美國FDA指導原則 1997年 FDA 現(xiàn)代化法案器械工業(yè)實施最高優(yōu)先權規(guī)定指導原則

年FDA現(xiàn)代化法案器械工業(yè)實施最高優(yōu)先權規(guī)定指導原則1998年2月6日根據(jù)FDA的藥事指導質(zhì)量管理規(guī)范（62FR8961），該一級指導文件在沒有事先征詢公眾意見的情況下發(fā)布，因為這一過程會影響新法定要求的立即實施。有關本文件的意見和建議可于90日內(nèi)提交至第98D-0003號案卷。美國衛(wèi)生和人類服務部食品藥品監(jiān)督管理局器械和放射衛(wèi)生中心馬里蘭州羅克維爾，郵編20850

本指導性文件總結(jié)了FDA實施1997年FDA現(xiàn)代化法案（公法第105-115條）最高優(yōu)先權條款的策略。FDA將這些規(guī)定確定為實施的最高優(yōu)先級，因為：（1）其于該法案的一般生效日，1998年2月19日當天或之前生效；（2）預計會影響大量產(chǎn)品/應用；或（3）對器械界有很大益處。除非在法規(guī)中規(guī)定了另一種實施方法，否則FDA通常計劃發(fā)布個別指導文件，以實施新法律的這些規(guī)定。最高優(yōu)先權規(guī)定臨床研究數(shù)據(jù)需求的早期合作【第201和205節(jié)】PMA協(xié)作評審程序【第209條】審查范圍：PMA的標簽聲明【第205（c）條】PMA生產(chǎn)變更補充【第205條】上市前通知豁免【第206條】自動III級指定評估【第207節(jié)】器械標準【第204節(jié)】審查范圍：510（K）的標簽聲明【第205(b)條】510（K）的九十天審查【第209條】器械跟蹤【第211節(jié)】上市后監(jiān)管【第212條】爭議解決【第404條】對于這12條規(guī)定中的每一條，本指導性文件將首先以“通俗易懂的英語”對法規(guī)進行總結(jié)，然后對FDA的實施策略進行描述。這些法定的摘要在1997年12月3日公開用作“1997年FDA現(xiàn)代化法案：選擇醫(yī)療器械規(guī)定說明”。該文件可在FDA網(wǎng)站/cdrh/modact/modern.html上獲得。根據(jù)FDA的藥事指導質(zhì)量管理規(guī)范（62FR8961；1997年2月27日），該一級指導文件在沒有事先征詢公眾意見的情況下發(fā)布，因為該過程會影響新法定要求的立即實施。有關本文件的意見和建議可于1998年5月7日前提交至第98D-0003號案卷。除另有規(guī)定外，本指南中引用的其他指導性文件也將作為在發(fā)布后生效的一級指導原則發(fā)布，在實施階段有機會向機構提交意見。

適用于PMA和IDE的優(yōu)先權規(guī)定臨床研究數(shù)據(jù)需求的早期合作【第201(a)和205(a)節(jié)】第201節(jié)：打算對任何III類裝置或任何類別的任何植入式裝置進行臨床研究的申辦人，將有機會就其研究計劃，包括臨床方案，與FDA進行討論以在其申請研究性器械豁免之前（IDE）就研究性計劃與FDA達成一致。在FDA審查之前，要求申辦人向FDA提交書面請求。該請求應包括器械的詳細說明、建議的使用條件和擬議的研究計劃（包括臨床方案），以及（如有）器械的預期性能。FDA在收到書面請求后，有30天的時間與申辦人見面。對申辦人和FDA之間達成的所有協(xié)議，都要進行正式記錄。本協(xié)議具有約束力，不得更改，但以下情況除外：（1）經(jīng)申辦人書面同意；或（2）如果FDA以書面形式通知了申辦人，未包含在初始協(xié)議中的實質(zhì)性科學問題。