基因病多基因病染色體病線(xiàn)粒體基因病4123概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第17頁(yè)單個(gè)基因發(fā)生堿基替換、插入、缺失、重復(fù)或動(dòng)態(tài)突變

常染色體顯性遺傳病(AD)常染色體隱性遺傳病(AR)X-連鎖顯性遺傳病(XD)X-連鎖隱性遺傳病(XR)Y連鎖遺傳病(Y-linked

inheritancedisease)分類(lèi)及遺傳方式概述1單基因病1神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第18頁(yè)常見(jiàn)單基因病Huntington病脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)腓骨肌萎縮肝豆?fàn)詈俗冃约辜∥s癥假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳

X-連鎖隱性遺傳概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第19頁(yè)又稱(chēng)多因子病一個(gè)主基因和其它基因加上環(huán)境因子共同作用多個(gè)微效基因共同參加加上環(huán)境因子引發(fā)分類(lèi)及遺傳方式概述多基因病2神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第20頁(yè)常見(jiàn)多基因病癲癇偏頭痛帕金森病阿爾茨海默病腦動(dòng)脈硬化癥概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第21頁(yè)染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所致常見(jiàn)染色體病先天愚型(Down綜合征)體細(xì)胞中多了一個(gè)21號(hào)染色體

21-三體性分類(lèi)及遺傳方式概述染色體病3神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第22頁(yè)常見(jiàn)線(xiàn)粒體基因病線(xiàn)粒體肌病線(xiàn)粒體腦肌病

線(xiàn)粒體DNA發(fā)生變異所致呈母系遺傳分類(lèi)及遺傳方式概述線(xiàn)粒體基因病4神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第23頁(yè)發(fā)病年紀(jì)早進(jìn)行性加重家族聚集現(xiàn)象認(rèn)知、行為和發(fā)育異常語(yǔ)言運(yùn)動(dòng)障礙多系統(tǒng)、多器官和多功效障礙

普遍性癥狀癥狀和體征概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第24頁(yè)眼底櫻桃紅斑提醒黑朦性癡呆皮膚牛奶咖啡斑提醒神經(jīng)纖維瘤面部血管纖維瘤提醒結(jié)節(jié)性硬化癥角膜K-F環(huán)提醒肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

特征性癥狀癥狀和體征概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第25頁(yè)角膜K-F環(huán)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第26頁(yè)面部血管纖維瘤神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第27頁(yè)臨床資料搜集系譜分析常規(guī)輔助檢驗(yàn)遺傳物質(zhì)和基因產(chǎn)物檢測(cè)診療方法概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第28頁(yè)發(fā)病年紀(jì)和性別疾病進(jìn)展多系統(tǒng)和多功效障礙獨(dú)特癥狀和體征初步提出神經(jīng)遺傳病可能臨床資料搜集概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第29頁(yè)是否為遺傳病是單基因/多基因/線(xiàn)粒體遺傳是顯性/隱性遺傳有沒(méi)有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象畫(huà)出系譜圖系譜分析概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第30頁(yè)假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良血清肌酸激酶

生化檢驗(yàn)肝豆?fàn)詈俗冃匝邈~和銅藍(lán)蛋(CP)、尿銅常規(guī)輔助檢驗(yàn)概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第31頁(yè)強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良EMG脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)頭顱/脊髓MRI影像學(xué)檢驗(yàn)AddTitle

腓骨肌萎縮癥、線(xiàn)粒體腦肌病肌活檢病理學(xué)檢驗(yàn)神經(jīng)電生理常規(guī)輔助檢驗(yàn)概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第32頁(yè)遺傳物質(zhì)和基因產(chǎn)物檢測(cè)染色體檢驗(yàn)DNA診療基因產(chǎn)物檢測(cè)概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第33頁(yè)遺傳物質(zhì)和基因產(chǎn)物檢測(cè)染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變21-三體性--先天愚型大Y--癥狀性癲癇患者及家庭組員屢次流產(chǎn)婦女及其丈夫精神發(fā)育不全伴體態(tài)異常者疑似患兒及其雙親適用人群染色體檢驗(yàn)概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第34頁(yè)主要針對(duì)單基因遺傳病單個(gè)基因發(fā)生堿基替換/插入/缺失/重復(fù)/動(dòng)態(tài)突變例Xp21Dys基因缺失假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良14q32.1MJD-1基因動(dòng)態(tài)突變遺傳性共濟(jì)失調(diào)遺傳物質(zhì)和基因產(chǎn)物檢測(cè)DNA診療概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第35頁(yè)遺傳物質(zhì)和基因產(chǎn)物檢測(cè)有癥狀患者癥狀前患者基因攜帶者高危胎兒(產(chǎn)前診療)DNA診療適用人群DNA診療概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第36頁(yè)

針對(duì)已知基因產(chǎn)物遺傳病分析特定蛋白例假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥例免疫法測(cè)定肌細(xì)胞膜抗肌萎縮蛋白(Dys)含量肌活檢檢測(cè)Dys缺失或異常遺傳物質(zhì)和基因產(chǎn)物檢測(cè)基因產(chǎn)物檢測(cè)概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第37頁(yè)治療缺乏有效治療方法針對(duì)遺傳缺點(diǎn)采取替換療法對(duì)癥治療、康復(fù)、手術(shù)矯正神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)基因治療(genetherapy)替換、增補(bǔ)或校正缺點(diǎn)基因肝豆?fàn)詈俗冃郧嗝拱放陪~苯丙酮尿癥低苯丙氨酸奶粉苯丙氨酸降氨酶概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第38頁(yè)預(yù)防經(jīng)過(guò)防止近親結(jié)婚推行遺傳咨詢(xún)攜帶者基因檢測(cè)產(chǎn)前診療、選擇性流產(chǎn)概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第39頁(yè)

第一節(jié)遺傳性共濟(jì)失調(diào)HereditaryAtaxia神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第40頁(yè)慢性進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)家族遺傳背景小腦損害為主病理改變伴有復(fù)雜多變多系統(tǒng)損害所造成癥狀和體征高度臨床異質(zhì)性遺傳性共濟(jì)失調(diào)

特征神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第41頁(yè)臨床表現(xiàn)遺傳方式和致病基因及位點(diǎn)復(fù)雜性小腦共濟(jì)失調(diào)小腦皮質(zhì)性共濟(jì)失調(diào)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)性連鎖遺傳性共濟(jì)失調(diào)常染色體隱性遺傳性共濟(jì)失調(diào)常染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)伴有線(xiàn)粒體疾病共濟(jì)失調(diào)分類(lèi)遺傳性共濟(jì)失調(diào)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第42頁(yè)Friedreich(1863)首先報(bào)道人群患病率是2/10萬(wàn)歐美地域多見(jiàn)最常見(jiàn)常染色體隱性遺傳性共濟(jì)失調(diào)概述一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第43頁(yè)第一個(gè)突變部位9q13-21.1frataxin蛋白編碼基因內(nèi)含子區(qū)內(nèi)GAA三核苷酸擴(kuò)增突變病人重復(fù)擴(kuò)增>66個(gè)拷貝，正常人<42個(gè)第二個(gè)突變部位9p23-11錯(cuò)義突變重復(fù)擴(kuò)增次數(shù)越多，癥狀越重，發(fā)病年紀(jì)越早一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

病因/發(fā)病機(jī)制神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第44頁(yè)基因突變后果形成異常螺旋結(jié)構(gòu)抑制基因轉(zhuǎn)錄frataxin蛋白表示水平降低和功效喪失一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

病因/發(fā)病機(jī)制神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第45頁(yè)frataxin缺乏frataxin鐵在線(xiàn)粒體中集聚增加線(xiàn)粒體對(duì)氧化應(yīng)激敏感性一個(gè)線(xiàn)粒體基質(zhì)蛋白調(diào)整線(xiàn)粒體內(nèi)鐵內(nèi)環(huán)境自由基釋放介導(dǎo)細(xì)胞死亡一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

病因/發(fā)病機(jī)制神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第46頁(yè)脊髓變細(xì)，尤其是胸段后索、脊髓小腦束和皮質(zhì)脊髓束變性背根神經(jīng)節(jié)和Clarke柱神經(jīng)元丟失有髓纖維脫失，纖維性膠質(zhì)細(xì)胞增生心肌纖維肥厚變性大腦、腦干、小腦相對(duì)不受累或受累較輕一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

病理神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第47頁(yè)足距增寬站立不穩(wěn)行走困難左右搖擺首發(fā)癥狀步態(tài)共濟(jì)失調(diào)雙下肢受累數(shù)月或多年后雙上肢受累動(dòng)作性震顫意向性震顫發(fā)病年紀(jì)4歲~15歲，偶見(jiàn)嬰兒和50歲以后起病男女均可受累一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第48頁(yè)位置覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)減退觸覺(jué)、痛溫覺(jué)輕度減退腱反射早期消失巴氏征陽(yáng)性和屈肌痙攣?zhàn)罱K--構(gòu)音障礙、暴發(fā)性、難以了解言語(yǔ)一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第49頁(yè)弓形足--皮質(zhì)脊髓束受累脊柱后側(cè)凸畸形--椎旁肌肉平衡障礙限制性呼吸功效障礙--脊柱后側(cè)凸畸形呼吸和吞咽動(dòng)作受影響--共濟(jì)失調(diào)心肌病--心律失?；虺溲孕牧λソ咭?、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第50頁(yè)可有水平性眼球震顫可有耳聾、眩暈、視神經(jīng)萎縮、面肌輕度無(wú)力后期可見(jiàn)輕度肌萎縮可伴有糖尿病一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第51頁(yè)神經(jīng)系統(tǒng)體征跟膝脛試驗(yàn)和閉目難立征(+)動(dòng)作性和意向性震顫腱反射消失雙下肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)減退視神經(jīng)萎縮相關(guān)系統(tǒng)體征弓形足上胸段脊柱畸形心律失常和心臟雜音糖尿病相關(guān)體征一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第52頁(yè)FriedreichataxiawithretainedreflexesFARR腱反射保留甚至亢進(jìn)伴有肢體痙攣無(wú)脊柱后側(cè)凸和心臟病變異型Late-onsetFriedreichataxiaLOFA25歲后起病Very-Late-onsetFriedreichataxiaVLOFA40歲后起病骨骼畸形發(fā)生率低視覺(jué)誘發(fā)電位正常病程進(jìn)展較慢一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第53頁(yè)心電圖超聲心動(dòng)圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度視覺(jué)誘發(fā)電位X-rayCTMRI分生學(xué)影像學(xué)基因檢測(cè)電生理影像學(xué)分子生物學(xué)一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

輔助檢驗(yàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第54頁(yè)兒童或少年期起病呈常染色體隱性遺傳進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)深感覺(jué)障礙腱反射消失一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

臨床診療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第55頁(yè)伴有上述表現(xiàn)確診構(gòu)音障礙伸性跖反射脊柱側(cè)凸/后凸畸形弓形足心肌病MRI示脊髓萎縮FRDA基因GAA異常擴(kuò)增一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

臨床診療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第56頁(yè)家族性小腦皮質(zhì)萎縮發(fā)病年紀(jì)較晚，進(jìn)展遲緩進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)腱反射活躍或亢進(jìn)一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

判別診療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第57頁(yè)腓骨肌萎縮癥遺傳性周?chē)窠?jīng)病可出現(xiàn)弓形足肢體遠(yuǎn)端無(wú)力萎縮為主要特征一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

判別診療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第58頁(yè)Roussy-Lévy綜合征通常在嬰兒期發(fā)病弓形足反射缺失感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)無(wú)小腦受累表現(xiàn)一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

判別診療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第59頁(yè)維生素E缺乏癥引發(fā)共濟(jì)失調(diào)無(wú)構(gòu)音障礙無(wú)骨骼及心臟異常檢測(cè)血清中維生素E水平

一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

判別診療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第60頁(yè)慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病兒童期發(fā)病伴有反射缺失共濟(jì)失調(diào)無(wú)構(gòu)音障礙和Babinski征一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

判別診療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第61頁(yè)抗氧化劑改進(jìn)心肌和骨骼肌生物能量代謝支持療法和功效訓(xùn)練外科手術(shù)矯正脊柱和足部畸形治療心力衰竭、心律失常和糖尿病防治長(zhǎng)久殘疾所致并發(fā)癥

無(wú)特效治療方法一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

治療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第62頁(yè)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)不能獨(dú)立行走10年~20年內(nèi)臥床不起平均死亡年紀(jì)約35歲死亡原因心臟病(主要死亡原因)糖尿病限制性呼吸功效障礙一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)