在后一種情況下，除非給予申辦人機會討論該科學問題，否則FDA決定的書面通知不能提供給申辦人。指南第201節(jié)提及的會議建立在FDA鼓勵申辦人與FDA進行“IDE前”會議現(xiàn)行慣例的基礎上。第201節(jié)編制了該慣例，并增加了FDA與申辦人就包括臨床方案在內(nèi)的研究計劃達成“協(xié)議”的目標。所有此類協(xié)議均具有“約束力”，不得更改，除非：（1）經(jīng)申辦人書面同意；或（2）如果FDA已經(jīng)通知了申辦人，已鑒定確定器械安全性或有效性所必需的重大科學問題。FDA認為，該法律規(guī)定將同時幫助申辦人和機構，而臨床方案的早期協(xié)議可能是減少IDE審查時間和促進隨后PMA審查的最重要因素。第205節(jié)：計劃提交上市前批準申請（PMA）的申辦人可以向FDA提交一份會議的書面請求，確定支持其器械有效性所必需的信息類型（有效科學證據(jù)）。該請求必須包括器械的詳細說明、建議的使用條件、研究計劃以及（如有）器械預期性能的信息。FDA必須與請求者見面，并在會議結(jié)束后30天內(nèi)，傳達該機構對證明有效性所需的數(shù)據(jù)類型的決定。在做出這一決定時，F(xiàn)DA必須確保，所規(guī)定的信息對于合理保證器械有效性是必要的，并且FDA已經(jīng)考慮了造成最少負擔的評估方法。除非該機構確定該決定可能違背公共健康，否則FDA的決定將具有約束力，且不得改變。指南雖然新的法律沒有具體規(guī)定何時召開第205節(jié)所述的會議，但是考慮到會議旨在確定批準所需要的有效科學證據(jù)的類型，則該會議在申辦人計劃臨床研究時舉辦是最有用的，即在產(chǎn)品開發(fā)的最初階段，提交IDE之前。事實上，業(yè)界評論者已經(jīng)將此描述為“IDE前前”會議，其重點在于器械研究的“總體規(guī)劃”上，不同于第201節(jié)規(guī)定的“IDE前”會議，該會議重點強調(diào)特定臨床方案。重要的是要注意，根據(jù)第205條召開的會議不會導致簽訂“協(xié)議”，而是導致FDA證明有效性所需的臨床試驗類型的“決定”。 這個“決定”將是“有約束力的”；該機構既不要求也不接受另外一種有效性證據(jù)，除非該決定可能違背公共健康。盡管FDA認為，第201和205節(jié)討論的會議目的通?？稍谝淮螘h上完成，但FDA理解，一些申辦人將要求和受益于兩次會議。FDA還準備繼續(xù)與不希望根據(jù)201和205條的規(guī)定要求召開會議的潛在申請人進行非正式會面。

在臨床研究的數(shù)據(jù)要求方面的合作的成功會議將需要FDA和產(chǎn)品申辦人的實質(zhì)性承諾。產(chǎn)品申辦人的責任是在會議請求中提供關于器械說明、研究計劃、建議的使用條件和預期的產(chǎn)品性能等問題的完整、詳細和坦率的信息。該機構的責任將是徹底評估信息，在與申辦人的協(xié)商中考慮評估器械有效性的“最小負擔”方法，然后承諾制定有約束力的臨床研究要求。為幫助產(chǎn)品申辦人提交早期合作會議的要求，F(xiàn)DA將針對會議要求中應包含的信息類型發(fā)布指南。該指南預計將于1998年2月19日公布，還將告知申辦人在這些早期合作會議上FDA可以為他們提供的內(nèi)容。生效日期：1998年2月19日PMA協(xié)作評審程序【第209(b)條】FDA必須根據(jù)申請人的書面請求，在收到提交的PMA申請后100天內(nèi)與該方會面，討論申請的審查狀態(tài)。在申請人的同意下，可以建立不同的時間安排。