預(yù)后神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第63頁(yè)包含SCA1~SCA29SCA9是當(dāng)前知之未詳類(lèi)型SCA24是常染色體隱性遺傳高度遺傳異質(zhì)性疾病大多為常染色體顯性遺傳(表18-1)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第64頁(yè)SCA多在成年期發(fā)病各亞型癥狀相同，交替重合SCA發(fā)病與人種相關(guān)SCA1和SCA2在意大利和英國(guó)多見(jiàn)SCA3常見(jiàn)于中國(guó)、德國(guó)和葡萄牙概述二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第65頁(yè)表18-1常染色體顯性遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)分類(lèi)及遺傳疾病基因染色體位點(diǎn)基因產(chǎn)物SCA1ATXN16p23（CAG，n：6～36，p：39～83）Ataxin-1SCA2ATXN212q24.1（CAG，n：15～33，p：34～400）Ataxin-2SCA3ATXN314q24.3-q32.2（CAG，n≤47，p：53～86）Ataxin-3SCA4SCA416q22.1Puratrophin-1SCA5SPTBN211q13β-ⅢspectrinSCA6CACNA1A19p13.2-p13.1（CAG，n≤18，p：20～33）電壓依賴(lài)性鈣通道α-1A亞單位SCA7ATXN73p21.1-p12（CAG，n:4～35，p：37～300）Ataxin-7SCA8ATXN813q21（CTG，n：15～52，p：80～800）Kelch-like1SCA10ATXN1022q13（ATTCT，n：10～22，p：280～4500）Ataxin-10SCA11SCA1115q14-q21.3不明SCA12PPP2R2B5q31-q33（CAG，n：7～31，p：55～78）絲-蘇氨酸蛋白磷酸酶SCA13KCNC319q13.3-q13.4電壓門(mén)控性鉀通道SCA14PRKCG19q13.4-qter蛋白激酶Cγ型神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第66頁(yè)表18-1常染色體顯性遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)分類(lèi)及遺傳疾病基因染色體位點(diǎn)基因產(chǎn)物SCA15SCA153p24.2-3pter不明SCA16SCA168q22.1-q24.1接觸蛋白4SCA17TBP6q27（CAG，n：25～44，p：45～63）TATA盒子結(jié)合蛋白SCA18SCA187q22-q32不明SCA19SCA191p21-q21不明SCA20SCA2011p11.2-q13.3不明SCA21SCA217p21.3-p15.1不明SCA22不明1p21-q23不明SCA23不明20p13-p12.3不明SCA24不明1p36不明SCA25SCA252p21-p15不明SCA26不明19p13.3不明SCA27FGF1413q34纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子14SCA28不明18p11.22-q11.2不明SCA29不明3p26不明神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第67頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制CAG擴(kuò)增釋放多聚谷氨酰胺尾毒性片斷多聚谷氨酰胺多聚谷氨酰胺蛋白核內(nèi)發(fā)揮作用

蛋白質(zhì)水解二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第68頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制轉(zhuǎn)錄異常(SCA7和SCA17)鈣信號(hào)缺點(diǎn)(SCA6)磷酸化缺點(diǎn)(SCA12和SCA14)泛素化和蛋白酶體功效缺點(diǎn)(SCA3)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和伴侶蛋白缺點(diǎn)(SCA1)二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第69頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制ataxin蛋白是一個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)整因子轉(zhuǎn)錄異常（SCA7和SCA17）與多聚谷氨酰胺相互作用能夠造成轉(zhuǎn)錄過(guò)程受抑制ataxin蛋白能夠被隔離至多聚谷氨酰胺聚集物中，造成轉(zhuǎn)錄終止二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第70頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制鈣信號(hào)缺點(diǎn)（SCA6）SCA6CAG重復(fù)擴(kuò)增是在一個(gè)電壓依賴(lài)性鈣離子通道α亞單位上多聚谷氨酰胺在胞漿內(nèi)聚集可能是經(jīng)過(guò)改變鈣通道功效而致病二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第71頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制磷酸化缺點(diǎn)（SCA12和SCA14）SCA12影響是絲-蘇氨酸磷酸酶家族SCA14影響是絲-蘇氨酸激酶家族調(diào)控蛋白磷酸化過(guò)程受累下游信號(hào)傳導(dǎo)異常二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第72頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制磷酸化缺點(diǎn)（SCA12和SCA14）細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)處理和去除能夠經(jīng)過(guò)泛素-蛋白酶體通路來(lái)實(shí)現(xiàn)造成細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡這個(gè)通路一些成份能夠被隔離到多聚谷氨酰胺聚集物中二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第73頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和伴侶蛋白缺點(diǎn)(SCA1)伴侶蛋白功效障礙造成蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊伴侶蛋白有利于蛋白質(zhì)正確折疊蛋白質(zhì)折疊和結(jié)構(gòu)對(duì)功效發(fā)揮是主要二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第74頁(yè)小腦、腦干和脊髓變性、萎縮SCA1主要是脊髓小腦束和后索受損SCA3主要損害腦橋、脊髓小腦束、黑質(zhì)和脊髓前角細(xì)胞SCA2下橄欖核、腦橋和小腦損害為重SCA7特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

病理神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第75頁(yè)肌張力障礙、錐體束征和深感覺(jué)障礙首發(fā)癥狀下肢共濟(jì)失調(diào)30歲~40歲隱襲起病，也有兒童期及70歲起病者走路搖擺步基寬突然跌倒雙手拙笨意向性震顫辨距不良構(gòu)音障礙眼球震顫通常在起病

10年~20年后不能行走二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第76頁(yè)SCA1周?chē)窠?jīng)病、錐體束征眼肌麻痹和吞咽障礙

SCA1SCA2面肌束顫、眼瞼退縮、眼球慢掃視運(yùn)動(dòng)、反射低、動(dòng)作性或姿勢(shì)性震顫、

周?chē)窠?jīng)病和癡呆SCA3錐體束和錐體外系受累體征面肌和舌肌束顫、眼肌麻痹和突眼感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病、肌肉萎縮二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

臨床表現(xiàn)亞型特點(diǎn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第77頁(yè)SCA1振動(dòng)覺(jué)和關(guān)節(jié)位置覺(jué)減退，沒(méi)有錐體束、錐體外系癥狀和認(rèn)知功效障礙病情進(jìn)展遲緩S(chǎng)CA6SCA7眼肌麻痹、錐體束和錐體外系體征、振動(dòng)覺(jué)減弱、視力下降、視網(wǎng)膜變性SCA8振動(dòng)覺(jué)減退、反射亢進(jìn)

病情進(jìn)展遲緩S(chǎng)CA10純小腦性共濟(jì)失調(diào)可有癲癇發(fā)作二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

亞型特點(diǎn)臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第78頁(yè)CT或MRI示小腦及腦干萎縮

腦干誘發(fā)電位異常肌電圖示周?chē)窠?jīng)損害腦脊液檢驗(yàn)正常分子遺傳學(xué)檢驗(yàn)二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

輔助檢驗(yàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第79頁(yè)共濟(jì)失調(diào)病史家族史構(gòu)音障礙、錐體束征及其它相關(guān)伴隨癥狀和體征神經(jīng)影像學(xué)分子遺傳學(xué)檢驗(yàn)臨床診療確診及分型二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

診斷神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第80頁(yè)與非遺傳性、取得性共濟(jì)失調(diào)判別酒精中毒多發(fā)性硬化原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤副腫瘤綜合征血管性疾病二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

判別診療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第81頁(yè)無(wú)特異性治療方法對(duì)癥治療金剛烷胺改進(jìn)共濟(jì)失調(diào)癥狀左旋多巴緩解錐體外系癥狀康復(fù)訓(xùn)練、物理治療及輔助行走進(jìn)行遺傳咨詢(xún)二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

治療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第82頁(yè)

第二節(jié)遺傳性痙攣性截癱hereditaryspasticparaplegiaStrümpell-Lorrain神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第83頁(yè)雙下肢進(jìn)行性肌張力增高肌無(wú)力剪刀步態(tài)Seeligmuller（1874）首先報(bào)道特征遺傳性痙攣性截癱

概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第84頁(yè)HSP患病率是3/10萬(wàn)含有高度遺傳異質(zhì)性分為單純型和復(fù)雜型兩類(lèi)約10％是復(fù)雜型HSP遺傳性痙攣性截癱

概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第85頁(yè)主要遺傳方式是常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳少見(jiàn)已發(fā)覺(jué)48個(gè)基因位點(diǎn)依次命名為SPG1~SPG48

遺傳性痙攣性截癱

概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第86頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制常染色體顯性遺傳性單純型HSPSPG4、SPG3A、SPG6占了大多數(shù)SPG4致病基因位于染色體2p22，編碼spastin蛋白基因缺點(diǎn)結(jié)果使細(xì)胞骨骼不穩(wěn)定線(xiàn)粒體分布異常軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第87頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制常染色體顯性遺傳性單純型HSPSPG3A致病基因位于染色體14q11-q21，編碼atlastinSPG6致病基因位于染色體15q11，編碼NIPA1

遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第88頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制常染色體隱性遺傳性HSPSPG5、SPG7、FALDHSPG5定位于8q◎編碼paraplegin蛋白SPG7致病基因位于染色體16q◎基因缺點(diǎn)能夠造成氧化磷酸化障礙FALDH編碼脂肪醛脫氫酶◎遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第89頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制X連鎖隱性遺傳性HSP少見(jiàn)SPG1致病基因定位于Xq28

◎編碼神經(jīng)細(xì)胞粘附分子L1(L1-CAM)編碼髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白(PLP)SPG2致病基因定位于Xq21◎遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第90頁(yè)病理脊髓前角細(xì)胞丟失，背根神經(jīng)節(jié)、后根和周?chē)窠?jīng)是正常軸突變性皮質(zhì)脊髓束和薄束終末部分改變最明顯，脊髓小腦束纖維受累較輕變性纖維神經(jīng)元胞體保留，沒(méi)有原發(fā)脫髓鞘改變常染色體顯性遺傳性單純型HSP遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第91頁(yè)遲緩進(jìn)行性痙攣性雙下肢無(wú)力，嚴(yán)重程度不一抬足困難，拖曳而行大腿屈曲困難，不能抬小腿走路多在兒童期或青春期發(fā)病，男性略多經(jīng)典癥狀首發(fā)癥狀后期臨床表現(xiàn)遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第92頁(yè)臨床表現(xiàn)可見(jiàn)到弓形足短足畸形腓腸肌繃緊(假性攣縮)雙腿發(fā)育落后變細(xì)兒童期起病遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第93頁(yè)臨床表現(xiàn)肌張力高剪刀步態(tài)腱反射亢進(jìn)病理征陽(yáng)性肌力檢驗(yàn)可正常體征遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第94頁(yè)單純型僅表現(xiàn)為痙攣性截癱雙下肢僵硬，易跌倒，剪刀步態(tài)可有尿失禁、尿急，足部振動(dòng)覺(jué)減退可出現(xiàn)雙手僵硬動(dòng)作拙笨輕度構(gòu)音障礙雙上肢受累程度不一臨床表現(xiàn)遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第95頁(yè)復(fù)雜型痙攣性截癱合并其它表現(xiàn)組成各種綜合征

臨床表現(xiàn)遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第96頁(yè)臨床表現(xiàn)-復(fù)雜型

30歲~40歲出現(xiàn)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，雙腿痙攣性無(wú)力、感覺(jué)異常，構(gòu)音障礙、眼球注視障礙、復(fù)視，情感障礙、病態(tài)哭笑，視神經(jīng)萎縮，膀胱功效障礙腱反射增強(qiáng)，雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性，肢體遠(yuǎn)端感覺(jué)減退HSP伴脊髓小腦和眼部癥狀(Ferguson-Critchley綜合征)遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第97頁(yè)臨床表現(xiàn)-復(fù)雜型

HSP伴有錐體外系體征痙攣性截癱帕金森綜合征樣強(qiáng)直動(dòng)作性和靜止性震顫舌肌張力障礙樣運(yùn)動(dòng)肢體手足徐動(dòng)癥遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第98頁(yè)臨床表現(xiàn)-復(fù)雜型

HSP伴有視神經(jīng)萎縮(Behr綜合征)痙攣性截癱合并小腦體征也稱(chēng)為視神經(jīng)萎縮-共濟(jì)失調(diào)綜合征遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第99頁(yè)臨床表現(xiàn)-復(fù)雜型

HSP伴有黃斑變性(Kjellin綜合征)痙攣性截癱肌萎縮精神發(fā)育遲滯中心性視網(wǎng)膜變性合并眼肌麻痹稱(chēng)為Barnard-Scholz綜合征遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第100頁(yè)臨床表現(xiàn)-復(fù)雜型

HSP伴有精神發(fā)育遲滯或癡呆HSP兒童能夠在早期或其它神經(jīng)癥狀進(jìn)展后出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯Sj?gren-Larsson綜合征痙攣性截癱魚(yú)鱗病嬰兒期出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第101頁(yè)臨床表現(xiàn)-復(fù)雜型