在此次會議之前，F(xiàn)DA必須將所發(fā)現(xiàn)的所有缺陷以及需要用來糾正這些缺陷的信息，以書面形式通知申請人。如果FDA發(fā)現(xiàn)其他缺陷或完成機構審查所需的任何其他信息，F(xiàn)DA也必須及時通知申請人。指南這一條款建立在第201和205節(jié)中提出的早期合作/增加互動主題的基礎上。盡管FDA過去的做法中有時是在向申請人書面?zhèn)鬟_缺陷之前，完成對整個PMA的全面審查，但這一規(guī)定的明確意圖是為了與申請人更早、更頻繁地互動，以交流申請缺陷。因此，對于生效日期1998年2月19日之后提交的PMA申請，F(xiàn)DA將在審查過程的大約第90天啟動標準操作流程與申請人進行溝通；并在約第100天或在FDA和申辦人同意的其他時間與申請人見面。根據(jù)需要，在審核狀態(tài)會議之后，F(xiàn)DA將就新發(fā)現(xiàn)的缺陷和/或?qū)ζ渌畔⒌囊?，繼續(xù)與申請人進行溝通。到1998年2月19日，F(xiàn)DA將對用于實施這一規(guī)定的程序發(fā)布指南。盡管FDA將會重視有未決申請（即于1998年2月19日之前提交的PMA申請）的制造商關于召開審核狀態(tài)會議的請求，，但是這些會議的時間將取決于個別申請的審查狀態(tài)。生效日期：1998年2月19日審查范圍：PMA的標簽聲明【第205（c）條】只要建議標簽既不虛假，也不會誤導，F(xiàn)DA必須完全依賴PMA申請中作為建議標簽提交的使用條件。在確定這種標簽是否虛假或有誤導性時，F(xiàn)DA應當公平地評估所有與建議標簽相關的重要事實。指南這一規(guī)定與FDA為了確定使用條件，在目前審查該擬用的產(chǎn)品標簽中的PMA的方式一致。此外，這一規(guī)定也與現(xiàn)行的法定標準相一致，即如果根據(jù)對所有重大事實的公平評估，建議的標簽是虛假的或誤導性的，則FDA有權拒絕PMA。(見515(d)(2)(D)。)因此，由于第205節(jié)中的審查范圍的規(guī)定，預計FDA目前審查PMA的做法/流程不會發(fā)生變化。生效日期：1998年2月19日PMA生產(chǎn)變更補充【第205(c)條】所有影響安全性或有效性的變更都需要PMA補充，除非這種變更涉及生產(chǎn)程序或生產(chǎn)方法的變更。影響安全性或有效性的生產(chǎn)變更僅需要書面通知FDA，其中應詳細描述變化，并總結(jié)支持變更的信息。書面通知還必須聲明，這些更改是根據(jù)“質(zhì)量規(guī)制體系”（GMPs）進行的。可以在通知報告提交30天后，發(fā)布發(fā)生生產(chǎn)變更的器械，除非機構通知提交者其通知不充分。如果認為通知不充分，F(xiàn)DA可以要求進一步的信息或要求補充。FDA應在收到后的135天內(nèi)審查補充。如果原通知符合PMA補充的適當內(nèi)容要求，則將最初的30天通知審查期從135天補充審查期中扣除。該通知程序僅適用于與生產(chǎn)變更有關的補充。指南FDA將對所有生產(chǎn)變更的30天通知進行審查。到1998年2月19日，為了協(xié)助制造商提交完整的通知，F(xiàn)DA將發(fā)布關于30天通知的內(nèi)容要求的指南——具體來說，即需要何種支持數(shù)據(jù)附于30天的通知來證明變更保持了該裝置的安全性和有效性。認識到潛在的生產(chǎn)變化類型的巨大廣度，該指導也將確定可能會繼續(xù)需要PMA補充的生產(chǎn)過程的變化或生產(chǎn)方法的變化的類型。