HSP伴有多發(fā)性神經(jīng)病癥狀類(lèi)似腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良脊髓神經(jīng)病HSP伴有遠(yuǎn)端肌肉萎縮(Troyer綜合征)以手部肌肉萎縮起病而后出現(xiàn)下肢肌肉痙攣或攣縮能夠合并有輕度小腦體征、手足徐動(dòng)癥和耳聾遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第102頁(yè)輔助檢驗(yàn)MRI顯示脊髓萎縮，偶然可見(jiàn)大腦皮質(zhì)萎縮電生理檢驗(yàn)周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度多正常下肢感覺(jué)誘發(fā)電位可見(jiàn)后索纖維傳導(dǎo)延遲皮質(zhì)誘發(fā)電位皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)速度減慢誘發(fā)電位波幅降低遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第103頁(yè)臨床診療家族史兒童期發(fā)病遲緩進(jìn)行性雙下肢無(wú)力肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、病理征陽(yáng)性、剪刀樣步態(tài)下肢遠(yuǎn)端輕度振動(dòng)覺(jué)減退依據(jù)是否伴有其它癥狀分為單純型和復(fù)雜型依據(jù)基因診療分型遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第104頁(yè)判別診療脊髓和枕骨大孔附近遲緩生長(zhǎng)腫瘤頸椎病脊髓型多發(fā)性硬化Arnold-Chiari畸形維生素B12和維生素E缺乏癥腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良精氨酸酶缺乏癥多巴反應(yīng)性肌張力障礙僵人綜合征慢性脊髓炎原發(fā)性側(cè)索硬化脊髓空洞癥與以下疾病判別遺傳性痙攣性截癱

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第105頁(yè)治療本病無(wú)針對(duì)病因治療方法主要是對(duì)癥治療--誘導(dǎo)肌肉松弛物理療法能夠改進(jìn)肌力，降低肌肉萎縮程度，預(yù)防肌肉痙攣遺傳性痙攣性截癱

氯苯氨丁酸（又稱(chēng)巴氯芬）苯二氮卓類(lèi)藥品神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第106頁(yè)

第三節(jié)腓骨肌萎縮癥Charcot-Marie-Tooth病CMT神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第107頁(yè)概述Charcot、Marie和Tooth(1886)首先報(bào)道發(fā)病率為1/2500遺傳性周?chē)窠?jīng)病最常見(jiàn)類(lèi)型特點(diǎn)對(duì)稱(chēng)性、遲緩進(jìn)行性、髓鞘脫失和軸索變性不成百分比腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第108頁(yè)概述也可為常染色體隱性或X連鎖遺傳

遺傳方式主要是常染色體顯性遺傳

腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第109頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制60%～70%由17p11.2PMP22重復(fù)突變所致（CMT1A）10%～20%由Xq13.1

GJB1突變所致（CMTX）

當(dāng)前已發(fā)覺(jué)CMT致病基因或位點(diǎn)有40余個(gè)其中超出30個(gè)基因及其產(chǎn)物在維持有髓神經(jīng)纖維、正常功效上起主要作用

腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第110頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制PMP22、MPZ等是周?chē)窠?jīng)髓鞘成份EGR2是生成髓鞘施萬(wàn)細(xì)胞分化過(guò)程中主要轉(zhuǎn)錄因子NEFL基因編碼神經(jīng)絲三聯(lián)子L蛋白，是有髓鞘軸、突細(xì)胞骨骼成份等

基因突變?cè)斐伤枨拭撌Ш洼S索變性而致病腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第111頁(yè)分型脫髓鞘型，CMT1型，NCV<38m/s軸索型，CMT2型，NCV正常或靠近正常嬰兒期起病嚴(yán)重脫髓鞘性CMT稱(chēng)為CMT3

大部分隱性遺傳性CMT歸為CMT4

X連鎖遺傳CMT稱(chēng)為CMTX

腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第112頁(yè)腓骨肌萎縮癥分子遺傳學(xué)分型

基因染色體位點(diǎn)遺傳方式占本型百分比CMT1APMP2217p11.2-p12AD70-80%CMT1BMPZ1q22-q23AD5-10%CMT1CSIMPLE16p12-p13AD﹤1%CMT1DEGR210q21-q22AD﹤1%CMT1FNEFL8p21AD﹤1%CMTXCx32Xq13.1X連鎖CMT4AGDAP18q13-q21ARCMT4B1MTMR211q22ARCMT4B2SBF211p15ARCMT4CSH3TC25q32ARCMT4DNDRG18q24ARCMT4FPRX19q13ARCMT2AKIF1B1p35-p36AD15%CMT2BRAB73q13-q22AD不詳CMT2C不詳12q23-q24AD不詳CMT2DGARS7p15AD不詳CMT2ENEFL8p21AD不詳CMT2FHSPB1/HSP277q11-q21AD不詳CMT2GGDAP18q13-21.1AD不詳CMT2IMPZ1q22-23AD不詳CMT2LHSPB8/HSP2212q24.3AD不詳神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第113頁(yè)病理大感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)纖維丟失軸突和髓鞘均受累遠(yuǎn)端重于近端CMT1型神經(jīng)纖維對(duì)稱(chēng)性節(jié)段性脫髓鞘部分髓鞘再生Schwann細(xì)胞和成纖維母細(xì)胞增生形成“洋蔥頭”樣結(jié)構(gòu)，神經(jīng)粗大腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第114頁(yè)病理

軸索變性，前角細(xì)胞及背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量輕度降低，一些細(xì)胞有染色質(zhì)溶解累及后根纖維時(shí)薄束變性比楔束嚴(yán)重自主神經(jīng)系統(tǒng)相對(duì)保持完整肌肉展現(xiàn)失神經(jīng)支配改變有簇狀萎縮和靶型肌纖維CMT2型腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第115頁(yè)臨床表現(xiàn)慢性進(jìn)行性、對(duì)稱(chēng)性肢體遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力和萎縮感覺(jué)障礙腱反射減低或消失

通常是兒童或青春期起病也能夠中年起病

腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第116頁(yè)肌肉萎縮和無(wú)力

-下肢受累足下垂行走呈跨閾步態(tài)跑步和行走困難易被絆倒

弓形足和錘狀趾畸形

累及小腿全部肌群和大腿下1/3時(shí)，整個(gè)下肢呈倒立香檳酒瓶狀，稱(chēng)“鶴腿”

腓骨肌萎縮癥

臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第117頁(yè)肌肉萎縮和無(wú)力

-上肢受累多年后，涉及手肌和前臂肌，可出現(xiàn)系紐扣、開(kāi)鎖等動(dòng)作困難CMT肌肉萎縮極少超出肘部和大腿中1/3

腓骨肌萎縮癥

臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第118頁(yè)可累及感覺(jué)神經(jīng)，但肢體疼痛和感覺(jué)障礙癥狀往往不突出深、淺感覺(jué)減退多呈手套-襪套樣改變普通自主神經(jīng)和腦神經(jīng)不受累CMT1型能夠觸及粗大周?chē)窠?jīng)，尤其是耳大神經(jīng)和尺神經(jīng)更易觸及

腓骨肌萎縮癥

臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第119頁(yè)臨床表現(xiàn)差異較大有些患者可能僅有弓形足，甚至無(wú)任何臨床癥狀，僅在偶然神經(jīng)電生理檢驗(yàn)中發(fā)覺(jué)異常而有些患者則出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉無(wú)力和萎縮

腓骨肌萎縮癥

臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第120頁(yè)弓形足腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第121頁(yè)輔助檢驗(yàn)神經(jīng)電生理

CMT1型有廣泛神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著下降，不伴傳導(dǎo)阻滯，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位和感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅正?；蚪档虲MT2型神經(jīng)傳導(dǎo)速度大致正?；蜉p度下降，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位和感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅顯著降低腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第122頁(yè)周?chē)窠?jīng)活檢脫髓鞘和軸索變性基因檢測(cè)遺傳學(xué)檢驗(yàn)有利于疾病分型腓骨肌萎縮癥

輔助檢驗(yàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第123頁(yè)診斷兒童或青春期起病家族史遲緩進(jìn)展對(duì)稱(chēng)性雙下肢無(wú)力“鶴腿”、足下垂、弓形足感覺(jué)障礙腱反射減弱或消失運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢神經(jīng)活檢有脫髓鞘和/或軸索變性基因檢測(cè)異常確診腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第124頁(yè)判別診療遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良

四肢遠(yuǎn)端逐步向上發(fā)展肌無(wú)力、肌萎縮成年期發(fā)病肌電圖呈肌源性改變運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第125頁(yè)遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥肌萎縮分布和病程與CMT2型相同肌電圖示廣泛纖顫、束顫和巨大動(dòng)作電位脊旁肌肉和頦舌肌或面肌廣泛失神經(jīng)支配提醒脊肌萎縮癥腓骨肌萎縮癥

判別診療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第126頁(yè)遺傳性共濟(jì)失調(diào)伴肌萎縮癥

(Roussy-Lévy綜合征)遲緩進(jìn)展病程有腓骨肌萎縮、弓形足、反射消失神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢神經(jīng)活檢有脫髓鞘和洋蔥頭結(jié)構(gòu)，類(lèi)似CMT1型不過(guò)有振動(dòng)覺(jué)和位置覺(jué)缺失感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)和姿勢(shì)性震顫腓骨肌萎縮癥

判別診療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第127頁(yè)慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病進(jìn)展相對(duì)較快腦脊液中蛋白含量增加激素治療有效肌電圖復(fù)合肌肉動(dòng)作電位時(shí)限增寬或有傳導(dǎo)阻滯腓骨肌萎縮癥

判別診療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第128頁(yè)治療當(dāng)前尚無(wú)特殊治療主要是對(duì)癥和支持療法足下垂或足畸形能夠穿矯形鞋為了減輕行走困難，應(yīng)防止肥胖防止應(yīng)用可能造成神經(jīng)損害藥品腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第129頁(yè)預(yù)防基因診療來(lái)確定先證者基因型用胎兒絨毛、羊水或臍帶血分析胎兒基因型產(chǎn)前診療并終止妊娠腓骨肌萎縮癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第130頁(yè)

第四節(jié) 神經(jīng)皮膚綜合征Neurocutaneoussyndromes神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第131頁(yè)常見(jiàn)神經(jīng)皮膚綜合征：包含神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化癥和腦面血管瘤以神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和眼部等多器官或多系統(tǒng)病變?yōu)橹饕卣髟从谕馀邔悠鞴侔l(fā)育異?？衫奂爸信邔?、內(nèi)胚層器官神經(jīng)皮膚綜合征

概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第132頁(yè)常見(jiàn)常染色體顯性遺傳病皮膚牛奶咖啡斑和多發(fā)神經(jīng)纖維瘤可伴有骨和內(nèi)分泌腺或伴有其它臟器先天性異常基因缺點(diǎn)使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常造成多系統(tǒng)損害依據(jù)臨床表現(xiàn)和基因定位分為神經(jīng)纖維瘤病I型(NFI)和II型(NFII)一、神經(jīng)纖維瘤病

概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第133頁(yè)概述又稱(chēng)為中樞神經(jīng)纖維瘤或雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤病皮膚改變輕基因定位于染色體22q12vonRecklinghausen(1882)首次描述主要特征為皮膚牛奶咖啡斑周?chē)窠?jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤外顯率高，基因定位于染色體

17q11.2患病率為30~40/10萬(wàn)NFINFII一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第134頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制NFINFII

基因組跨度350Kb，cDNA長(zhǎng)11Kb，含56個(gè)外顯子，編碼2818個(gè)氨基酸組成327kD神經(jīng)纖維素蛋白(neurofibromin)分布在神經(jīng)元致病基因?yàn)閙erlin(或稱(chēng)schawannomin)一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第135頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制

基因產(chǎn)物是腫瘤抑制因子

黑色素細(xì)胞功效異常而致病起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞成份施萬(wàn)細(xì)胞、黑色素細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)膜成纖維細(xì)胞以及皮膚和神經(jīng)細(xì)胞在多個(gè)部位過(guò)分增殖NFⅠ基因出現(xiàn)易位、缺失、重排或點(diǎn)突變或NFⅡ基因缺失突變一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第136頁(yè)病理外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良過(guò)分增生腫瘤形成

主要特點(diǎn)

一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第137頁(yè)病理

好發(fā)于周?chē)窠?jīng)遠(yuǎn)端、脊神經(jīng)根、尤其是馬尾腦神經(jīng)多見(jiàn)于聽(tīng)神經(jīng)、視神經(jīng)和三叉神經(jīng)脊髓內(nèi)腫瘤包含室管膜瘤和星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤顱內(nèi)腫瘤最常見(jiàn)為腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞有時(shí)呈梭狀排列，細(xì)胞核呈柵欄狀NFI一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第138頁(yè)病理

表皮很薄，基底層能夠色素化或非色素化真皮層膠原和彈力蛋白被結(jié)締組織細(xì)胞取代皮膚色素斑內(nèi)黑色素細(xì)胞數(shù)量正常，黑色素體增多NFI皮膚腫瘤特點(diǎn)2％~5%腫瘤有惡變可能，在外周形成肉瘤中樞形成星型細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第139頁(yè)病理

NFII雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤多發(fā)性腦膜瘤瘤細(xì)胞排列渙散，巨核細(xì)胞常見(jiàn)一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第140頁(yè)臨床表現(xiàn)NFI皮膚癥狀神經(jīng)癥狀眼部癥狀其它系統(tǒng)損害一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第141頁(yè)臨床表現(xiàn)特征性NFI★皮膚癥狀

皮膚牛奶咖啡斑往往出生時(shí)已經(jīng)有，形狀大小不一，邊緣不整，不凸于皮面，好發(fā)于軀干非暴露部位數(shù)量在6個(gè)以上，青春期前直徑>5mm，青春期后直徑>15mm，對(duì)NFI含有診療價(jià)值一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第142頁(yè)臨床表現(xiàn)NFI★皮膚癥狀