生效日期：1998年2月19日適用于510(k)的優(yōu)先權規(guī)定上市前通知：豁免【第206節(jié)】I類器械不需要510（k）提交，除非I類器械：（1）旨在用于在防止人類健康受損方面非常重要的用途，或（2）存在潛在的不合理的疾病或損害風險。指定的II類器械不需要510（k）提交。FDA計劃在頒布后60天內(nèi)，在聯(lián)邦公報上公布一項得到510（k）豁免的II類器械清單。在II類豁免器械的清單公布后，可以通過FDA主動或者通過利害關系人的申請來豁免其他II類器械。FDA將在聯(lián)邦公報上公布旨在豁免這些器械類型的通知，并提供30天的意見征詢期。在通知發(fā)布后的120天內(nèi)，F(xiàn)DA將發(fā)布關于豁免受試者器械的最終決議。如果FDA未能在180天內(nèi)回復請求，則請求將視為已批準。指南1998年2月2日，F(xiàn)DA公布了目前受上市前通知（510（k））要求約束的所有I類器械的清單。該列表指定了：（a）符合新法律關于持續(xù)510（k）提交要求的保留標準的器械；或（b）從1998年2月19日起豁免510（k）的器械。該清單代表該機構對新法律第206節(jié)規(guī)定的I類器械的保留/豁免標準的現(xiàn)行解釋——即，如果器械的預期用途對防止人體健康受損十分重要，或存在潛在的不合理的疾病或傷害風險，則該器械將仍需繼續(xù)符合510（k）要求（保留）。對這些清單的意見可以在公布后90天內(nèi)提交。這一期限過后，F(xiàn)DA預期發(fā)布一份提案對法規(guī)要求的I類器械的上市前通知要求的變化進行整理。到1998年1月21日，F(xiàn)DA發(fā)布通知，豁免了法案的第510（k）節(jié)對特定二類裝置的要求。自在聯(lián)邦公報上公布之日起，這些II類器械豁免于遵守510（k）的要求。關于豁免II類器械的意見可在公布后90天內(nèi)提交。利害關系人可以請求FDA免除對額外的II類器械的上市前的通知要求。根據(jù)第206節(jié)的規(guī)定，F(xiàn)DA將在180天內(nèi)對任何此類申請采取最終行動。如果FDA未能在180天內(nèi)回復此類申請，則應認為申請批準。到1998年2月19日，F(xiàn)DA將對這些申請書的提交和審查發(fā)布指南。生效日期（II類豁免）：聯(lián)邦登記公告的公布日期。

生效日期（I類保留/豁免）：1998年2月19日自動III類指定評估【第207節(jié)】欲將器械歸于第三類的510（k）申請人如果收到非實質(zhì)性等同（NSE）決定，可以要求將產(chǎn)品分類為I類或II類。申請必須以書面形式發(fā)出，并在收到NSE確定后的30天內(nèi)寄出。此外，申請還應包括器械描述、推薦分類原因（分為I類或II類）以及支持建議的信息。在向FDA提交書面申請之日起60天內(nèi)，機構必須以書面指令對器械進行分類。如果FDA將器械分類為I類或II類，那么申請人已經(jīng)獲得銷售該器械的許可。該器械可以用作其他510（k）的預測器械。但是，如果FDA確定該器械仍將屬于III類，則在申請人獲得批準的PMA或經(jīng)批準的IDE之前該器械不能上市銷售。在通知申請人后30天內(nèi)，F(xiàn)DA將在聯(lián)邦公報公布最終分類。指南FDA預計這種“重新”分類程序適用于通過法規(guī)第510（k）節(jié)自動分類為III類的低風險器械，因為不存在上市前通知已獲批準的器械。這一程序不適用于按照規(guī)定分類為III類的器械——即修正前III類器械或適合進行上市前批準申請或重新分類的III類器械。到1998年2月19日，F(xiàn)DA將發(fā)布指南，描述應該與支持建議的分類請求一同提交的信息。該指南還將確定FDA如何處理此類提交內(nèi)容的標準操作程序。鼓勵有對根據(jù)510（k）程序認為不具有實質(zhì)性等同性的修正后III類器械進行未決重新分類請求的制造商致電審查部門，討論根據(jù)新法律的這一節(jié)是否將其請愿書轉(zhuǎn)換為提交材料。生效日期：1998年2月19日器械標準【第204節(jié)】本部分增加了一個用于在產(chǎn)品審查中識別國家和國際標準的系統(tǒng)。FDA可以通過在聯(lián)邦公報上公布，認可由國家或國際認可的標準研發(fā)機構制定的全部或部分適當標準?？梢砸谩斗闲月暶鳌分械墓J標準，該聲明可用于滿足上市前提交要求【PMA或510（k）】或根據(jù)適用該標準的該法案的其他要求。FDA可以要求支持性數(shù)據(jù)。如果提供的信息沒有證明器械符合標準，或者如果標準不適用，則FDA可以拒絕聲明。如果機構確定該標準不再適合滿足要求，F(xiàn)DA可以通過在聯(lián)邦公報上公布一項標準來撤銷對這一標準的認可。如果《符合性聲明》中的信息是偽造的，或者未能或拒絕提供FDA要求的數(shù)據(jù)或信息，F(xiàn)DA可對公司采取行動。指南FDA已經(jīng)表明其意圖認可國際電工委員會（IEC）60601系列標準，以解決電氣醫(yī)療器械常見的安全性方面的許多問題。根據(jù)新法第204條，F(xiàn)DA預計于1998年2月19日之前公布其第一份認可標準清單。在此日期之后，F(xiàn)DA將根據(jù)將要建立的程序更新認可的標準清單——即增加新的標準、刪除過時的標準或確定修訂的標準。對于每個認可的標準，F(xiàn)DA將確定標準所涵蓋的器械類型，其中可以通過申請人對標準的符合性聲明來滿足審查要求。到1998年2月19日，F(xiàn)DA還將對構成可接受的符合性聲明的內(nèi)容以及FDA可能要求聲明中的數(shù)據(jù)或信息的情況的類型發(fā)布指南。

由于這一規(guī)定與FDA在中心的再造計劃下提出的新510（k）范例之間的整體關系，F(xiàn)DA也將在1998年2月19日之前對新的510（k）范例提出最終指南。新的510（k）范例基于制造商對適用的認可標準的符合性聲明，提供了，某種程度上來說非常精簡的510（k）提交內(nèi)容。生效日期：1998年2月19日審查范圍：510（K）的標簽聲明【第205(b)條】本部分要求根據(jù)510（k）中提交的建議標簽確定器械的預期用途。然而，在進行SE測定時，器械評估辦公室主任（ODE）可以確定器械很可能會用于未在標簽中標識的可能造成損害的預期用途的。在這種情況下，主任應在做出決定后的10日內(nèi)以書面形式將FDA的顧慮書面通知510（k）申請人，并要求在標簽上注明使用該器械的限制。會發(fā)現(xiàn)該器械為SE；但是其標簽必須符合FDA規(guī)定的限制。不能將做出這樣的標簽確定的責任授權給ODE主任以下的人員。指南到1998年2月19日，F(xiàn)DA將為審查510（k）提交材料的審查人員制定內(nèi)部程序，規(guī)定如何使主任和器械評估辦公室充分意識到他們認為器械將很可能用于擬議標簽中未指出的預期用途，而此類使用可能造成傷害。到1998年2月19日，F(xiàn)DA還將開發(fā)一些程序，能夠在發(fā)現(xiàn)這些情況時及時通知申請人，以及能夠讓FDA和申請人就此問題進行磋商。生效日期：1998年2月19日