色素從容

腋窩、腹股溝和乳房下雀斑樣或彌漫性色素從容，以及小圓形白點(diǎn)也是特征之一面積大而色黑提醒簇狀神經(jīng)纖維瘤位于中線(xiàn)提醒脊髓腫瘤一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第143頁(yè)臨床表現(xiàn)NFI

皮膚腫瘤

位于皮內(nèi)形成軟或硬丘疹大小從數(shù)毫米到數(shù)厘米不等，形狀各異，無(wú)蒂或有蒂顏色呈肉色或紫羅蘭色丘疹頂端有黑頭粉刺，按壓時(shí)候，軟瘤能夠陷進(jìn)皮內(nèi)

一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第144頁(yè)臨床表現(xiàn)NFI

皮下腫瘤

一個(gè)是分散附著于一條神經(jīng)上硬結(jié)節(jié)，能夠移動(dòng)，也能夠引發(fā)疼痛、壓痛、放射痛或感覺(jué)異常一個(gè)是神經(jīng)干及其分支彌漫性神經(jīng)纖維瘤，常伴有皮下組織過(guò)分生長(zhǎng)，稱(chēng)為叢狀神經(jīng)纖維瘤或稱(chēng)神經(jīng)纖維瘤性象皮病一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第145頁(yè)臨床表現(xiàn)NFI

皮下腫瘤

多分布于面部、頭皮、頸部和胸部含有局部侵襲特點(diǎn)，能夠出現(xiàn)骨侵蝕和疼痛也可伴有顯著色素從容或多毛癥

一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第146頁(yè)臨床表現(xiàn)NFI周?chē)窠?jīng)或神經(jīng)根腫瘤周?chē)窠?jīng)均可累及，馬尾好發(fā)腫瘤呈串珠狀沿神經(jīng)干分布普通無(wú)顯著癥狀，但大腫瘤可產(chǎn)生壓迫癥狀腫瘤突然長(zhǎng)大或伴猛烈疼痛可能為惡變支配內(nèi)臟和血管自主神經(jīng)也可出現(xiàn)腫瘤

一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第147頁(yè)臨床表現(xiàn)NFI

顱內(nèi)腫瘤

可合并腦膜脊膜瘤、多發(fā)性腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、腦室管膜瘤等視神經(jīng)、三叉神經(jīng)及后組腦神經(jīng)均可發(fā)生少數(shù)病例可有智能減退、學(xué)習(xí)困難、發(fā)育障礙和癲癇發(fā)作

一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第148頁(yè)臨床表現(xiàn)NFI

椎管內(nèi)腫瘤

任何平面均可發(fā)生單個(gè)或多個(gè)神經(jīng)纖維瘤、脊膜瘤可合并脊柱畸形和脊髓空洞癥

一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第149頁(yè)臨床表現(xiàn)NFI★神經(jīng)癥狀主要由中樞或周?chē)窠?jīng)腫瘤壓迫引發(fā)為膠質(zhì)增生、血管增生和骨骼畸形所致，約50％患者出現(xiàn)一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第150頁(yè)臨床表現(xiàn)特征性NFI★眼部癥狀Lisch結(jié)節(jié)裂隙燈下可見(jiàn)到虹膜上粟粒狀橙黃色圓形小結(jié)節(jié)為錯(cuò)構(gòu)瘤，稱(chēng)Lisch結(jié)節(jié)

紅外線(xiàn)單色光檢眼鏡檢驗(yàn)可見(jiàn)到脈絡(luò)膜補(bǔ)丁樣改變一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第151頁(yè)臨床表現(xiàn)NFI★眼部癥狀上瞼可見(jiàn)纖維軟瘤或叢狀神經(jīng)纖維瘤眼眶可捫及腫塊和搏動(dòng)視神經(jīng)腫瘤最常見(jiàn)癥狀是單側(cè)、難以糾正視力喪失，不過(guò)也能夠僅僅出現(xiàn)外周視野缺損、顏色分辨困難、視神經(jīng)乳頭蒼白或突眼

一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第152頁(yè)臨床表現(xiàn)NFI★其它系統(tǒng)損害腫瘤直接壓迫可造成骨骼改變，如聽(tīng)神經(jīng)瘤可引起內(nèi)聽(tīng)道擴(kuò)大脊神經(jīng)瘤可引發(fā)椎間孔擴(kuò)大、骨質(zhì)破壞長(zhǎng)骨、面骨和胸骨、長(zhǎng)骨骨質(zhì)過(guò)分生長(zhǎng)增生、骨干彎曲和假關(guān)節(jié)也較常見(jiàn)脊柱側(cè)凸伴或不伴有后凸顱骨不對(duì)稱(chēng)、缺損和凹陷先天性骨發(fā)育異常較常見(jiàn)一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第153頁(yè)臨床表現(xiàn)NFI★其它系統(tǒng)損害可出現(xiàn)高血壓，此時(shí)應(yīng)注意是否合并有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤或腎動(dòng)脈狹窄也可合并腦血管損害如腦血管擴(kuò)張、狹窄、

Moyamoya病或動(dòng)脈瘤等偶然有腹肌萎縮和部分性白化病一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第154頁(yè)臨床表現(xiàn)NFII特征性雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤聽(tīng)力喪失和耳鳴皮膚癥狀沒(méi)有或極少有些患者可合并腦脊膜瘤、神經(jīng)鞘瘤或青少年后囊下晶狀體混濁一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第155頁(yè)輔助檢驗(yàn)X線(xiàn)平片可見(jiàn)各種骨骼畸形CT、MR、椎管造影有利于發(fā)覺(jué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤MRI有時(shí)見(jiàn)到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)不明原因T2加權(quán)高信號(hào)病灶，普通不增強(qiáng)，沒(méi)有占位效應(yīng)，伴隨年紀(jì)增大而漸消散，有些人認(rèn)為是良性錯(cuò)構(gòu)瘤

影像學(xué)

一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第156頁(yè)輔助檢驗(yàn)誘發(fā)電位腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位對(duì)聽(tīng)神經(jīng)瘤有較大診療價(jià)值基因分析基因分析能夠確定NFI和NFII突變類(lèi)型一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第157頁(yè)診斷NFI診療標(biāo)準(zhǔn)

符合2條或2條以上可確診①6個(gè)或以上牛奶咖啡斑或色素從容斑，青春期前直徑＞

5mm，青春期后直徑＞15mm②腋窩或腹股溝區(qū)雀斑③2個(gè)或以上任一類(lèi)型神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤④視神經(jīng)膠質(zhì)瘤⑤2個(gè)或以上虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤（Lisch結(jié)節(jié)）⑥骨損害⑦一級(jí)親屬有確診NFⅠ患者一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第158頁(yè)診斷