確定審查時限【第209條】法律現(xiàn)在明確指示FDA審查上市前通知，并在收到報告后不遲于90天內(nèi)做出決定。指南這一規(guī)定整理了FDA在90天內(nèi)完成510（k）的審查的目標。FDA將繼續(xù)采取措施簡化510（k）的審核流程，并減少處理這些提交文件所需的時間。生效日期：1998年2月19日追蹤，上市后監(jiān)管，爭議解決器械追蹤【第211節(jié)】已將追蹤要求進行更改，以允許FDA命令追蹤某些器械，而非刪除任何跟蹤器械的自動要求，除非有這樣的命令。FDA現(xiàn)在可能會要求某些類型的II類或III類器械的制造商啟動一個程序，以追蹤他們的醫(yī)療器械到患者的級別。在21CFR821中發(fā)布的例示清單將被FDA下令追蹤的產(chǎn)品列表所取代。追蹤命令下的器械類型可能包括所有II類或III類器械：* 其失敗很有可能造成嚴重的不良健康后果的器械，或* 預期在在人體內(nèi)植入一年以上的器械，或者* 旨在用于器械用戶功能之外的生命維持或生命支持器械。該法案增加了患者接受追蹤裝置的重要的新的權利。接受追蹤器械的患者將能夠拒絕發(fā)布或拒絕允許發(fā)布其姓名、地址、社會保險號碼或其他識別信息用于追蹤。

指南FDA于1998年1月15日組織了一場大范圍討論，對醫(yī)療器械跟蹤授權的變更征求意見。具體地說，F(xiàn)DA征求對附加標準的意見，這些標準可能有助于FDA確定是否應對符合該法案第519（e）節(jié)規(guī)定的自由追蹤基本法定要求的器械進行跟蹤。到1998年2月19日，F(xiàn)DA計劃公布一份經(jīng)修訂的追蹤器械清單。在公布該清單之前，制造商應繼續(xù)對當前1990年法律中規(guī)定的強制跟蹤器械進行追蹤。生效日期：1998年2月19日上市后監(jiān)管【第212條】將不再自動要求制造商需對特定器械進行上市后監(jiān)管研究。更確切地說，F(xiàn)DA可能會命令對某些II類和III類器械進行此類研究。FDA現(xiàn)在可以命令對任何II類和III類器械進行上市后監(jiān)管：* 其失敗很有可能造成嚴重的不良健康后果的器械，或* 打算在人體內(nèi)植入一年以上的器械，或者* 旨在成為用于器械用戶功能之的生命維持或生命支持器械。制造商必須在收到FDA的進行上市后監(jiān)管研究的指示后30天內(nèi)，提交必要的監(jiān)視計劃，以獲批準。FDA可以命令開展長達36個月的研究。對于任何更長的時間期限，均須由制造商和FDA共同商定。如果不能就更長的時間期限達成一致，則應遵循爭端解決程序。

在收到制造商的擬議計劃后，F(xiàn)DA有60天的時間來確定指定監(jiān)督人員是否具有足夠的資格和經(jīng)驗，以及該建議計劃是否可以收集有用數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)無法預知的不良事件，或提供保護公共衛(wèi)生安全必需的其他信息。指南FDA于1998年1月15日組織的大范圍討論還征求了其他附加標準的意見，這些意見可能有助于FDA確定是否需要根據(jù)法案第522條關于市場后監(jiān)督的命令規(guī)定，對符合該機構基本法定要求的器械進行上市后監(jiān)管。到1998年2月19日，F(xiàn)DA將確定當前服從于上市后監(jiān)管命令，且根據(jù)該法案第522條的規(guī)定仍將繼續(xù)受到上市后監(jiān)管的器械。截至1998年2月19日，F(xiàn)DA還將確定，哪些器械以前根據(jù)該法案第522條的規(guī)定服從上市后監(jiān)管命令，但將不再需要受到這種監(jiān)督。在此之前，以前的上市后監(jiān)管要求仍然有效。由于FDA需要通過上市后監(jiān)管收集有關不