NFII診療標(biāo)準(zhǔn)滿(mǎn)足下面其中一條就能夠確診①影像學(xué)檢驗(yàn)確診雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤②一級(jí)親屬有NFⅡ并有單側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤③一級(jí)親屬有NFⅡ和有以下中兩項(xiàng)：神經(jīng)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、青少年后囊下晶狀體混濁一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第159頁(yè)判別診療腦干膠質(zhì)瘤腦膜瘤脊髓硬膜外膿腫馬尾和脊髓圓錐綜合征脊髓空洞癥骨纖維結(jié)構(gòu)不良綜合征局部軟組織蔓狀血管瘤脊髓出血脊髓梗死一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第160頁(yè)治療當(dāng)前無(wú)特殊治療聽(tīng)神經(jīng)瘤、視神經(jīng)瘤等顱內(nèi)及椎管內(nèi)腫瘤可手術(shù)治療部分患者可用放療癲癇發(fā)作者可用抗癇藥品治療

一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第161頁(yè)預(yù)后大部分NFI病人能夠存活相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間不過(guò)當(dāng)合并有高血壓、脊髓損害或腫瘤惡變時(shí)，總體預(yù)期壽命將降低15年左右

一、神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第162頁(yè)概述皮膚損害癲癇發(fā)作智能減退發(fā)病率為1/10萬(wàn)可見(jiàn)皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟和其它器官多系統(tǒng)損害臨床特征二、結(jié)節(jié)性硬化癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第163頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制一個(gè)是9q34基因TSC1，編碼hamartin蛋白一個(gè)是16p13.3基因TSC2，編碼tuberin蛋白常染色體顯性遺傳為主可見(jiàn)散發(fā)病例致病基因位于兩個(gè)染色體位點(diǎn)75%到85%患者存在TSC1或TSC2基因突變大約15%患者無(wú)基因突變

二、結(jié)節(jié)性硬化癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第164頁(yè)病因/發(fā)病機(jī)制hamartintuberinRheb（＋）（－）mTOR

細(xì)胞異常增殖和錯(cuò)構(gòu)瘤形成正常調(diào)整細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞容積和蛋白質(zhì)合成二、結(jié)節(jié)性硬化癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第165頁(yè)病理神經(jīng)膠質(zhì)增生性硬化結(jié)節(jié)廣泛出現(xiàn)于大腦皮質(zhì)、白質(zhì)和室管膜下結(jié)節(jié)可使腦回增寬、變白、變硬斷面上灰、白質(zhì)分界不清，常伴有鈣質(zhì)從容可出現(xiàn)異位癥及血管增生硬化結(jié)節(jié)凸入腦室內(nèi)可形成燭淚樣腫塊阻塞腦脊液通路引發(fā)腦積水也可見(jiàn)于基底節(jié)、丘腦和小腦腦干和脊髓受累罕見(jiàn)

二、結(jié)節(jié)性硬化癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第166頁(yè)病理顯微鏡下：結(jié)節(jié)由胖大纖維性星型細(xì)胞交織排列組成在大腦皮質(zhì)和基底節(jié)處，可見(jiàn)到巨大或成氣球樣細(xì)胞，難以分清是神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞二、結(jié)節(jié)性硬化癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第167頁(yè)病理皮脂腺瘤視網(wǎng)膜上晶狀體瘤其它臟器病理改變

皮膚神經(jīng)末梢、增生結(jié)締組織和血管組成神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞所組成

心肝腎肺等也可發(fā)生錯(cuò)構(gòu)瘤、骨質(zhì)硬化、囊性變二、結(jié)節(jié)性硬化癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第168頁(yè)臨床表現(xiàn)皮膚癥狀神經(jīng)癥狀其它系統(tǒng)損害患者通常是在2歲~3歲內(nèi)出現(xiàn)顯著智能減退和癲癇發(fā)作面部損害通常是在4歲~10歲出現(xiàn)，以后逐步加重智能減退、癲癇發(fā)作和面部損害程度能夠是不平行★★★二、結(jié)節(jié)性硬化癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第169頁(yè)臨床表現(xiàn)★神經(jīng)癥狀癲癇發(fā)作是主要癥狀嬰兒期可表現(xiàn)為特征性肌陣攣性痙攣發(fā)作，伴或不伴有腦電圖高度節(jié)律異常兒童和成人主要是全方面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作或復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇發(fā)作出現(xiàn)年紀(jì)越小越易出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯沒(méi)有癲癇發(fā)作則幾乎不會(huì)出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯

二、結(jié)節(jié)性硬化癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第170頁(yè)臨床表現(xiàn)★神經(jīng)癥狀智能減退多呈進(jìn)行性加重常伴有情緒不穩(wěn)、行為幼稚、易沖動(dòng)和思維紊亂也有一直不出現(xiàn)智能減退

結(jié)節(jié)發(fā)生部位，能夠有對(duì)應(yīng)腦區(qū)癥狀和體征二、結(jié)節(jié)性硬化癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第171頁(yè)臨床表現(xiàn)★皮膚癥狀色素減退斑是最早皮膚改變出生時(shí)即存在通常是線(xiàn)狀分布于軀干和肢體，呈橢圓形，從數(shù)毫米到數(shù)厘米不等三個(gè)以上長(zhǎng)度超出1cm色素減退斑提醒診療

二、結(jié)節(jié)性硬化癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第172頁(yè)臨床表現(xiàn)★皮膚癥狀面部皮脂腺瘤，實(shí)際上是血管纖維瘤主要分布在鼻唇溝、頦部和頰部，偶然出現(xiàn)于前額和頭皮處展現(xiàn)粉紅色或淡棕色表面光滑蠟樣丘疹10歲以后患兒可出現(xiàn)顯著鯊革斑，常見(jiàn)于腰骶部，它是一個(gè)結(jié)締組織錯(cuò)構(gòu)瘤，呈肉樣顏色，直徑1～10cm，平坦，略隆起

二、結(jié)節(jié)性硬化癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第173頁(yè)皮脂腺瘤二、結(jié)節(jié)性硬化癥

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第174頁(yè)臨床表現(xiàn)★其它臟器損害視網(wǎng)膜處灰色或黃色晶狀體瘤牙釉質(zhì)上多發(fā)性小凹，牙齦纖維瘤心臟橫紋肌瘤肺囊腫和淋巴管平滑肌瘤肝、腎囊腫和血管肌脂瘤胃、小腸和結(jié)、直腸錯(cuò)構(gòu)瘤樣息肉骨囊腫甲床下或甲周纖維瘤顱內(nèi)、主動(dòng)脈和腋動(dòng)脈處動(dòng)脈瘤二、結(jié)節(jié)性硬化癥